本發(fā)明涉及一種復(fù)方片劑，具體涉及一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑。屬于化學(xué)醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等任何原因引起的心肌損傷，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和體潴留。慢性心力衰竭(CHF)，簡(jiǎn)稱慢性心衰，是指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，可以穩(wěn)定、惡化或失代償。治療心衰的目標(biāo)不僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，而且針對(duì)心肌重構(gòu)的機(jī)制，延緩和防止心肌重構(gòu)的發(fā)展，降低心衰的住院率和死亡率。專利EP0534859公開的伊伐布雷定(ivabradine)于2005年獲得歐盟EMA批準(zhǔn)，片劑，規(guī)格5mg，用于治療禁用或不耐受β受體阻滯劑的竇性心律正常的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療；已使用β受體阻滯劑但癥狀控制不佳慢性穩(wěn)定型心絞痛患者的治療；以及合并收縮功能異常的慢性心力衰竭(心衰)治療。上市制劑的有效成分為鹽酸伊伐布雷定，結(jié)構(gòu)如下：伊伐布雷定在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟CYP3A4酶代謝。CYP3A4主要特征之一為其具有多態(tài)性，在不同人群中表達(dá)差異顯著，人種、性別、年齡、病理狀態(tài)、飲食及藥物相互作用等因素都有可能影響活性代謝物的生成及消除，因而不同代謝型人群服用藥物后伊伐布雷定及去甲伊伐布雷定的濃度個(gè)體差異明顯，以上可導(dǎo)致藥效及不良反應(yīng)個(gè)體差異明顯，在某些特定人群需要調(diào)整劑量以避免治療無效或出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。依折麥布由默沙東公司研發(fā)生產(chǎn)，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量。依折麥布的結(jié)構(gòu)式如下：但是非常遺憾的是，依折麥布單獨(dú)使用時(shí)的臨床治療效果并不太理想。目前還沒有伊伐布雷定與依折麥布聯(lián)用的相關(guān)報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑，是由以下重量份的組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1份，依折麥布0.5～0.8份，乳糖18～25份，磷酸氫鈣2～3份，交聯(lián)聚維酮0.5～1份，羧甲基淀粉鈉0.8～2份，十二烷基硫酸鈉5～10份，膠體二氧化硅1～3份，硬脂酸鎂8～15份。優(yōu)選的，是由以下重量份的組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1份，依折麥布0.6～0.7份，乳糖20～24份，磷酸氫鈣2.5～3份，交聯(lián)聚維酮0.6～0.8份，羧甲基淀粉鈉1～1.5份，十二烷基硫酸鈉6～9份，膠體二氧化硅1～2份，硬脂酸鎂9～12份。進(jìn)一步優(yōu)選的，是由以下重量份的組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1份，依折麥布0.6份，乳糖22份，磷酸氫鈣2.5份，交聯(lián)聚維酮0.7份，羧甲基淀粉鈉1.2份，十二烷基硫酸鈉8份，膠體二氧化硅1.5份，硬脂酸鎂10份。上述一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑的制備方法，包括步驟：(1)將配方量的鹽酸伊伐布雷定、依折麥布與乳糖、磷酸氫鈣、膠體二氧化硅進(jìn)行共微粉化，使得90％以上的粒子粒徑在70μm以內(nèi)；(2)交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉過100目篩，備用；(3)將步驟(1)的微粉化物和步驟(2)過篩處理的各組分混合均勻，加入配方量的羧甲基纖維素鈉，制軟材制粒；(4)濕顆粒經(jīng)干燥處理后得干顆粒；(5)干顆粒整粒后加入配方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。所述步驟(3)中，制軟材制粒包括：制軟材，之后20目篩擠壓過篩制粒。所述步驟(4)中，干燥為60℃恒溫干燥2小時(shí)。所述步驟(5)中，整粒為30目篩整粒。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的復(fù)方片劑有效成分是鹽酸伊伐布雷定和依折麥布，依折麥布本身并沒有抗心衰的作用，但是卻意外對(duì)鹽酸伊伐布雷定的抗心衰作用起到了增效作用，經(jīng)體外試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明配比范圍的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方具有明顯較好的心率抑制作用和心室收縮、心室舒張抑制作用，有良好的抗心衰作用。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。本發(fā)明的鹽酸伊伐布雷定按照專利EP2241554B中的方法制備得到，依折麥布原料藥購自江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司。實(shí)施例1：一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.5g，乳糖18g，磷酸氫鈣2g，交聯(lián)聚維酮0.5g，羧甲基淀粉鈉0.8g，十二烷基硫酸鈉5g，膠體二氧化硅1g，硬脂酸鎂8g。上述一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑的制備方法，包括步驟：(1)將配方量的鹽酸伊伐布雷定、依折麥布與乳糖、磷酸氫鈣、膠體二氧化硅進(jìn)行共微粉化，使得90％以上的粒子粒徑在70μm以內(nèi)；(2)交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉過100目篩，備用；(3)將步驟(1)的微粉化物和步驟(2)過篩處理的各組分混合均勻，加入配方量的羧甲基纖維素鈉，制軟材，之后20目篩擠壓過篩制粒；(4)濕顆粒經(jīng)60℃恒溫干燥2小時(shí)后得干顆粒；(5)干顆粒30目篩整粒后加入配方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。實(shí)施例2：一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.8g，乳糖25g，磷酸氫鈣3g，交聯(lián)聚維酮1g，羧甲基淀粉鈉2g，十二烷基硫酸鈉10g，膠體二氧化硅3g，硬脂酸鎂15g。上述一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑的制備方法，包括步驟：(1)將配方量的鹽酸伊伐布雷定、依折麥布與乳糖、磷酸氫鈣、膠體二氧化硅進(jìn)行共微粉化，使得90％以上的粒子粒徑在70μm以內(nèi)；(2)交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉過100目篩，備用；(3)將步驟(1)的微粉化物和步驟(2)過篩處理的各組分混合均勻，加入配方量的羧甲基纖維素鈉，制軟材，之后20目篩擠壓過篩制粒；(4)濕顆粒經(jīng)60℃恒溫干燥2小時(shí)后得干顆粒；(5)干顆粒30目篩整粒后加入配方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。實(shí)施例3：一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.6g，乳糖20g，磷酸氫鈣2.5g，交聯(lián)聚維酮0.6g，羧甲基淀粉鈉1g，十二烷基硫酸鈉6g，膠體二氧化硅1g，硬脂酸鎂9g。上述一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑的制備方法，包括步驟：(1)將配方量的鹽酸伊伐布雷定、依折麥布與乳糖、磷酸氫鈣、膠體二氧化硅進(jìn)行共微粉化，使得90％以上的粒子粒徑在70μm以內(nèi)；(2)交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉過100目篩，備用；(3)將步驟(1)的微粉化物和步驟(2)過篩處理的各組分混合均勻，加入配方量的羧甲基纖維素鈉，制軟材，之后20目篩擠壓過篩制粒；(4)濕顆粒經(jīng)60℃恒溫干燥2小時(shí)后得干顆粒；(5)干顆粒30目篩整粒后加入配方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。實(shí)施例4：一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.7g，乳糖24g，磷酸氫鈣3g，交聯(lián)聚維酮0.8g，羧甲基淀粉鈉1.5g，十二烷基硫酸鈉9g，膠體二氧化硅2g，硬脂酸鎂12g。上述一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑的制備方法，包括步驟：(1)將配方量的鹽酸伊伐布雷定、依折麥布與乳糖、磷酸氫鈣、膠體二氧化硅進(jìn)行共微粉化，使得90％以上的粒子粒徑在70μm以內(nèi)；(2)交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉過100目篩，備用；(3)將步驟(1)的微粉化物和步驟(2)過篩處理的各組分混合均勻，加入配方量的羧甲基纖維素鈉，制軟材，之后20目篩擠壓過篩制粒；(4)濕顆粒經(jīng)60℃恒溫干燥2小時(shí)后得干顆粒；(5)干顆粒30目篩整粒后加入配方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。實(shí)施例5：一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.6g，乳糖22g，磷酸氫鈣2.5g，交聯(lián)聚維酮0.7g，羧甲基淀粉鈉1.2g，十二烷基硫酸鈉8g，膠體二氧化硅1.5g，硬脂酸鎂10g。上述一種治療慢性心衰的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方片劑的制備方法，包括步驟：(1)將配方量的鹽酸伊伐布雷定、依折麥布與乳糖、磷酸氫鈣、膠體二氧化硅進(jìn)行共微粉化，使得90％以上的粒子粒徑在70μm以內(nèi)；(2)交聯(lián)聚維酮和十二烷基硫酸鈉過100目篩，備用；(3)將步驟(1)的微粉化物和步驟(2)過篩處理的各組分混合均勻，加入配方量的羧甲基纖維素鈉，制軟材，之后20目篩擠壓過篩制粒；(4)濕顆粒經(jīng)60℃恒溫干燥2小時(shí)后得干顆粒；(5)干顆粒30目篩整粒后加入配方量的硬脂酸鎂，混勻壓片即得。對(duì)比例1一種片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，乳糖22g，磷酸氫鈣2.5g，交聯(lián)聚維酮0.7g，羧甲基淀粉鈉1.2g，十二烷基硫酸鈉8g，膠體二氧化硅1.5g，硬脂酸鎂10g。制備方法同實(shí)施例5。對(duì)比例2一種片劑，每1000片是由以下組分制成的：依折麥布0.6g，乳糖22g，磷酸氫鈣2.5g，交聯(lián)聚維酮0.7g，羧甲基淀粉鈉1.2g，十二烷基硫酸鈉8g，膠體二氧化硅1.5g，硬脂酸鎂10g。制備方法同實(shí)施例5。對(duì)比例3一種片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.4g，乳糖22g，磷酸氫鈣2.5g，交聯(lián)聚維酮0.7g，羧甲基淀粉鈉1.2g，十二烷基硫酸鈉8g，膠體二氧化硅1.5g，硬脂酸鎂10g。制備方法同實(shí)施例5。對(duì)比例4一種片劑，每1000片是由以下組分制成的：鹽酸伊伐布雷定1g，依折麥布0.9g，乳糖22g，磷酸氫鈣2.5g，交聯(lián)聚維酮0.7g，羧甲基淀粉鈉1.2g，十二烷基硫酸鈉8g，膠體二氧化硅1.5g，硬脂酸鎂10g。制備方法同實(shí)施例5。試驗(yàn)例【材料】分別使用實(shí)施例1～5以及對(duì)比例1～4的片劑的有效成分，以任氏液配置成有效成分濃度為0.6μmol/L的藥液，并以任氏液作為空白對(duì)照組.【方法】1、調(diào)節(jié)RM1640生物信號(hào)處理系統(tǒng)相應(yīng)參數(shù)。2、離體蛙心制備：取蟾蜍一只，破壞腦和脊髓后，仰臥固定在蛙板上，手術(shù)暴露心臟，分離左、右主動(dòng)脈，在左主動(dòng)脈下方穿線備用。用眼科剪在左主動(dòng)脈根部剪一小斜口，將盛有任氏液蛙心插管由此切口處插入動(dòng)脈圓錐并轉(zhuǎn)向心室中央方向，心室收縮期時(shí)將插管插入心室，蛙心插管用備線固定后剪斷主動(dòng)脈左右分支。用新鮮任氏液反復(fù)換洗蛙心插管內(nèi)含血的任氏液，直至蛙心插管內(nèi)無血液殘留為止。將蛙心插管固定在鐵支架上，用蛙心夾在心室舒張期夾住心尖，并將蛙心夾的線頭通過滑輪連至張力換能器，調(diào)節(jié)前負(fù)荷至1g。3、藥物處置：描記正常的蛙心搏動(dòng)曲線，觀察并記錄心跳頻率、心室的收縮和舒張程度。待穩(wěn)定后加入不同濃度受試藥液，記錄心跳頻率、心室的收縮和舒張程度的變化，連續(xù)記錄30分鐘，計(jì)算心跳頻率及心室的收縮和舒張程度最大抑制率。抑制率％(心跳頻率及心室的收縮和舒張程度)＝【(給藥前-給藥后)/給藥前】×100。【結(jié)果】結(jié)果見表1(每個(gè)濃度設(shè)置10個(gè)平行組)，對(duì)比例2采用了依折麥布單方，與空白對(duì)照比相比，幾乎沒有心率抑制作用和心室收縮、心室舒張抑制作用；對(duì)比例3采用了伊伐布雷定依折麥布復(fù)方，與對(duì)比例1和對(duì)比例2相比，心率抑制作用和心室收縮、心室舒張抑制作用明顯增強(qiáng)，說明在所述配比下兩者有協(xié)同作用；對(duì)比例4采用了伊伐布雷定依折麥布復(fù)方，心率抑制作用和心室收縮、心室舒張抑制作用反倒還不如空白對(duì)照組，說明在所述配比下兩者有拮抗作用。實(shí)施例1～5的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方具有明顯較好的心率抑制作用和心室收縮、心室舒張抑制作用，說明本發(fā)明配比下的伊伐布雷定依折麥布復(fù)方具有極佳的協(xié)同作用，有良好的抗心衰作用。表1.不同片劑的有效成分對(duì)離體蛙心的影響(均值±標(biāo)準(zhǔn)差，n＝10)組別心率抑制率％心室收縮抑制率％心室舒張抑制率％實(shí)施例128.1±0.911.3±0.47.9±0.8實(shí)施例228.1±0.811.2±0.47.9±0.8實(shí)施例328.7±0.411.8±0.28.5±0.6實(shí)施例428.6±0.411.9±0.28.6±0.5實(shí)施例529.2±0.212.3±0.19.1±0.2對(duì)比例17.4±0.56.3±0.73.1±0.5對(duì)比例25.9±0.35.0±0.43.1±0.3對(duì)比例310.4±0.59.3±0.74.1±0.5對(duì)比例44.2±0.54.1±0.32.5±0.2空白對(duì)照組5.8±0.54.9±0.33.1±0.2上述雖然對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3