本發(fā)明涉及σ受體配體在預防和/或治療外科手術產(chǎn)生的疼痛中的用途。

背景技術：

疼痛癥狀的治療在醫(yī)學上有著重要的意義。目前在世界范圍內需要另外的疼痛療法。對疼痛癥狀的特異療法的迫切需要在鎮(zhèn)痛劑應用領域最近出現(xiàn)的大量科研作品中有所記載。

國際疼痛研究協(xié)會(iasp)將疼痛定義為“與實際或潛在的組織損傷有關或描述這種損傷的使人不舒服的感覺和情緒體驗”(iasp，classificationofchronicpain，2^ndedition，iasppress(2002)，210)。雖然疼痛是受生理和心理因素影響的復雜的過程而且始終具有主觀性，但是其起因或綜合癥狀是可以分類的。疼痛能夠基于時間、病原學或生理學標準分類。當疼痛按時間分類時，其可以是急性或慢性的。疼痛按病原學分類，其可以是惡性或非惡性的。第三種分類是生理學的，其包括傷害性疼痛(源于通過與a-三角形和c-纖維連接的組織中特定傳感器的檢測)，其能夠分為軀體型疼痛和內臟型疼痛，以及神經(jīng)性疼痛(源于對神經(jīng)系統(tǒng)的刺激或損傷)，其能夠分為外周和中樞神經(jīng)性疼痛。疼痛是軀體感覺系統(tǒng)對傷害性刺激的正常生理反應，其使個體對實際或潛在的組織損傷警覺，它具有通知我們傷害或疾病的保護性功能，并且通常在治療完成或病癥治愈時緩解癥狀。然而，疼痛可能源于病理學狀態(tài)，其特征在于以下一種或多種情況：不存在傷害性刺激的疼痛(自發(fā)性疼痛)、對簡單刺激延長的持續(xù)性反應(持續(xù)性疼痛或痛覺過度)、降低的疼痛閾值(異常性疼痛)、對閾上刺激增強的反應性(痛覺過敏)、對未受傷組織的蔓延性疼痛和痛覺過敏(涉及疼痛和繼發(fā)性痛覺過敏)以及異常感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常)。

每年有超過2000萬病人接受外科手術。術后疼痛(可互換地稱為，切口后疼痛)，或手術或外傷后發(fā)生的疼痛是一種嚴重的且通常棘手的醫(yī)療問題。疼痛通常集中在手術部位的附近。外科術后疼痛具有兩個重要的臨床方面，即靜息痛，或患者無運動時發(fā)生的疼痛，與由于運動(咳嗽/打噴嚏、起床、物理療法等)加重的機械疼痛。對于重大手術術后疼痛管理的主要問題是，目前使用的藥物具有多種顯著的副作用：延遲恢復、延長住院治療及使某些易受傷害的患者群體遭遇嚴重并發(fā)癥的風險。

用于治療外科術后疼痛的藥物的三個主要類型為類鴉片鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑和非甾體抗炎藥(nsaid)。通常，其中兩類藥物，類鴉片鎮(zhèn)痛劑和非甾體抗炎藥在手術中全身性施用，而局部麻醉劑(例如通道阻滯劑)在手術中非全身性施用。

全身性施用藥物以減輕術后疼痛往往是不恰當?shù)摹＠?，外科術后全身施用類鴉片可能會導致惡心、腸功能抑制、尿滯留、肺功能抑制、心血管影響及鎮(zhèn)靜作用。

“外科手術后疼痛”(可互換地稱為“外科手術后疼痛”、“切口后疼痛”或“外傷后疼痛”)是指由外部創(chuàng)傷或損傷產(chǎn)生或引起的疼痛(包括所有手術過程中出現(xiàn)的疼痛，無論侵入性或非侵入性的)，所述創(chuàng)傷或損傷如個體組織的破口、刺傷、切口、撕裂或傷口。如本文中所使用的，“外科手術后疼痛”不包括沒有外部物理創(chuàng)傷時產(chǎn)生的疼痛。在一些實施方案中，外科術后疼痛是內部或外部的疼痛，且傷口、切割口、創(chuàng)傷、裂口或切口可能偶然地(如創(chuàng)傷傷口)或必然地(如手術切口)發(fā)生。影響傷口區(qū)的感染和/或物理或化學損傷可以加重或延長術后疼痛。如本文中所使用的，“疼痛”包括傷害感受和痛感，且可使用疼痛評分及其它方法，例如本領域眾所周知的方案，客觀并主觀地評估疼痛。如本文中所使用的，外科手術后疼痛包括靜息痛(也稱為自發(fā)性、持續(xù)性或進行性疼痛)與誘發(fā)痛(通過刺激誘發(fā)的疼痛)。誘發(fā)痛可分為異常性疼痛(即，由通常不會引起疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛)和痛覺過敏(即，對通常產(chǎn)生疼痛的刺激增強的反應)。本質上刺激可以是熱的或機械的(觸覺的)。機械和/或熱異常性疼痛和/或痛覺過敏可發(fā)生在主要傷口區(qū)(即，原發(fā)性異常性疼痛或痛覺過敏)或擴大到激活的相鄰及周邊區(qū)域(即，繼發(fā)性異常性疼痛或痛覺過敏)。因此，疼痛的特點是熱過敏性、機械過敏性和/或靜息痛(例如在沒有外部刺激情況下的疼痛)。痛覺過度，特點是對刺激的異常疼痛反應，所述刺激尤其是重復性刺激及增加的閾值。痛覺過度可與異常性疼痛、感覺過敏、痛覺過敏或感覺遲鈍一起發(fā)生，且可能存在刺激的錯誤識別及定位、延遲、放射感以及后感覺，且疼痛通常是爆發(fā)性的。疼痛可以是原發(fā)性的(例如，由引起疼痛的事件直接導致的)或繼發(fā)性的(例如，與引起疼痛的事件相關但不由其直接產(chǎn)生的疼痛)。此外，疼痛可以急性或慢性的。急性疼痛由外部創(chuàng)傷(切割口、刺傷、切口、裂口或傷口)引起，包括所有外科手術過程中產(chǎn)生的疼痛，其可以是輕微的并持續(xù)幾秒、幾分鐘或幾小時，或其可以是嚴重的并持續(xù)幾周或幾個月。在大多數(shù)情況下，急性疼痛的持續(xù)時間不超過三個月，且當疼痛的根本原因(例如傷口)已治愈或已痊愈時急性疼痛消失。然而，未緩解的急性疼痛可能導致慢性疼痛。慢性疼痛(也稱為持續(xù)性疼痛)通常持續(xù)時間超過3個月，超出組織損傷的愈合周期。慢性疼痛通常起源于最初的創(chuàng)傷/損傷，盡管傷勢已經(jīng)痊愈且沒有新的組織損傷發(fā)生，但其仍然存在。在神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛信號維持活性幾周、幾個月或幾年。身體影響包括肌肉緊張、活動受限、睡眠障礙及食欲改變。情緒影響包括抑郁、憤怒、焦慮及害怕再受傷。這種情緒影響，可能阻礙人恢復正常工作或休閑活動的能力。外科手術后疼痛還可分為“淺表的”和“深部的”，且深部疼痛分為“深軀體的”和“內臟的”。淺表疼痛來自受損的皮膚或表面組織，且其是明顯的、明確的及明顯定位的。深軀體疼痛來自受傷的韌帶、肌腱、骨骼、血管、筋膜和肌肉，其為遲鈍的、疼痛的、不易確定位置的。內臟疼痛源自受傷的內臟(器官)且通常比軀體疼痛更疼痛或絞痛。內臟疼痛可以是容易定位的，但其經(jīng)常是極其難定位的，且當受傷時幾個內臟區(qū)域產(chǎn)生“所謂的”疼痛，區(qū)域內的知覺與損傷部位完全無關。隨著神經(jīng)系統(tǒng)損傷，外科手術后疼痛在本質上可以是神經(jīng)性的(即，神經(jīng)性疼痛)。當損傷影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)(例如，周圍神經(jīng)、神經(jīng)根和/或神經(jīng)節(jié))時產(chǎn)生周圍神經(jīng)痛，因此發(fā)生周圍神經(jīng)病變。外科手術產(chǎn)生的神經(jīng)損傷還可導致神經(jīng)炎癥(神經(jīng)炎)與神經(jīng)痛(神經(jīng)分布疼痛)。當損傷影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(例如，大腦、小腦、脊髓)時產(chǎn)生中樞神經(jīng)痛。疼痛可起因于神經(jīng)瘤(也稱為“假神經(jīng)瘤”)的形成(例如，外科手術產(chǎn)生的神經(jīng)損傷后的創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤)，其通常以無效的、無節(jié)制的神經(jīng)再生形式發(fā)生在損傷的神經(jīng)纖維末端，一般在傷痕附近，淺表的(皮膚、皮下脂肪)或深部的(例如，膽囊切除術后)。如果受損或視神經(jīng)軸索裂斷的神經(jīng)纖維退化還可發(fā)生傳入神經(jīng)阻滯疼痛，因此完全或部分地中斷傳入神經(jīng)沖動。灼痛，即創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷后的持續(xù)性燒灼痛、異常性疼痛和痛覺過度的綜合癥，經(jīng)常伴有血管舒縮神經(jīng)和分泌汗運動神經(jīng)的功能障礙，且隨后還可發(fā)生營養(yǎng)改變。事實上，疼痛可源于任何發(fā)生外部創(chuàng)傷或損傷的組織或身體的部分，外部創(chuàng)傷或損傷如個體組織的切割口、刺傷、切口、裂口或傷口((包括所有外科手術中出現(xiàn)的，不論侵入性或非侵入性的))。最后，疼痛可以具有量(例如，輕度、中度和重度)和質(例如，疼痛、灼痛、刺痛、觸電、刺傷)的區(qū)別，其可以包括異常的感覺(例如，感覺遲鈍、感覺異常)，且疼痛的強度可以是連續(xù)的、間歇性的或振蕩的。

在本領域已報導關于術后切口疼痛的不同動物模型和研究(t.j.brennan等，pain1996,64,493-501；p.k.zahn等，regionalanesthesiaandpainmedicine2002,vol.27,no5(september-october),514-516)。

最后，重要的是強調需要提供一種新形式，從而預防和/或治療外科手術后急性和慢性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏和發(fā)生在外科手術中和/或外科手術后的神經(jīng)(周圍神經(jīng)病變)與組織(表面的與深軀體的及內臟的)損傷的繼發(fā)性異常感覺。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明者意外地發(fā)現(xiàn)并證明施用σ受體配體可高效預防或治療與外科手術相關的疼痛。當σ配體具體為σ受體拮抗劑時，優(yōu)選為(中性)拮抗劑、反相激動劑或部分拮抗劑的形式，本發(fā)明的優(yōu)勢更明顯。

因此，本發(fā)明一方面涉及用于預防和/或治療手術產(chǎn)生的疼痛的σ配體。

在優(yōu)選的實施方案中，所述σ配體具有通式(i)：

其中

r1選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-cor8、-c(o)or8、-c(o)nr8r9、-ch＝nr8、-cn、-or8、-oc(o)r8、-s(o)t-r8、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-no2、-n＝cr8r9和鹵素所組成的組中；

r2選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-cor8、-c(o)or8、-c(o)nr8r9、-ch＝nr8、-cn、-or8、-oc(o)r8、-s(o)t-r8、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-no2、-n＝cr8r9和鹵素所組成的組中；

r3和r4獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-cor8、-c(o)or8、-c(o)nr8r9、-ch＝nr8、-cn、-or8、-oc(o)r8、-s(o)t-r8、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-no2、-n＝cr8r9和鹵素所組成的組中，或它們共同形成任選的取代的稠環(huán)系統(tǒng)；

r5和r6獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的雜環(huán)烷基、-cor8、-c(o)or8、-c(o)nr8r9、-ch＝nr8、-cn、-or8、-oc(o)r8、-s(o)t-r8、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-no2、-n＝cr8r9和鹵素所組成的組中，或者與它們所連接的氮原子共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基；

n選自1、2、3、4、5、6、7和8；

t是1、2或3；

r8和r9各自獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基和鹵素所組成的組中；

或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物。

在另一優(yōu)選的實施方案中，σ配體具有通式(ii)：

其中

r1、r2和r3獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷氧基、取代或未被取代的烷基、氰基、nr^ar^b、nhconr^c、nhso2r^d、cooh、coor^e，其中r^a是氫或烷基，且r^b、r^c、r^d和r^e獨立地為烷基；

r4選自氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基及取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基；

r5和r6獨立地為取代或未被取代的烷基，或與它們所連接的氮原子共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基；

x選自–s-、-so-、-so2-和o；及

n是選自1、2、3、4、5、6、7和8中的整數(shù)；

或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物。

在還一優(yōu)選的實施方案中，σ配體具有通式(iii)：

其中

r1選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基及取代或未被取代的雜環(huán)烷基所組成的組中；

r2選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的芳基烷基以及取代或未被取代的雜環(huán)烷基所組成的組中；

r3和r4獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基及取代或未被取代的雜環(huán)烷基所組成的組中，或r3和r4共同形成3至6元取代或未被取代的元環(huán)；

r5和r6獨立地選自由氫、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳基烷基及取代或未被取代的雜環(huán)烷基所組成的組中，或r5和r6共同形成取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基，環(huán)具有3至7個原子；

n選自0、1和2；

m選自0、1、2、3和4；

虛線-----為單鍵或雙鍵；

附帶條件是當r1是苯基，r2是h時，虛線------是雙鍵，m是1，且r5和r6形成2,5-二氧代吡咯烷或5-乙氧基,2-氧代-吡咯烷；r3和r4不能同時為h或甲基；

或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物。

本發(fā)明的另一方面涉及上述定義的σ配體在制備預防和/或治療手術產(chǎn)生的疼痛的藥劑中的用途。

本發(fā)明的另一方面是治療遭受手術產(chǎn)生的疼痛或可能遭受手術治療產(chǎn)生的疼痛的患者的方法，其包括向需要這種治療或預防的患者施用治療上有效量的上述定義的σ配體。

權利要求中也限定了這些方面及其優(yōu)選的實施方案。

附圖說明

圖1：機械性異常性疼痛的治療方法。在大鼠的同側(手術的)后爪評估機械性異常性疼痛之前30分鐘腹膜內注射已知的σ配體(bd-1063)獲得的結果[0小時：外科手術；3.5小時：腹膜內注射化合物；4小時：評估機械性異常性疼痛；*：顯著性差異(p<0.05)；ns：非顯著性差異(p>0.05)；n＝10]。

圖2：機械性異常性疼痛的治療方法。在大鼠的同側(手術的)后爪評估機械性異常性疼痛之前30分鐘腹膜內施用化合物63獲得的結果[0小時：手術；3.5小時：腹膜內化合物；4小時：評估機械性異常性疼痛；*：顯著性差異(p<0.05)；ns：非顯著性差異(p>0.05)；n＝10]。

圖3：機械性異常性疼痛的治療和預防方法。在大鼠的同側(手術的)后爪手術之前(預防)和之后(治療)施用通常用于術后疼痛治療的雙氯芬酸鈉獲得的機械性異常性疼痛的對比結果[10分鐘：腹膜內施用化合物(預防)；0小時：手術；3小時：腹膜內施用化合物(治療)；4小時：評估機械性異常性疼痛；*：顯著性差異(p<0.05)；ns：非顯著性差異(p>0.05)；n＝10]。

圖4：機械性異常性疼痛的治療和預防方法。在大鼠的同側(手術的)后爪手術之前(預防)和之后(治療)施用bd-1063和化合物63的機械性異常性疼痛的對比結果[10分鐘：腹膜內施用化合物(預防)；0小時：手術；3.5h:腹膜內施用化合物(治療)；4小時：評估機械性異常性疼痛；*：顯著性差異(p<0.05)；ns：非顯著性差異(p>0.05)；n＝10]。

圖5：熱痛覺過敏的治療和預防方法。在大鼠的同側(手術的)后爪手術之前(預防)和之后(治療)施用通常用于術后疼痛治療的雙氯芬酸鈉獲得的熱痛覺過敏的對比結果[10分鐘：腹膜內施用化合物(預防)；0小時：手術；3小時：腹膜內施用化合物(治療)；4小時：評估熱痛覺過敏；*：顯著性差異(p<0.05)；ns：非顯著性差異(p>0.05)；n＝10]。

圖6：熱痛覺過敏的治療和預防方法。在大鼠的同側(手術的)后爪手術之前(預防)和之后(治療)施用化合物63的熱痛覺過敏的對比結果[10分鐘：腹膜內施用化合物(預防)；0小時：手術；3.5小時：腹膜內施用化合物(治療)；4小時：評估熱痛覺過敏；*：顯著性差異(p<0.05)；ns：非顯著性差異(p>0.05)；n＝10]。

發(fā)明詳述

在本發(fā)明的上下文中，以下術語的詳細說明如下。

“烷基”指的是含有1至12個碳原子的不含有不飽和鏈的直鏈或支鏈烴鏈基，并通過單鍵與分子的其它部分連接，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任選地被一個或多個取代基取代，諸如芳基、鹵基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、?；?、烷氧羰基、氨基、硝基、巰基、烷硫基等。優(yōu)選的烷基具有1至6個碳原子。如果由芳基取代，其相當于“芳基烷基”基團，諸如芐基或苯乙基。如果由雜環(huán)基取代，其相當于“雜環(huán)烷基”基團。

“烯基”指的是含有2至12個碳原子，并包含至少一個不飽和的直鏈或支鏈烴鏈自由基，并且與分子中的剩余部分通過一個單鍵相連。烯基自由基任選地被一個或多個取代基取代，如芳基、鹵基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧羰基、氨基、硝基、巰基、烷硫基等。優(yōu)選的烯基自由基含有2至6個碳原子。

“環(huán)烷基”是指穩(wěn)定的3至10元的單環(huán)或雙環(huán)自由基，其是飽和或部分飽和的，并且其只由碳和氫原子組成，諸如環(huán)己基或金剛烷基。除非在說明書中另作具體說明，術語“環(huán)烷基”指的是包括環(huán)烷基自由基，其任選地由一個或多個取代基取代，諸如烷基、鹵基、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等。

“芳基”是指單個或多個芳香環(huán)自由基，其包括含有單獨和/或稠芳基的多環(huán)自由基。典型的芳基含有1至3個單獨環(huán)或稠環(huán)和6至大約18個碳環(huán)原子，諸如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基。芳基自由基可以任選地由一個或多個取代基取代，諸如羥基、巰基、鹵基、烷基、苯基、烷氧基、鹵代烷基、硝基、氰基、二烷氨基、氨烷基、酰基、烷氧羰基等。

“雜環(huán)基”是指穩(wěn)定的3至15元環(huán)自由基，其由碳原子和1至5個雜原子組成，該雜原子選自由氮、氧和硫組成的組中，優(yōu)選地具有一個或多個雜原子的4至8元環(huán)，更優(yōu)選的具有一個或多個雜原子的5或6元環(huán)，其可以是芳香族或非芳香族的。為了達到本發(fā)明的目的，雜環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其可以包括稠環(huán)系統(tǒng)；而且雜環(huán)基自由基中的氮、碳或硫原子可以任選地氧化；氮原子可以任選地季銨化；而且雜環(huán)基自由基可以部分或全部飽和的或是芳香族的。此類雜環(huán)的例子包括但不限于吖庚因、苯并咪唑，苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、嗎啉、吡咯、吡唑、惡唑、異惡唑、三唑、咪唑等。

“烷氧基”是指式-ora的基團，其中ra是如上定義的烷基自由基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。

“氨基”是指式-nh2、-nhra或-nrarb的基團，任選地季銨化，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙氨基等。

“鹵素(halogen)”、“鹵基(halo)”或“鹵素(hal)”是指溴基、氯基、碘基或氟基。

本文涉及的本發(fā)明化合物中的取代基團是指特定的基團，其可以在一個或多個可用位置由一個或多個合適基團取代，例如鹵素，諸如氟、氯、溴和碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷?；?，如c1-6鏈烷酰基，諸如酰基等等；甲酰胺基；烷基，包括具有1至大約12個碳原子，或1至約6個碳原子，且更優(yōu)選地1至3個碳原子的基團；烯基和炔基，包括具有一個或多個不飽和鍵和2至約12個碳或2至約6個碳原子的基團；烷氧基，具有一個或多個氧鍵和1至約12個碳原子，或1至大約6個碳原子的基團；芳氧基，諸如苯氧基；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1至大約12個碳原子或1至大約6個碳原子的部分；烷基亞磺?；?，包括具有一個或多個亞磺?；I和1至約12個碳原子，或1至約6個碳原子的部分；烷硫基，包括具有一個或多個硫醚鍵和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的部分；氨烷基，諸如具有一個或多個氮原子和1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的基團；羧基芳基，具有6個或更多碳，特別是苯基或萘基和諸如芐基的芳烷基。除非另有說明，任選地取代基可以在基團的每個可取代位置上具有取代基，并且每個取代基是相互獨立的。

術語“鹽”必須理解為根據(jù)本發(fā)明使用的任何形式的活性化合物，其中所述化合物是離子形式或是帶電荷的，并與抗衡離子(陽離子或陰離子)結合或在溶液中。該定義還包括季胺鹽以及活性分子與其它分子和離子的復合物，特別地，通過離子相互作用形成的復合物。特別地，該定義包括生理上接受的鹽；該術語必須理解為等同于“藥學上可接受的鹽”。

在本發(fā)明的上下文中術語“藥學上可接受的鹽”意思是當以適當?shù)姆绞竭M行治療、應用或使用時，特別是在人類和/或哺乳動物中應用時，生理學上耐受的任何鹽(通常是指無毒的，特別地，是因為含有抗衡離子)。在本發(fā)明的上下文中，特別是當用于人類和/或哺乳動物時，這些生理上可接受的鹽可以由陽離子或堿形成，并理解為通過根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物形成的鹽-通常是酸(去質子化的)-諸如陰離子和至少一個生理上耐受的陽離子，優(yōu)選無機鹽形成。特別優(yōu)選的是具有堿和堿土金屬的鹽，以及用銨離子(nh4⁺)形成的鹽。優(yōu)選的鹽是用(單)或(雙)鈉、(單)或(雙)鉀、鎂或鈣形成的鹽。在本發(fā)明的上下文中，特別是當用于人類和/或哺乳動物時，這些生理上可接受的鹽還可以由陰離子或酸形成，并理解為通過根據(jù)本發(fā)明使用的至少一種化合物形成的鹽-通常是質子化的，例如在氮中-諸如陽離子和至少一個生理上耐受的陰離子。在本發(fā)明的上下文中，特別是當用于人類和/或哺乳動物時，這種限定特別包括通過生理上耐受的酸形成的鹽，也就是用生理上耐受的有機或無機酸的特異性活性化合物的鹽。這種類型的鹽的例子用以下物質形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。

根據(jù)本發(fā)明，術語“溶劑化物”應該理解為根據(jù)本發(fā)明的任何形式的活性化合物，其中所述化合物通過非共價鍵與另一個分子(通常是極性溶劑)結合，特別包括水化物和醇化物，諸如甲醇化物。優(yōu)選的溶劑化物是水化物。

σ配體的前體藥物的任何化合物，特別是式(i)、(ii)或(iii)化合物的前體藥物，也在本發(fā)明的范圍內。術語“前體藥物”使用其廣義含義，并包含在體內轉化成本發(fā)明的化合物的那些衍生物。前體藥物的例子包括但不限于式i的化合物的衍生物和代謝物，其包括可生物水解部分，諸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸鹽、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸鹽類似物。優(yōu)選地，具有羧基官能團的化合物的前體藥物是羧酸的低烷基酯。羧酸酯通過酯化存在于分子上的任意羧酸部分而容易地形成。前體藥物能夠典型地使用眾所周知的方法制備，諸如由burger“medicinalchemistryanddrugdiscovery6thed.(donaldj.abrahamed.，2001，wiley)和“designandapplicationsofprodrugs”(h.bundgaarded.，1985，harwoodacademicpublishers)所描述的方法。

本文涉及的任何化合物旨在代表這種特定化合物以及某些變體或形式。特別是，本文涉及的化合物可能具有非對稱中心且因此存在不同對映體或非對映體形式。因此，本文涉及的任何給定的化合物旨在代表任一消旋體，一個或多個對映體形式，一個或多個非對映體形式，及其混合物。同樣，關于雙鍵的立體異構體或幾何異構體也是可能的，因此在一些情況下，分子可存在(e)-異構體或(z)-異構體(反式和順式異構體)。如果分子含有多個雙鍵，每個雙鍵可具有獨有的立體異構體，其可與分子的其它雙鍵的立體異構體相同或不同。此外，本文中涉及的化合物可存在阿托異構體。本文涉及的化合物的所有立體異構體，包括對映體、非對映異構體、幾何異構體和阿托異構體，及其混合物，都在本發(fā)明的范圍內。

此外，本文所涉及的任何化合物都以互變異構體形式存在。特別地，術語互變異構體是指化合物的兩個或多個結構異構體中的一個，這些異構體平衡存在，并且可以相互轉換。常見的互變異構體對是胺-亞胺、酰胺-亞胺酸、酮-烯醇、內酰胺-內酰亞胺等。

除非另有說明，本發(fā)明的化合物也包括同位素標記的形式，即區(qū)別僅在于含有同位素標記的一個或多個原子的化合物。例如，結構相同，但至少一個氫原子被氘或氚取代的化合物，或至少有一個碳原子被¹³c-或¹⁴c-取代，或至少一個氮原子被¹⁵n取代，這些化合物同樣在本發(fā)明的范圍內。

σ配體，尤其是式(i)、(ii)或(iii)的化合物或其鹽或其溶劑化物，優(yōu)選地以藥學上可接受的或基本上純的形式存在。藥學上可接受的形式尤其是指具有藥學上可接受的純度水平，不包括常見的藥物添加劑，如稀釋劑和載體，并且在正常劑量水平上不具有毒性的原料。藥物的純度水平優(yōu)選高于50％，更優(yōu)選高于70％，最優(yōu)選高于90％。在優(yōu)選的實施方案中，式(i)中的化合物，或其鹽或其溶劑化物或其前體藥物的純度高于95％。

如本文所使用的，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”和“治療(treatment)”包括在由外科手術引起的疼痛發(fā)病后，消除、除去、逆轉、緩和、減輕或控制這種疼痛。

如本文所使用的，術語“預防(prevention)”、“預防(preventing)”、“預防性(preventive)”、“預防(prevent)”和預防(prophylaxis)指的是在疾病發(fā)作之前，治療以避免、使減少到最小或阻礙疾病或癥狀的發(fā)作或發(fā)展的能力，在本文中，疼痛是由外科手術引起的。

因此，總的來說，“治療(treating)”或“治療(treatment)”和“預防(preventing)”或“預防(prevention)”，是指至少與使患者痛苦的病況相關的癥狀的抑制或改善，其中抑制或改善具有廣義含義，是指至少參數(shù)的量有所減少，例如，與接受治療的病況相關的癥狀，諸如疼痛。因此，本發(fā)明的方法還包括完全抑制病況的情況，例如，防止發(fā)生或停止，例如終止，患者不再遭受所述疾病。因此，目前的方法包括預防和控制由手術治療導致的急性和慢性疼痛，包括手術組織損傷的繼發(fā)的表面和/或深部疼痛，及手術神經(jīng)損傷繼發(fā)的周圍神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏、痛覺過度、感覺遲鈍、感覺異常、神經(jīng)炎或神經(jīng)病變。

本文所使用的術語“σ配體”或“σ受體配體”是指結合σ受體的任何化合物。如前所述，σ配體優(yōu)選為以(中性的)拮抗劑、反相激動劑或部分拮抗劑形式存在的σ受體拮抗劑。

“激動劑”定義為與受體結合且具有內在影響的化合物，因此，當其與受體接觸時增加受體的基礎活性?！稗卓箘倍x為與激動劑或反相激動劑競爭結合受體的化合物，因此，阻礙激動劑或反相激動劑對受體的作用。然而，拮抗劑(也稱為“中性”拮抗劑)對組成型受體活性無作用。拮抗劑通過結合受體的活性位點或別構位點介導其效應，或其可能與通常不參與受體活性生物調節(jié)的獨特的結合位點相互作用。拮抗劑活性取決于拮抗劑-受體復合物的壽命是可逆的還是不可逆的，其反之取決于拮抗劑受體結合的性質?！安糠洲卓箘倍x為與受體結合且產(chǎn)生拮抗劑反應的化合物，然而，部分拮抗劑不能產(chǎn)生完全的拮抗劑反應。部分拮抗劑是弱的拮抗劑，因此部分地阻止激動劑或反相激動劑對受體的作用。

“反相激動劑”被定義為占據(jù)與激動劑相同的受體但卻產(chǎn)生與之相反作用的化合物，因此，它也降低了受體的基礎活性(也就是，受體介導的信號傳導)。此類化合物通常被認為是負拮抗劑。反相激動劑是受體的配體，相對于沒有其它任何配體的基礎狀態(tài)，能夠使受體適應非活性狀態(tài)。因此，雖然拮抗劑能夠抑制激動劑的活性，但反相激動劑是在沒有激動劑的情況下能夠改變受體的構象的配體。

本申請中使用的“σ受體”是眾所周知的且使用以下定義，“結合位點代表不同于類鴉片、nmda、多巴胺及其它已知神經(jīng)遞質素或激素受體家族的典型蛋白質”(g.ronsisvalle等，pureappl.chem.73,1499-1509(2001))?；谂潴w結合研究的藥理學數(shù)據(jù)、解剖學分布和生物化學特性區(qū)分至少兩個亞型的σ受體(r.quiron等，trendspharmacol.sci.13,85-86(1992)；m.l.leitner,eur.j.pharmacol.259,65-69(1994)；s.b.hellewellandw.d.bowen；brainres.527,244-253(1990))(g.ronsisvalle等，pureappl.chem.73,1499-1509(2001))。σ受體(西格瑪1(σ1)和西格瑪2(σ2))的蛋白質序列在本領域是已知的(例如prasad,p.d.等，j.neurochem.70(2),443-451(1998))。它們對于多種鎮(zhèn)痛劑顯示出高親和力(例如鎮(zhèn)痛新)。

本申請中使用的“與σ受體結合的化合物”或“σ配體”定義為對σ受體具有ic50值≤5000nm的化合物，更優(yōu)選的≤1000nm，更有選的≤500nm。更優(yōu)選地，ic50值≤250nm。更有選地，ic50值≤100nm。最優(yōu)選地，ic50值≤50nm。此外，本申請中使用的表述“與σ受體結合的化合物”定義為，使用10nm特異于σ受體的放射性配體(例如，優(yōu)選地[³h]-(+)鎮(zhèn)痛新)具有至少≥50％的置換，其中σ受體可以是任何σ受體亞型。優(yōu)選地，所述化合與σ-1受體亞型結合。

與σ受體結合的化合物，通常被稱為σ配體，這在本領域是眾所周知的。它們中許多包含于上述的“與σ受體結合的化合物”定義中。盡管σ配體具有許多已知用途，諸如應用在抗精神病藥物、抗焦慮藥物、抗抑郁藥物、治療中風的藥物、抗癲癇藥物中并具有許多其它應用，包括抗偏頭痛及一般性疼痛，但本領域未提到這些化合物用于預防和/或治療由外科手術產(chǎn)生的疼痛。

表1中列舉了本領域中已知的σ配體(也就是，它們的ic50≤5000nm)。這些化合物中的一些可結合σ-1和/或σ-2受體。這些σ配體也包括它們各自的鹽、堿和酸。

表1

優(yōu)選地，上表中同樣包括還原的氟哌啶醇。還原的氟哌啶醇是在人體內產(chǎn)生的氟哌啶醇的活性代謝物，表現(xiàn)出對σ-1受體的高親和力(較低的納摩爾范圍內)，并且在試驗的動物和人類細胞中都產(chǎn)生了針對σ-1受體的不可逆性阻斷。

制備給定的代表化合物的前體藥物的眾所周知的方法的例子對于本領域技術人員是已知的(如在krogsgaard-larsen等，textbookofdrugdesignanddesignscovery,taylor&francis(april2002))。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明上下文中的σ配體具有如前所述的通式(i)所示的結構。

在優(yōu)選的實施方案中，式(i)中的化合物的r1選自h、-cor8、取代的或未取代的烷基。更優(yōu)選的，r1選自h、甲基和乙酰基。更優(yōu)選的實施方案是r1為h。

在另一優(yōu)選的實施方案中，式(i)中的化合物的r2表示h或烷基，更優(yōu)選是甲基。

在另一優(yōu)選的實施方案中，式(i)中的化合物的r3和r4位于苯基的間位和對位，更優(yōu)選的，它們獨立地選自于鹵素和取代或未被取代的烷基。

在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，式(i)中的化合物的r3和r4與苯基共同組成任選的取代的稠環(huán)系統(tǒng)(如，取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的芳香族或非芳香族雜環(huán)基團可能是稠環(huán))，更優(yōu)選的，萘環(huán)系統(tǒng)。

在式(i)的化合物中，其中n選自2、3、4的實施方案是本發(fā)明中優(yōu)選的，更優(yōu)選n是2。

最后，在另一實施方案中，式(i)中的化合物優(yōu)選r5和r6是彼此獨立的c1-6烷基或與氮原子連接共同組成取代或未被取代的雜環(huán)基團，特別選自于嗎啉基、哌啶基和吡咯烷基的基團。更優(yōu)選的，r5和r6共同組成嗎啉-4-基基團。

在本申請的優(yōu)選變體中，式(i)的σ配體選自于：

[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h吡唑-3-基氧基)乙基}嗎啉

[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]-n,n-二乙基乙胺

[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吡唑

[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶

[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}-1h-咪唑

[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3h-咪唑[4,5-b]吡啶

[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪

[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸鹽

[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮

[11]4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉

[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吡唑

[14]1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶

[15]1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}-1h-咪唑

[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉

[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吡唑

[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶

[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}-1h-咪唑

[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉

[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉

[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1h-吡唑

[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶

[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪

[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}-1h-咪唑

[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]-n,n-二乙基丁-1-胺

[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶

[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氫-1h-吲哚-4(5h)-酮

[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氫異喹啉

[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉

[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1h-吡唑-3-基氧基]-n,n-二乙基乙胺

[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吡唑

[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶

[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-異丙基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉

[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉

[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]n,n-二乙基乙胺

[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶

[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吡唑

[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪

[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺

[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉

[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1h-吡唑-3-基氧基]-n,n-二乙基乙胺

[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1h-吡唑

[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶

[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉

[51](2s,6r)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基嗎啉

[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶

[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1h-吡唑

[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]-n,n-二乙基丁-1-胺

[56]n-芐基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]-n-甲基丁-1-胺

[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]-n-(2-甲氧乙基)-n-甲基丁-1-胺

[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1h-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉

[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-嗎啉代乙氧基)-1h-吡唑-4-基]乙酮

[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑-4-基}乙酮

[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1h-吡唑-4-基}乙酮

[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-1h-吡唑-4-基}乙酮

[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉

[64]n,n-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙胺

[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶

[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1h-吡唑

或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物。

在本發(fā)明更優(yōu)選的變體中，式(i)的σ配體是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉。該特定化合物在本發(fā)明的實施例中指定為化合物63。

根據(jù)之前的申請wo2006/021462中所公開的內容，制備式(i)的化合物及其鹽或溶劑化物。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明中的σ配體具有如上所述的通式(ii)。

在本發(fā)明的另一實施方案中，優(yōu)選地在式(ii)的化合物中，r1至r3至少一個為氫。在本發(fā)明的另一實施方案中，優(yōu)選地在式(ii)的化合物中，r1至r3至少一個為鹵素。在另一實施方案中，優(yōu)選地r1至r3的兩個為氫或鹵素，最后一個優(yōu)選為氯。

在另一實施方案中，式(ii)的化合物中的r4優(yōu)選為低級烷基，更優(yōu)選為甲基。

在式(ii)的化合物的一個實施方案中，r5和r6獨立地為烷基，更優(yōu)選為c1-c6烷基，甚至更優(yōu)選為乙基或異丙基。

在式(ii)的化合物的另一實施方案中，r5和r6與其連接的氮原子共同形成取代或未被取代的雜環(huán)基，優(yōu)選地選自吡咯烷、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和嗎啉。

此外，在式(ii)的化合物的優(yōu)選實施方案中，n為1、2、3、4或5。

以下為優(yōu)選的式(ii)的化合物：

[67]4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代乙基]嗎啉；

[68]1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代乙基]哌啶；

[69]1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷；

[70]2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代]-n,n-二異丙基乙胺；

[71]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代]-n,n-二乙基乙胺；

[72]1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮雜環(huán)庚烷；

[73]4-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉；

[74]1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丙基]-4-吡咯烷；

[75]1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基哌啶；

[76]1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基哌啶；

[77]4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]嗎啉；

[78]1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶；

[79]4-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]嗎啉；

[80]1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷；

[81]1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]吡咯烷；

[82]4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-亞磺酰基)-乙基]-嗎啉；

[83]2-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基亞磺?；鵠-n,n-二異丙基乙胺；

[84]1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基亞磺?；?丁基]-4-苯基哌啶；

[85]1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基磺?；鵠乙基吡咯烷；

[86]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-磺?；鵠-n,n-二乙基乙胺；

[87]4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-磺?；?-丁基]嗎啉；

[88]1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；

[89]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基]-n,n-二乙基乙胺；

[90]1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；

[91]4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；

[92]2-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)-n,n-二乙基乙胺；

[93]1-[2-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]吡咯烷；

[94]4-[2-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉；

[95]1-[2-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]哌啶；

[96]4-[4-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)丁基]嗎啉；

[97]1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-甲基哌啶；

[98]4-[2-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；

[99]4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；

[100]n-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-n,n-二異丙基丙-2-胺；

[101]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶；

[102]4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉；

[103]4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷；

[104]2-[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代]-n,n-二乙基乙胺；

[105]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代]-n,n-二乙基丁-1-胺；

[106]1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)丁基]哌啶；

[107]1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)丁基]吡咯烷；

[108]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基亞磺酰基]-n,n-二乙基乙胺；

[109]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]吡咯烷；

[110]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]嗎啉；

[111]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-亞磺?；?乙基]-n,n-二乙基胺；

[112]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-磺?；?乙基]吡咯烷；

[113]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-n,n-二異丙胺；

[114]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-磺酰基)乙基]-n,n-二乙基胺；

或其藥學上可接受的鹽、異構體、前體藥物或溶劑化物。

此外，在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，式(ii)的化合物是其草酸鹽。

以下是式(ii)的化合物的優(yōu)選的鹽：

[115]4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代乙基]嗎啉草酸鹽；

[116]1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1.2.4-三唑-3-基-硫代乙基]哌啶草酸鹽；

[117]1-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代乙基]吡咯烷草酸鹽；

[118]2-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代]-n,n-二異丙基乙胺草酸鹽；

[119]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代]-n,n-二乙基乙胺草酸鹽；

[120]1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)乙基]氮雜環(huán)庚烷草酸鹽；

[121]4-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]嗎啉草酸鹽；

[122]1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丙基]吡咯烷草酸鹽；

[123]1-[3-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)丙基]-4-苯基哌啶草酸鹽；

[124]1-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]-4-苯基哌啶草酸鹽；

[125]4-[4-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基-硫代)丁基]嗎啉草酸鹽；

[126]1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]哌啶草酸鹽；

[127]4-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]嗎啉草酸鹽；

[128]1-[5-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)戊基]吡咯烷草酸鹽；

[129]4-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基氧基)乙基]嗎啉草酸鹽；

[130]4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉鹽酸鹽；

[131]1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-4-甲基哌啶草酸鹽；

[132]4-[2-(5-甲基-1-苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉草酸鹽；

[133]4-[2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉草酸鹽；

[134]n-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]-n,n-二異丙基丙-2-胺草酸鹽；

[135]1-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]哌啶草酸鹽；

[136]4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]嗎啉草酸鹽；

[137]4-[2-(1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代)乙基]吡咯烷草酸鹽；

[138]2-[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代]-n,n-二乙基乙胺草酸鹽。

在本發(fā)明更優(yōu)選變體中，式(ii)的σ配體是4-[2-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基硫代乙基]嗎啉草酸鹽。

可根據(jù)之前的申請wo2008/055932所公開的內容制備式(ii)的化合物。

在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明中的σ配體具有上述的通式(iii)。

在本發(fā)明另一實施方案中，優(yōu)選地在式(iii)的化合物中，r2優(yōu)選為氫或烷基；更優(yōu)選為氫。

在式(iii)的化合物中，還優(yōu)選地m為1或2，且n為0或1。

而且，在式(iii)的化合物中，還優(yōu)選地r3和r4為氫或烷基；更有選地為氫或甲基；且最優(yōu)選地均為氫。

此外，優(yōu)選地在式(iii)的化合物中，r1選自由取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的環(huán)烷基、取代或未被取代的雜環(huán)基和取代或未被取代的芳基所組成的組中；更優(yōu)選為取代或未被取代的烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的芳基及芳香族雜環(huán)基；且最優(yōu)選為甲基、叔丁基、環(huán)己基和苯基。

而且，還優(yōu)選地r5和r6共同形成具有3至7個原子的取代或未被取代的雜環(huán)基，特別是嗎啉-4-基、2,6-二甲基嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、3-苯基哌啶-1-基、4-芐基哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基、2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-哌啶]-1'-基、氮雜環(huán)庚-1-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基、吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、異吲哚-2-基或咪唑-1-基；特別是r2是氫，m是1且n是1時；更特別的是當r3和r4都是氫時；且甚至更特別的是當r1是取代或未被取代的苯基時。當r5是芐基且r6是甲基時獲得良好效果。

可將以上關于r1至r6、n、m和虛線-----的實施方案和優(yōu)選選擇，以結合給予更優(yōu)選的化合物。

式(iii)的本發(fā)明特定獨有的化合物包括以下列舉的化合物：

[139]4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[140]4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[141]1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[142]1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[143](e)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[144]1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑；

[145]1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[146]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[147]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[148]4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑；

[149]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]乙基)-1h-吲唑；

[150]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[151]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[152]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[153](e)-4-(2-(氮雜環(huán)庚-1-基)亞乙基)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑；

[154](e)-4-(2-(氮雜環(huán)庚-1-基)亞乙基)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[155](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[156](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]亞乙基)-1h-吲唑；

[157](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]亞乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[158](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[159]1,2,3,4-四氫-2-((e)-2-(6,7-二氫-1-苯基-1h-吲唑-4(5h)-亞)乙基)異喹啉；

[160]1,2,3,4-四氫-2-((e)-2-(6,7-二氫-1-苯基-1h-吲唑-4(5h)-亞)乙基)異喹啉草酸鹽；

[161](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡啶-1-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[162](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[163](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡咯烷-1-基)亞乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[164](e)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)亞乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[165](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(吡啶-1-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[166]1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[167]1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[168]1,4,5,6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[169]1,4,5,6-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[170]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[171]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[172]2-(2-(1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚；

[173]2-(2-(1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑-4-基)乙基)異二氫吲哚草酸鹽；

[174]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[175]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡啶-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[176]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[177]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[178]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[179]4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[180]4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)-1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑二草酸鹽；

[181]1,2,3,4-四氫-2-(2-(1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉；

[182]1,2,3,4-四氫-2-(2-(1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑-4-基)乙基)異喹啉草酸鹽；

[183]4-(2-(1h-咪唑-1-基)乙基)-1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[184]順-1,4,5,6-四氫-4-(2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[185]順-1,4,5,6-四氫-4-(2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[186]順-4,5,6,7-四氫-4-(2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[187]順-4,5,6,7-四氫-4-(2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[188]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]-乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[189]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]-乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[190]n-芐基-2-(1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑-4-基)-n-甲基-乙胺；

[191]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(3-苯基吡啶-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑的非對映體混合物；

[192]n-芐基-2-(4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺；

[193]4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[194]4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[195]4,5,6,7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[196]4,5,6,7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[197]4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1h-吲唑；

[198]4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1-甲基-1h-吲唑草酸鹽；

[199]n-芐基-2-(4,5,6,7-四氫-1-甲基-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺；

[200]n-芐基-2-(4,5,6,7-四氫-1-甲基-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺草酸鹽；

[201]4,5,6,7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑；

[202]4,5,6,7-四氫-1-甲基-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[203]1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑；

[204]1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[205]順-1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑；

[206]順-1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(2,6-二甲基嗎啉-4-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[207]n-芐基-2-(1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1h-吲唑-4-基)-n-甲基-乙胺；

[208]1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1h-吲唑；

[209]1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(異二氫吲哚-2-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[210]1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[211](+)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[212](+)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[213](-)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[214](-)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[215](e)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[216](e)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-(吡啶-1-基)亞乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[217](e)-n-芐基-2-(6,7-二氫-1-苯基-1h-吲唑-4(5h)-基亞)-n-甲基-乙胺；

[218](e)-n-芐基-2-(6,7-二氫-1-苯基-1h-吲唑-4(5h)-基亞)-n-甲基-乙胺草酸鹽；

[219](e)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[220](e)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-基)亞乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[221](e)-1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(順-2,6-二甲基嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1h-吲唑；

[222](e)-1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(順-2,6-二甲基-嗎啉代-4-基)亞乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[223](e)-1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[224](e)-1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(嗎啉代-4-基)-亞乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[225](e)-1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(吡啶-1-基)亞乙基)-1h-吲唑；

[226](e)-1-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(吡啶-1-基)-亞乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[227](e)-4-(2-(n,n-二乙胺)亞乙基)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑；

[228](e)-4-(2-(n,n-二乙胺)亞乙基)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[229](e)-4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)亞乙基)-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑；

[230](e)-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-甲基吡啶-1-基)亞乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[231]4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-甲基吡啶-1-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑；

[232]4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-甲基吡啶-1-基)乙基)-1-苯基-1h-吲唑草酸鹽；

[233]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-(2-(吡啶-1-基)乙基)環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[234]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[235]1,4,5,6-四氫-1-苯基-4-[2-(硫代嗎啉-4-基)乙基]環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[236]1,4,5,6-四氫-4-(2-(4-甲基吡啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[237]1,4,5,6-四氫-4-(2-(4-甲基吡啶-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑草酸鹽；

[238]1,4,5,6-四氫-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[239]4-(2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基)-1,4,5,6-四氫-1-苯基環(huán)戊二烯并[c]吡唑；

[240]4-(2-(氮雜環(huán)庚-1-基)乙基-4,5,6,7-四氫-1-苯基-1h-吲唑；

[241]n-芐基-2-(1-叔丁基-4,5,6,7-四氫-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺；

[242]1-叔丁基-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[243]1-叔丁基-4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑草酸鹽；

[244](-)-n-芐基-2-(4,5,6,7-四氫-1-甲基-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺；

[245](+)-n-芐基-2-(4,5,6,7-四氫-1-甲基-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺；

[246]n-(2-(4,5,6,7-四氫-1-甲基-1h-吲唑-4-基)乙基)-n-甲基環(huán)已胺；

[247]4,5,6,7-四氫-4-(2-(4-羥基-4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1-甲基-1h-吲唑；

[248]4,5,6,7-四氫-1-甲基-4-(2-(4-苯基吡啶-1-基)乙基)-1h-吲唑；

[249]n-芐基-2-(4,5,6,7-四氫-1-甲基-1h-吲唑-4-基)-n-甲基乙胺；

[250]4,5,6,7-四氫-1-苯基-4-(2-[螺[異苯并呋喃-1(3h),4'-吡啶]-1'-基]-乙基)-1h-吲唑。

盡管列出了草酸鹽，但其它藥學上可接受的鹽類也組成優(yōu)選化合物基團的部分。

在本發(fā)明更優(yōu)選的變體中，式(iii)的σ配體選自：

[251]4-(2-(1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1h-吲唑-4-基)乙基)嗎啉草酸鹽；

[252]4-(1-(2-(1-甲基)-4,5,6,7-四氫-1h-吲唑-4-基)乙基)吡啶-4-基)芐腈草酸鹽；以及

[253]1-(4-(7-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶[3,4-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酸乙酯。

可根據(jù)之前的申請wo2006/021463所公開的內容制備式(iii)的化合物。

在本發(fā)明的特定實施方案中，由手術產(chǎn)生的疼痛是表面和/或深部疼痛，例如為周圍神經(jīng)痛、神經(jīng)痛、異常性疼痛、灼痛、痛覺過敏、感覺過敏和/或痛覺過度。

在本發(fā)明的另一方面，如本文中前述定義的手術產(chǎn)生的疼痛伴隨著神經(jīng)病變和/或神經(jīng)炎。更優(yōu)選地，該疼痛是熱痛覺過敏或機械異常性疼痛。

iasp將“神經(jīng)性疼痛”定義為“神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性損傷或機能障礙引起或導致的疼痛”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),210)。為了本發(fā)明的目的，該術語視為“神經(jīng)源性疼痛”的同義詞，iasp將其定義為“周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性損害、功能障礙或短暫擾動引起或導致的疼痛”。根據(jù)本發(fā)明的神經(jīng)性疼痛被限定為手術引起的神經(jīng)性疼痛。

iasp將“異常性疼痛”定義為“由通常不會引起疼痛的刺激產(chǎn)生的疼痛”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),210)。iasp將“周圍神經(jīng)痛”定義為“周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性損害或功能障礙引起或導致的疼痛”，且“周圍神經(jīng)痛”被定義為“周圍神經(jīng)系統(tǒng)中由原發(fā)性損害、功能障礙或短暫擾動引起或導致的疼痛”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),213)。

iasp將“灼痛”定義為“創(chuàng)傷性神經(jīng)病變后的持續(xù)性灼痛、異常性疼痛和痛覺過度的綜合癥，經(jīng)常伴有血管收縮和發(fā)汗機能障礙且隨后還可發(fā)生營養(yǎng)改變”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),210)。

iasp將“痛覺過敏”定義為“對通常產(chǎn)生疼痛的刺激的增強反應”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),211)。

iasp將“感覺過敏”定義為“對刺激的增強的敏感性，排除意識上的”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),211)。

iasp將“痛覺過度”定義為“特征為對刺激的異常疼痛反應的疼痛綜合癥，尤其是重復性刺激及增加的閾值”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),212)。

iasp描述了“異常性疼痛”、“痛覺過敏”和“痛覺過度”之間具有以下區(qū)別(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),212)：

iasp將“神經(jīng)痛”定義為“神經(jīng)分布的疼痛”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),212)。

iasp將“神經(jīng)炎”定義為“神經(jīng)炎癥”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),212)。

iasp將“神經(jīng)病/神經(jīng)炎”定義為“神經(jīng)的功能紊亂或病理改變：在單一神經(jīng)上為單神經(jīng)病，在多個神經(jīng)中為多發(fā)性單神經(jīng)病，如果擴散并且雙向，則為多神經(jīng)病”(iasp,classificationofchronicpain,2^ndedition,iasppress(2002),212)。

如前所述，本發(fā)明一方面涉及上述σ配體在制備預防和/或治療手術產(chǎn)生的疼痛的藥劑中的用途。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的輔料或添加劑可選自載體、賦形劑、支撐材料、潤滑劑、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑、調味劑如糖、抗氧化劑、粘合劑、粘著劑、崩解劑、防粘劑、助流劑和/或膠合劑。在栓劑的情況下，其可指腸胃外應用的蠟或脂肪酸酯或防腐劑、乳化劑和/或載體。這些輔料和/或添加劑的選擇及其用量將取決于藥物組合物的施用形式。

包含根據(jù)本發(fā)明的σ配體的藥物組合物可適應于任何施用形式，口服地或腸胃外地，例如經(jīng)肺的、經(jīng)鼻的、直腸的和/或靜脈注射。因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑可適應于局部或全身施用，特別是通過帶有或不帶泵裝置的針頭或導管，用于皮膚的、經(jīng)過皮膚的、皮下的、肌內的、關節(jié)內的、腹膜內的、靜脈內的、動脈內的、膀胱內的、骨內的、海綿體內的、肺的、頰的、舌下的、眼睛的、玻璃體內的、鼻內的、經(jīng)由皮膚的、直腸的、陰道的、口腔的、硬膜外的、鞘內的、心室內的、大腦內的、腦室內的、腦池內的、脊柱內的、髓周的、顱內的遞送或其它施用途徑。

用于口腔施用的合適的制劑是片劑、丸劑、囊片、膠帽、口香糖、膠囊劑、顆粒劑、滴劑或糖漿。

用于腸胃外施用的合適的制劑是溶液、懸浮液、可復水的干燥制劑或噴霧。

本發(fā)明的組合物可制成以溶解形式或小片存儲，用于經(jīng)由皮膚施用。

皮膚施用包括軟膏、凝膠、乳霜、乳液、懸浮液或乳化液。

直腸施用的合適形式是使用栓劑。

而且，該組合物可以適合每天、每周或每月施用一次的形式。

因此，本發(fā)明另一方面提供了治療患有外科術后疼痛或可能患有外科手術治療產(chǎn)生的疼痛的患者的方法，其包括向需要這種治療或預防的患者，以如上所述的合適的治療頻率施用治療上有效量的σ配體。

在一些實施方案中，外科手術后疼痛包括一種或多種：異常性疼痛、痛覺過敏、熱誘導疼痛、機械引起的疼痛或靜息痛。例如，術后疼痛可包括機械引起的疼痛和/或靜息痛。在一些情況下，外科手術后疼痛導致靜息痛。

在某些實施方案中，異常性疼痛被抑制、改善和/或預防，且在一些實施方案中，痛覺過敏被抑制、改善和/或預防。在一些情況下，疼痛是慢性痛。在另一些情況中，疼痛是位于、鄰近和/或靠近一個或多個外傷、傷口或切口的位點。本實驗方法的其它方面包括通過向受試者施用σ配體改善和/或預防術后疼痛的發(fā)展或惡化的方法。在某些實施方案中，可在可能產(chǎn)生外部創(chuàng)傷、傷口或切口的活動，諸如手術之前施用σ配體。例如，可在可能產(chǎn)生外部創(chuàng)傷、傷口或切口的活動之前，諸如手術之前的30分鐘、1小時、2小時、5小時、10小時、15小時、24小時或更久，諸如1天、幾天、或甚至1周、兩周、三周或更久施用乳化劑。在其它實施方案中，可在手術或產(chǎn)生外部創(chuàng)傷、傷口或切口的活動期間和/或之后施用σ配體。在一些情況下，在手術或產(chǎn)生外部創(chuàng)傷、傷口或切口的活動之后的1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、30小時、36小時或更久施用σ配體。

在本發(fā)明的一個實施方案中，優(yōu)選地使用治療上有效量的σ配體。醫(yī)師將決定目前治療藥物的劑量，其是最合適的，且將隨著不同施用形式和選擇的特定化合物而改變，此外，其隨著接受治療的患者、患者年齡、治療的疼痛類型的不同而改變。醫(yī)師一般希望最開始治療時使用實際上小于該化合物的最優(yōu)劑量的小劑量，并且將劑量漸漸增加直到達到該情況下的最優(yōu)效果。當口服施用組合物時，需要更多量的活性劑產(chǎn)生相同效果，而腸胃外施用需要較少量的活性劑。該化合物以與可比較的治療藥物相同的方式使用，且劑量水平與其它治療藥物采用相同的數(shù)量級。

例如，必須施用于患者的給藥方案將取決于患者的體重、應用類型、疾病的狀況和嚴重程度。優(yōu)選的給藥方案包含施用0.01至300mg/kg的根據(jù)本發(fā)明的化合物，更優(yōu)選地0.01至100mg/kg，最優(yōu)選地0.01至50mg/kg。

以下實施例只是說明本發(fā)明的某些實施方案，不能視為任何方式的限制。

具體實施例

實施例1.4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉(化合物63)及其鹽酸鹽的合成

化合物63可以根據(jù)之前的申請wo2006/021462所公開的內容制備，根據(jù)以下步驟獲得化合物63的鹽酸鹽：

將化合物63(6.39g)溶解于鹽酸飽和的乙醇中，攪拌混合物數(shù)分鐘并蒸發(fā)干燥。從異丙醇中結晶殘留物。首次結晶后的母液通過濃縮進行第二次結晶。兩次結晶共獲得5.24g(63％)相應的鹽酸鹽(熔點＝197-199℃)。

¹h-nmr(dmso-d6)δppm:10,85(bs,1h),7,95(m,4h),7,7(dd,j＝2,2,8,8hz,1h),7,55(m,2h),5,9(s,1h),4,55(m,2h),3,95(m,2h),3,75(m,2h),3,55-3,4(m,4h),3,2(m,2h),2,35(s,3h)。

hplc純度：99.8％

實施例2.在大鼠中對手術后疼痛的鎮(zhèn)痛活性的評估

使用3％的獸醫(yī)用異氟醚，并應用ohmeda蒸發(fā)器在麻醉室中進行大鼠的麻醉誘導。在外科手術過程中通過將異氟醚蒸汽對準動物鼻口的軟管保持麻醉。一旦大鼠麻醉，以伏臥位使大鼠躺平，并用酒精清潔右后爪。

然后，用解剖刀在后爪上切割大約10mm的皮膚切口，從足跟開始大約5mm并沿著腳趾延伸。定位筋膜，并通過彎剪來提拔肌肉，制備大約5mm的縱向切口，從而保持原始的肌肉和插入物完整。因此，表面(皮膚)和深層(肌肉)組織以及神經(jīng)都損傷。使用縫合術，利用面包絲縫合爪的皮膚，用聚乙烯吡啶酮清理傷口。

在手術(足底切割)4小時后，施用所述產(chǎn)物30分鐘或60分鐘后進行評估。進行兩種類型的分析：

-使用vonfrey細絲測試機械性異常性疼痛；將動物置于高架表面的甲基丙烯酸酯缸中，其具有金屬網(wǎng)孔，從而可以應用細絲。動物在大約30分鐘適應缸內環(huán)境之后，刺激兩個后爪(損傷的和非損傷的爪，非損傷的爪作為對照)，開始使用最細的細絲(0.4g)并增加到15g絲。動物對疼痛的反應通過動物對由細絲引起的痛苦刺激所產(chǎn)生的爪的退縮行為來顯示。記錄下引起爪縮回的壓力(以g為單位來計量力)閾值。

-使用ugobasile足底實驗測試熱痛覺過敏。將動物置于所述裝置的甲基丙烯酸酯籠中，該裝置具有透明的地板。動物在籠內的適應期大約為10分鐘。熱刺激來自于在透明地板下移動的燈，將其應用到兩個后爪上。在兩次刺激之間具有最小1分鐘的間隔，從而避免學習行為。當感覺到由燈產(chǎn)生的熱度時，大鼠能夠自由縮回后爪，然后關閉燈，以秒為單位記錄縮回應答的等待時間。為了避免傷害動物的后爪，32秒后自動關閉燈。

足底切割-機械性異常性疼痛

治療：

圖1：在大鼠的同側(手術的)后爪中，評估機械性異常性疼痛之前30分鐘，腹腔內施用已知的σ配體(bd-1063)獲得的結果。

圖2：在大鼠的同側(手術的)后爪中，評估機械性異常性疼痛之前30分鐘，腹腔內施用化合物63獲得的結果。

預防/治療比較：

圖3：使用雙氯芬酸鈉獲得的機械性異常性疼痛的比較結果，雙氯芬酸鈉通常用于術后疼痛的治療，在大鼠的同側(手術的)后爪，在手術之前(預防)和之后(治療)施用。

圖4：在大鼠的同側(手術的)后爪，在手術之前(預防)和之后(治療)施用bd-1063和化合物63獲得的機械性異常性疼痛的比較結果。

足底切割-熱痛覺過敏

預防/治療比較：

圖5：使用雙氯芬酸鈉獲得的熱痛覺過敏的比較結果，雙氯芬酸鈉通常用于術后疼痛的治療，在大鼠的同側(手術的)后爪中，在手術之前(預防)和之后(治療)施用。

圖6：在大鼠的同側(手術的)后爪，在手術之前(預防)和之后(治療)施用化合物63獲得的熱痛覺過敏的比較結果。

在熱痛覺過敏中觀察到的主要問題與之前描述的實驗(機械性異常性疼痛)相同。

通過降低機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏，σ配體對于抵抗術后疼痛十分有效。重要的是需要注意，與雙氯芬酸相比(圖3和圖5)，當手術之前(預防)和之后(治療)施用時，σ配體都具有活性，當在手術前施用化合物時，其效能增強(圖4和圖6)。