本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種他達(dá)拉非軟膠囊制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
他達(dá)拉非（tadalafil）又名希愛力（Cialis），對(duì)PDE5有更好的選擇性。2003年10月由美國(guó)Eli Lilly公司首先在美國(guó)上市，2011年10月6日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)他達(dá)拉非(tadalafil ，商品名Cialis)用于治療良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia ，BPH)，該疾病表現(xiàn)為前列腺增大。他達(dá)拉非于2003年被批準(zhǔn)用于治療ED（勃起功能障礙），在我國(guó)也已獲準(zhǔn)進(jìn)口，商品名：希愛力。勃起功能障礙通常是指明莖不能達(dá)到、維持足以完成一次性交所需要?jiǎng)偠鹊囊环N疾病，俗稱ED。全世界范圍內(nèi)收錄的ED患者約有1.5億人，僅美國(guó)已超過3000萬。截止2011年，全球ED市場(chǎng)僅有三個(gè)治療用藥：西地那非、他達(dá)拉非和伐地那非。他達(dá)拉非是這三種ED藥物中起效最快，藥效持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，且唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。西地那非(俗稱“偉哥”)是全球第一個(gè)磷酸二酯酶－5抑制劑，它的商業(yè)成功不僅提高了社會(huì)對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)，而且也使得更多男性病者樂于接受并積極尋求治療。但調(diào)查發(fā)現(xiàn)，眼下亦只有10％的勃起功能障礙男性使用西地那非。龐大的未接受治療的病人群體標(biāo)志著ED藥物市場(chǎng)仍存在巨大的商業(yè)機(jī)會(huì)。他達(dá)拉非(商品名稱“Cialis”“ 希愛力”)和伐地那非都為第二代磷酸二酯酶-5抑制劑，它們的上市又為該類藥物市場(chǎng)注入新的活力，為勃起功能障礙男性提供了更多的副作用更小、臨床療效明確的新選擇。他達(dá)拉非藥理作用特點(diǎn)：他達(dá)拉非口服經(jīng)胃腸道吸收后，能在30分鐘內(nèi)起效，且療效持續(xù)36小時(shí)，是目前僅有的三種ED藥物中起效最快，藥效持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，且唯一不受高脂飲食和酒精攝入影響的藥物。西地那非和伐地那非需提前3小時(shí)服用，藥效持續(xù)時(shí)間不超過1小時(shí)，酒精和高脂飲食均影響藥效的發(fā)揮。憑借這些明顯的藥效優(yōu)勢(shì)，他達(dá)拉非在上市首年銷量即已超過2億美元，2011年全球銷售額已突破18.7億美元。已輕松躋身“重磅炸彈”藥物行列。美國(guó)上市有4種規(guī)格，每片含有他達(dá)拉非分別為2.5 mg、5 mg、10 mg和20 mg。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種他達(dá)拉非軟膠囊制劑。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中提供了一種他達(dá)拉非軟膠囊制劑，包括軟膠囊和內(nèi)容物，內(nèi)容物處方為：
他達(dá)拉非原料0.1～0.5g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；
聚甘油油酸酯30g～60g；
中鏈甘油三酸酯50g～100g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.02g～0.05g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
他達(dá)拉非原料0.1g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；
聚甘油油酸酯40g～50g；
中鏈甘油三酸酯60g～90g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.03g～0.04g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
他達(dá)拉非原料0.2g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯45g；
中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.035g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，內(nèi)容物處方為：
他達(dá)拉非原料0.5g；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；
聚甘油油酸酯48g；
中鏈甘油三酸酯78g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.04g。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠140mg～180mg；
甘油70mg～100mg；
黃氧化鐵0.1mg～0.4mg；
二氧化鈦1mg～3mg。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠160mg；
甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；
二氧化鈦2mg。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，軟膠囊的處方為：
明膠150mg；
甘油90mg；
黃氧化鐵0.35mg；
二氧化鈦2.5mg。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提高一種制備他達(dá)拉非軟膠囊制劑的工藝，包括以下步驟：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫后加入處方量的他達(dá)拉非原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚，繼續(xù)攪拌均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至60℃～80℃；繼續(xù)攪拌至明膠完全溶解；明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣，脫氣完畢后降溫；
(3)制丸：使用軟膠囊劑將內(nèi)容物填充至軟膠囊內(nèi)部，定型、干燥，得到含藥軟膠囊。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫至40℃后加入他達(dá)拉非原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，含藥軟膠囊的囊皮水分為8％～12％。
本發(fā)明的聚甘油油酸酯購(gòu)買于法國(guó)嘉法獅的產(chǎn)品聚甘油油酸酯。
綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明的他達(dá)拉非軟膠囊，可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度，提高主藥在前時(shí)間段的溶出效率；具有良好的穩(wěn)定性，產(chǎn)品外觀質(zhì)量良好。其次本發(fā)明通過對(duì)組分的優(yōu)化選擇，降低了丙二醇對(duì)主藥遷移、穩(wěn)定性、溶出度和生物利用性的不良影響。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
他達(dá)拉非軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
他達(dá)拉非原料0.1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯75g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.29mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的他達(dá)拉非原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例2
他達(dá)拉非軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
他達(dá)拉非原料0.2g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯205g；
聚甘油油酸酯50g；中鏈甘油三酸酯72g；
2,6-二叔丁基對(duì)甲酚0.038g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油80mg；
黃氧化鐵0.25mg；二氧化鈦2.2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的他達(dá)拉非原料藥和2,6-二叔丁基對(duì)甲酚，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例3
他達(dá)拉非軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
他達(dá)拉非原料0.3g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g；
聚甘油油酸酯45g；中鏈甘油三酸酯75g；
軟膠囊處方：
明膠161mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.27mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的他達(dá)拉非原料藥繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例4
他達(dá)拉非軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
他達(dá)拉非原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯210g；
聚甘油油酸酯40g；中鏈甘油三酸酯70g；
丁基羥基茴香醚BHA0.035g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的他達(dá)拉非原料藥和丁基羥基茴香醚BHA繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。
實(shí)施例5
他達(dá)拉非軟膠囊制劑內(nèi)容物處方：
他達(dá)拉非原料0.4g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；
聚甘油油酸酯46g；中鏈甘油三酸酯75g；
焦亞硫酸鈉0.036g。
軟膠囊處方：
明膠160mg；甘油85mg；
黃氧化鐵0.28mg；二氧化鈦2mg。
制備方法：
(1)制備內(nèi)容物：取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻，升溫到40℃后加入處方量的他達(dá)拉非原料藥和焦亞硫酸鈉，繼續(xù)攪拌1h至均勻后降至室溫，得到內(nèi)容物；
(2)制備軟膠囊：取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻，然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻，然后加入明膠并加熱升溫至70℃；繼續(xù)攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌；明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min，脫氣完畢后降溫60℃，靜置24h后備用；
(3)制丸：軟膠囊機(jī)進(jìn)行調(diào)試后對(duì)噴體進(jìn)行加熱，控制溫度在35℃；調(diào)整轉(zhuǎn)模壓力，以剛好壓出膠丸為宜，避免壓力過大會(huì)損壞模具。進(jìn)行裝量調(diào)節(jié)，取樣檢測(cè)壓出膠丸的夾縫質(zhì)量、外觀、內(nèi)容物重，及時(shí)做出調(diào)整，直至符合要求為止；開啟滾筒，將壓制的膠丸定型；將壓制的膠丸在滾筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的環(huán)境中干燥，并隨時(shí)取樣檢測(cè)囊皮水分，當(dāng)囊皮水分在8％～12％時(shí)，停止干燥。