本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，具體涉及一種恩格列凈固體分散體制劑及其制備方法。
背景技術：
：恩格列凈（empagliflozin）屬于SGLT2抑制劑類藥物，直接針對葡萄糖發(fā)揮靶向作用，其作用機制不依賴于B細胞功能和胰島素抵抗。于2014年5月23日獲得歐盟批準，用于飲食結合運動未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。商品名：Jardiance。恩格列凈（empagliflozin）為每日一次的片劑，獲批劑量為10mg和25mg。Jardiance可單獨用藥，也可與其他降糖藥聯(lián)合用藥，包括胰島素，二甲雙胍。恩格列凈（empagliflozin）的獲批，是基于一項涵括超過10個跨國III期試驗的大型臨床項目的數(shù)據(jù)，涉及超過1.3萬例2型糖尿病患者。該項目數(shù)據(jù)表明，empagliflozin10mg和25mg劑量作為單藥療法或與廣泛的背景療法（包括二甲雙胍，磺酰脲，胰島素，pioglitazone等）聯(lián)合用藥，均顯著降低了患者的糖化血紅蛋白（HA1c）水平，同時也顯著降低了體重、血壓。恩格列凈（empagliflozin）屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑類藥物。新興的SGLT-2抑制劑類藥物，已被證實能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。與安慰劑相比，鈉葡萄糖共同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑依帕列凈(empagliflozin)除了能有效降低血糖外，還有助于減輕體重和降低血壓。【銷售情況】據(jù)IMS統(tǒng)計，2013年全球糖尿病市場規(guī)模突破400億美元，達424億美元，增長率8.2%，在全球藥品市場中排第四位。糖尿病藥物市場規(guī)模2005-2011年復合增長率達12.98%，糖尿病市場已經(jīng)成為全球藥物市場的必爭之地。分析師預測，到2019年禮來將有5.18億美元的銷售額來自恩格列凈（empagliflozin）。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種恩格列凈固體分散體制劑及其制備方法，本發(fā)明提供如下技術方案：一種恩格列凈固體分散體顆粒劑，包括恩格列凈、聚維酮和潤滑劑；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述潤滑劑可進一步選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種、兩種或三種；更進一步地，所述潤滑劑可選自：十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂兩種；十二烷基硫酸鈉和滑石粉兩種；二氧化硅和硬脂酸鎂兩種；或十二烷基硫酸鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂三種。其中，對于多種潤滑劑之間的比例不做限定，但在本發(fā)明的一些實施方式中，十二烷基硫酸鈉與硬脂酸鎂、二氧化硅之間的比例為1:1:4，十二烷基硫酸鈉與滑石粉之間的比例為1:2。在本發(fā)明的一些實施方式中，以重量份計，所述所有劑型包括1-20份恩格列凈、20-200份聚維酮和2-6份潤滑劑；所述重量份可以采用任何常規(guī)的重量單位以具體形式表示，如微克、毫克、克、千克、兩、斤、公斤等，例如，所述顆粒劑以mg為重量份的具體表現(xiàn)形式，包括５-20mg恩格列凈、20-200mg聚維酮和2-6mg潤滑劑。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述聚維酮進一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述顆粒劑的組成進一步的可按照如下方式：本發(fā)明所述顆粒劑裝填膠囊殼即為膠囊制劑，因此本發(fā)明還提供了一種恩格列凈固體分散體膠囊，包括本發(fā)明所述顆粒劑和膠囊殼。本發(fā)明還提供了所述顆粒劑的制備方法，將恩格列凈、聚維酮和部分潤滑劑混勻通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加剩余潤滑劑獲得所述顆粒劑；或將恩格列凈和聚維酮溶于有機溶劑中，通過溶劑蒸發(fā)法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，添加潤滑劑后獲得所述顆粒劑；其中，在通過熔體擠出法制備時，所述部分潤滑劑不僅指一種潤滑劑的一部分，而且還指多種潤滑劑時的某一種潤滑劑，優(yōu)選以含二氧化硅的多種潤滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤滑劑。此外，本發(fā)明還提供一種恩格列凈固體分散體片劑，包括恩格列凈、聚維酮、潤滑劑、崩解劑和稀釋劑；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種以上；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種以上；所述稀釋劑選自微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一種或兩種以上。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述聚維酮進一步地選自聚維酮K25、聚維酮K30或聚維酮K90。在本發(fā)明的一些實施方式中，所述片劑的組成進一步的可按照如下方式：方式一：組分重量份恩格列凈1０聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重192方式二：組分重量份恩格列凈25聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重172方式三：組分重量份恩格列凈25聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重２０７本發(fā)明還提供了所述片劑的制備方法，將恩格列凈和聚維酮溶于有機溶劑中，并通過溶劑蒸發(fā)法或噴霧干燥法制備獲得固體分散體，然后加入潤滑劑、崩解劑和稀釋劑混合壓片，獲得所述片劑；或將恩格列凈、聚維酮和部分潤滑劑混合通過熔體擠出法制備獲得固體分散體，然后添加崩解劑、稀釋劑以及剩余潤滑劑混合壓片，獲得所述片劑；其中，在通過熔體擠出法制備時，所述部分潤滑劑不僅指一種潤滑劑的一部分，而且還指多種潤滑劑時的某一種潤滑劑，優(yōu)選以含二氧化硅的多種潤滑劑通過熔體擠出法制備，以二氧化硅為所述部分潤滑劑。具體實施方式本發(fā)明公開了一種恩格列凈固體分散體制劑及其制備方法，方法如下：1、熔體擠出法取處方量的恩格列凈與聚維酮，加入部分潤滑劑，混勻，置雙螺桿擠出機中擠出該混合物，擠出過程中，對擠出筒施加真空對熔體經(jīng)行脫氣，穿過兩個對轉砑光滾筒，將該擠出物砑光，隨后對研磨前冷卻，獲得固體分散體。2、噴霧干燥法將處方量的恩格列凈、聚維酮，溶于有機溶劑中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，噴霧干燥，進風溫度85-90℃，風量20-25kg/hr，霧化壓力0.5-0.75bar，霧化氣流量1.5-2.0kg/hr，供液流4.5-5.0ml/min，得到的噴霧干燥粉末置45-60℃下真空干燥24小時，獲得固體分散體。3、溶劑蒸發(fā)法將處方量的恩格列凈、聚維酮，溶于有機溶劑中(丙酮：無水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶劑中，在55-60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1-3h，轉入真空干燥箱內，40-65℃干燥48h后過80目篩粉碎，獲得固體分散體。下面結合實施例，進一步闡述本發(fā)明。實施例1：恩格列凈固體分散體片劑處方：組分重量份恩格列凈1０聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重192制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法將取處方量的恩格列凈、聚維酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶劑中，在60℃下水浴中減壓揮發(fā)，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1h，轉入真空干燥箱內，40℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素pH102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實施例2：恩格列凈固體分散體片劑處方：組分重量份恩格列凈10聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10滑石粉2片重197制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法取處方量的恩格列凈、聚維酮K30，溶于甲醇：二氯甲烷(4:1)的溶劑中，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥1h，轉入真空干燥箱內，40℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素pH102、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉、滑石粉，混合，直接壓片。實施例3：恩格列凈固體分散體片劑處方：組分重量份恩格列凈25聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重２０７制劑工藝：溶劑蒸發(fā)法將處方量的恩格列凈、聚維酮K30，溶于丙酮：二氯甲烷(3:1)的溶劑中，在55℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥3h，轉入真空干燥箱內，60℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實施例4：恩格列凈固體分散體片劑處方：組分重量份恩格列凈10聚維酮K30100乳糖45羧甲基淀粉鈉25十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重197制劑工藝：噴霧干燥法將處方量的恩格列凈、聚維酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:1)的溶劑中，噴霧干燥，進風溫度85℃，風量25kg/hr，霧化壓力0.5bar，霧化氣流量1.5kg/hr，供液流量4.5ml/min，得到的噴霧干燥粉末置于45℃下真空干燥24小時，得固體分散體。將得固體分散體加入處方量的乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化硅，混合，直接壓片。實施例5：恩格列凈固體分散體顆粒劑處方：組分重量份恩格列凈25聚維酮K30100微晶纖維素10250交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重107制備方法：溶劑蒸發(fā)法將處方量的恩格列凈、聚維酮K30，溶于丙酮：無水乙醇(2:1)的溶劑中，加入微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉溶解，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，減壓回收有機溶劑，待呈粘稠狀后，繼續(xù)減壓真空干燥3h，轉入真空干燥箱內，65℃干燥48h后過80目篩粉碎，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的微晶纖維素102、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉和二氧化硅，混合，分裝，即得顆粒劑。實施例6：恩格列凈固體分散體膠囊劑處方：組分重量份恩格列凈25聚維酮K30100微晶纖維素10245交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25十二烷基硫酸鈉10二氧化硅2片重２０７制備方法：噴霧干燥法將處方量的恩格列凈、聚維酮K90，溶于丙酮：甲醇(1:2)的溶劑中，噴霧干燥，進風溫度90℃，風量20kg/hr，霧化壓力0.75bar，霧化氣流量2.0kg/hr，供液流量5.0ml/min，得到的噴霧干燥粉末置于60℃下真空干燥24小時，得固體分散體。將制得的固體分散體加入處方量的二十烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂，混合，獲得顆粒劑，灌入3#膠囊即為膠囊制劑。當前第1頁1 2 3