本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種沃替西汀自微乳制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氫溴酸沃替西汀可抑制五羥色胺再攝取，具有5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑及5-HT3’、5-HT1D及5-HT7受體拮抗劑的作用。沃替西汀作用的多樣性使其在幾個(gè)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，主要調(diào)節(jié)五羥色胺，推測(cè)也可調(diào)節(jié)去甲腎上腺素、多巴胺、組胺、乙酰膽堿、GABA及谷氨酸鹽系統(tǒng)。每種作用機(jī)制的相對(duì)貢獻(xiàn)尚未確定。沃替西汀是第一個(gè)具備如此多種藥效活性的抗抑郁藥物。【國(guó)外上市情況】沃替西?。╒ORTIOXETINE，BRINTELLIX?）于2013年9月獲得FDA)批準(zhǔn)，用于治療成人重度抑郁癥（MDD）。同年10月歐洲藥品管理局(EMA)下屬人用藥物委員會(huì)(CHMP)建議沃替西汀用于治療重癥抑郁頒發(fā)歐洲上市許可。該藥于12月份供貨，但計(jì)劃在2014年1月正式投放市場(chǎng)?！臼袌?chǎng)情況分析】中國(guó)抗抑郁藥市場(chǎng)上的暢銷(xiāo)藥物主要被進(jìn)口合資藥把持，中美史克帕羅西汀占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的84.20%，丹麥靈北草酸艾司西酞普蘭占據(jù)78%，大連輝瑞舍曲林占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的88.18%。另外，蘇州禮來(lái)氟西汀也占據(jù)該類(lèi)藥物市場(chǎng)的93.85%。在上述藥物中，國(guó)產(chǎn)廠商浙江華海、成都康弘、山東京衛(wèi)顯示出一定的競(jìng)爭(zhēng)力。在國(guó)產(chǎn)抗抑郁藥生產(chǎn)廠商中，瑞波西汀由北京紅林和重慶藥友占據(jù)，安非他酮由萬(wàn)特制藥（海南）、沈陽(yáng)福寧藥業(yè)、迪沙藥業(yè)瓜分市場(chǎng)，但是其市場(chǎng)份額相對(duì)較小。與化學(xué)合成抗抑郁藥相比，中成藥制劑具有副作用相對(duì)較小、多靶點(diǎn)、多功效等優(yōu)勢(shì)，也是未來(lái)具有潛力的品種。沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥，2013年9月被FDA批準(zhǔn)用于重度抑郁癥患者的治療。該沃替西汀被認(rèn)為雙重作用機(jī)理聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制（reuptakeinhibition）。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑、5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）抑制劑。體內(nèi)非臨床研究表明，沃替西汀能增強(qiáng)大腦特定區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)——血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、組胺的水平。氫溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麥第二大制藥商靈北（lundbeck）用于抵消另一種抗抑郁藥來(lái)士普（Lexapro）銷(xiāo)售的下降，2011年，來(lái)士普位居美國(guó)處方藥排名第16位，處方量達(dá)到2370.7萬(wàn)張，銷(xiāo)售額為21.31億美元。在美國(guó)，來(lái)士普（Lexapro)2012年3月失去專(zhuān)利保護(hù)。全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健問(wèn)題研究和咨詢(xún)公司——決策資源公司（DecisionResources）8月初發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，到2022年，抗抑郁新藥沃替西?。╒ortioxetine）在美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)、日本市場(chǎng)中將成為重磅藥物。根據(jù)迄今取得的數(shù)據(jù)，鑒于其對(duì)認(rèn)知的積極影響及可耐受的副作用屬性，Brintellix預(yù)計(jì)將成為單相抑郁癥市場(chǎng)中最成功的新藥。DecisionResources預(yù)計(jì)，靈北和武田將把Brintellix（沃替西汀）定位為老年抑郁癥患者的一線治療選擇，并作為對(duì)常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）治療無(wú)效的患者的二線治療選擇。預(yù)計(jì)銷(xiāo)售峰值達(dá)20億美元。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種沃替西汀自微乳制劑及其制備方法，其可顯著提高沃替西汀體外溶出度及體內(nèi)生物利用率，且原料易得，制備工藝簡(jiǎn)單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種沃替西汀自微乳制劑，其具體為一種液體自微乳制劑或一種固體自微乳制劑。所述液體自微乳制劑由沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成；其所用各原料按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)為：沃替西汀1%~10%、油相5%~80%、乳化劑5%~60%、助乳化劑5%~60%，各原料重量百分?jǐn)?shù)之和為100%；其中，所述油相為亞油酸單甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯、辛酸癸酸三甘油酯、油酸中的一種或幾種；所述乳化劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐溫-80、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇-40氫化蓖麻油中的一種或幾種；所述助乳化劑為二乙二醇單乙基醚、丙二醇、聚乙二醇400、甘油中的一種或幾種。所述液體自微乳制劑的制備方法是將沃替西汀加入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解后，再加入其他原料混合均勻，采用常規(guī)方法灌裝于軟膠囊中即得。所述固體自微乳制劑是將由沃替西汀、油相、乳化劑、助乳化劑組成的液體自微乳制劑進(jìn)一步與賦形劑制成；所用液體自微乳制劑與賦形劑的重量比為1:1~1:60；其中，所述賦形劑為微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30、二氧化硅中的一種或幾種。所述固體自微乳制劑的制備方法是將沃替西汀加入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解后，加入制備液體自微乳制劑所需的其他原料混合均勻，再將制得的液體自微乳制劑與賦形劑混合均勻，采用粉末直接壓片法制備成片劑；或采用干法制粒或濕法制粒工藝，將其與其他輔料混合、壓片制備成片劑；或通過(guò)擠出滾圓法、離心造粒法制備成微丸，裝入硬膠囊中；所述其他輔料包括崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于：自微乳化給藥系統(tǒng)可使沃替西汀在制劑和小腸液中保持溶解狀態(tài)，且自乳化后所形成的微乳滴具有極小的粒徑，保證了較大的分散度，可顯著提高沃替西汀在胃腸液中的溶解度和溶出速率；處方中的脂質(zhì)輔料可促進(jìn)乳糜微粒分泌，進(jìn)而促進(jìn)沃替西汀經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。本發(fā)明將沃替西汀制備成自微乳制劑可達(dá)到提高體外溶出度及體內(nèi)生物利用率的效果，且制劑所需原料易得，制備工藝簡(jiǎn)單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。具體實(shí)施方式為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所述的技術(shù)方案做進(jìn)一步的說(shuō)明，但是本發(fā)明不僅限于此。實(shí)施例1：沃替西汀自微乳軟膠囊的制備沃替西汀0.2g亞油酸單甘油酯100g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯50g二乙二醇單乙基醚50g制備工藝：將沃替西汀加入亞油酸單甘油酯中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇單乙基醚，攪拌使其混合均勻后，灌裝于軟膠囊中即得。實(shí)施例2：沃替西汀自微乳軟膠囊的制備沃替西汀0.4g油酸聚乙二醇甘油酯100g油酸乙酯50g吐溫-8025g丙二醇25g制備工藝：將沃替西汀加入油酸聚乙二醇甘油酯中攪拌使其溶解，再依次加入油酸乙酯、吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻后，灌裝于軟膠囊中即得。實(shí)施例3：沃替西汀自微乳軟膠囊的制備沃替西汀0.8g聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯75g辛酸葵酸三甘油酯50g油酸25g聚氧乙烯35蓖麻油25g聚乙二醇40025g制備工藝：將沃替西汀加入聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸葵酸三甘油酯、油酸、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400，攪拌使其混合均勻后，灌裝于軟膠囊中即得。實(shí)施例4：沃替西汀固體自微乳片的制備沃替西汀1g二乙二醇單乙基醚75g亞油酸單甘油酯10g辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯15g微晶纖維素85g羧甲基淀粉鈉15g制備工藝：將沃替西汀加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入亞油酸單甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，濕法制粒壓片，即得。實(shí)施例5：沃替西汀固體自微乳片的制備沃替西汀2g油酸聚乙二醇甘油酯35g油酸乙酯10g吐溫-8015g丙二醇15g乳糖95g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15g硬脂酸鎂5g制備工藝：油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混勻后，將沃替西汀加入其中攪拌使其溶解，再依次加入吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻后，加入乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，干法制粒后，加入硬脂酸鎂壓片，即得。實(shí)施例6：沃替西汀固體自微乳片的制備沃替西汀3g辛酸癸酸三甘油酯35g油酸10g聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯15g聚乙二醇-40氫化蓖麻油15g乳糖95g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15g二氧化硅5g制備工藝：辛酸癸酸三甘油酯、油酸混勻后，將沃替西汀加入其中攪拌使其溶解，再依次加入聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇-40氫化蓖麻油，攪拌使其混合均勻后，加入乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅，粉末直接壓片，即得。實(shí)施例7：沃替西汀固體自微乳微丸膠囊的制備沃替西汀4g二乙二醇單乙基醚70g亞油酸單甘油酯5g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯5g微晶纖維素75g乳糖25g羧甲基淀粉鈉10g制備工藝：將沃替西汀加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入亞油酸單甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉，混勻，擠出滾圓法制備成微丸，裝膠囊即得。實(shí)施例8：沃替西汀固體自微乳微丸膠囊的制備沃替西汀5g油酸聚乙二醇甘油酯50g油酸乙酯25g吐溫-805g丙二醇5g微晶纖維素95g羧甲基淀粉鈉10g制備工藝：油酸聚乙二醇甘油酯、油酸乙酯混勻后，將沃替西汀加入其中攪拌使其溶解，再依次加入吐溫-80、丙二醇，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻，以水為粘合劑采用離心造粒法制備微丸，裝膠囊即得。實(shí)施例9：沃替西汀固體自微乳微丸膠囊的制備沃替西汀10g二乙二醇單乙基醚70g辛酸癸酸三甘油酯5g聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯5g聚氧乙烯35蓖麻油5g微晶纖維素95g羧甲基淀粉鈉10g制備工藝：將沃替西汀加入二乙二醇單乙基醚中攪拌使其溶解，再依次加入辛酸癸酸三甘油酯、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油，攪拌使其混合均勻后，加入微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，混勻，擠出滾圓法制備微丸，裝膠囊即得。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3