【
技術(shù)領(lǐng)域：
】本發(fā)明涉及用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5α-還原酶抑制劑和米諾地爾。
背景技術(shù)：
：根據(jù)迄今為止進行的研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脫發(fā)的原因包括內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂(諸如激素失調(diào)等)，由諸如自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙、血液循環(huán)障礙等的循環(huán)系統(tǒng)障礙引起的過量皮脂形成，發(fā)根營養(yǎng)缺乏，過敏，細菌感染，遺傳因素，心理應(yīng)激，環(huán)境因素(諸如大氣污染或食物)以及老齡化等。在過去，脫發(fā)只發(fā)生在中年人和老年人中，但最近，脫發(fā)也經(jīng)常發(fā)生在年齡20-30歲的年輕人和婦女中。作為毛發(fā)生長促進劑或脫發(fā)預防劑銷售的產(chǎn)品的對毛發(fā)的作用包括生長期誘導作用、毛發(fā)生長期延長作用、5α-還原酶抑制作用、促進血液循環(huán)的作用、抗菌作用、去屑作用、保濕作用、抗氧化作用等，但常規(guī)藥劑預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的作用不夠充分。男性型脫發(fā)取決于雄性激素，因此直接與雄性激素的量相關(guān)。因此，最近報道了大量旨在通過抑制雄性激素的活性來預防和治療脫發(fā)的研究。下面簡要介紹與雄性激素有關(guān)的脫發(fā)的機理。即，睪酮(雄性激素的一種)通過5α-還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，其為一種活性雄性激素，并且所述活性雄性激素結(jié)合至特異性受體以產(chǎn)生引起脫發(fā)的蛋白質(zhì)，從而導致脫發(fā)。此外，該機理產(chǎn)生過多的皮脂，其導致痤瘡或脂溢性皮炎，最終導致伴有頭皮炎癥的脫發(fā)。因此，男性型脫發(fā)的原因是通過5α-還原酶的作用合成了過多雙氫睪酮，因此通過抑制5α-還原酶活性有可能從根本上和有效地預防和治療男性型脫發(fā)。目前，最常用的用于治療脫發(fā)的藥物包括：包含2,4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶-3-氧化物的局部制劑(也被稱為“米諾地爾”制劑，參見美國專利4139619和4596812)，其已獲FDA核準；和包含非那雄胺(II型5α-還原酶的特異性抑制劑)的口服制劑。米諾地爾是以降低高血壓患者的血壓為目的而研發(fā)的，但是自從它由于使用過程中發(fā)生的毛發(fā)生長副作用而改變用途以來，其最廣泛的應(yīng)用是作為毛發(fā)生長藥物。美國食品藥品管理局(FDA)于1979年核準了米諾地爾用作脫發(fā)治療劑，米諾地爾作用機理尚未明確。但是，一種假說解釋了米諾地爾的作用機理，即米諾地爾增加流向毛囊的血流，從而引起血流量上升，由此促進毛發(fā)生長，和一種假說即米諾地爾直接作用于濾泡上皮以誘導毛發(fā)生長。然而，含有米諾地爾的生發(fā)劑每天要使用數(shù)次以保持毛發(fā)生長作用效果，這非常繁瑣且容易忘記。因此，在許多情況下，由于施用不規(guī)律和任意中止治療，沒有獲得充分的毛發(fā)生長效果。此外，基于非那雄胺對雄性激素的作用機理，有一種通過非那雄胺對5α-還原酶的拮抗作用來防止頭發(fā)變稀并使頭發(fā)變厚的方法。作為代表的有保法止，其由默克制藥公司研發(fā)，因其效力和安全性由美國食品和藥品管理局(FDA)于1997年12月核準作為脫發(fā)治療藥物，并于1998年發(fā)布市售。非那雄胺是抑制將睪酮(雄性激素的一種)轉(zhuǎn)化為導致脫發(fā)的雙氫睪酮(DHT)的5α-還原酶的藥物。給藥該藥物抑制雙氫睪酮的產(chǎn)生，因此非那雄胺使禿發(fā)區(qū)域的毛發(fā)長得又濃又長。研發(fā)時對1879名男性進行臨床試驗的結(jié)果顯示，持續(xù)治療兩年的參與者中僅17％沒有表現(xiàn)出脫發(fā)，而83％的參與者在治療后保持或增加了頭發(fā)的數(shù)量。但是，獲得預防脫發(fā)的效果需要幾個月的時間。此外，在女性的情況下，有導致胚胎先天性畸形的高風險，而在男性的情況下，恐怕會出現(xiàn)諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等副作用。另外，為了維持預防脫發(fā)的效果而終身服藥帶來的壓力導致其在實際臨床應(yīng)用中受到嚴重限制。同時，美國食品和藥品管理局(FDA)最近修訂了其核準，該核準是關(guān)于用于治療男性型脫發(fā)癥的含1mg非那雄胺的藥物可能的性方面的副作用的持續(xù)時間，即使是在停用后，并建議醫(yī)療專業(yè)人員與患者引起關(guān)注。作為對FDA不良事件報告系統(tǒng)(AERS)和上市產(chǎn)品安全數(shù)據(jù)庫中報道的上市后案例進行回顧的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)一些性功能相關(guān)的不良反應(yīng)(諸如性欲減退、射精障礙、性高潮障礙等)即使在停用后也持續(xù)出現(xiàn)。此外，發(fā)現(xiàn)含有問題成分的藥物與所述性方面的副作用之間的因果關(guān)系并未明確建立。技術(shù)實現(xiàn)要素：【技術(shù)問題】本發(fā)明是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的上述問題而做出的，且本發(fā)明的目的是提供用于預防頭發(fā)脫落和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，其具有以下優(yōu)點：(1)它提供了等于或高于常規(guī)治療劑的預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果，盡管所使用的5α-還原酶抑制劑的量少于所述常規(guī)治療劑的四分之一；(2)幾乎沒有所述常規(guī)治療劑的副作用；(3)由于起效快，從治療開始就有可能有效預防脫發(fā)；和(4)不同于提供約70％有效性的常規(guī)處方，它對脫發(fā)患者幾乎100％有效?！炯夹g(shù)方案】為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5α-還原酶抑制劑和米諾地爾或其藥學上可接受的鹽。更具體地，本發(fā)明提供了用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含：非那雄胺、度他雄胺或它們的藥學上可接受的鹽；和米諾地爾或其藥學上可接受的鹽?！居幸嫘Ч勘景l(fā)明的用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物提供了等于或高于常規(guī)治療劑的預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果，即使所使用的5α-還原酶抑制劑的量比常規(guī)的口服的5α-還原酶抑制劑的量要少得多(少于四分之一)。此外，它使用小量的藥物并且為用于局部施用的劑型，因此其幾乎沒有諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等的副作用。另外，由于比單獨或共同使用常規(guī)的口服的5α-還原酶和米諾地爾起效快，它可以從治療開始時就有效地預防脫發(fā)，并能提供改善患者治療依從性的效果。此外，不像只對約70％的脫發(fā)患者有效的常規(guī)處方，它對脫發(fā)患者幾乎100％有效。【最佳實施方式】以下，對本發(fā)明進行詳細說明。本發(fā)明涉及用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物包含5α-還原酶抑制劑和米諾地爾或其藥學上可接受的鹽。在所述預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的并透皮給藥的5α-還原酶抑制劑的日劑量為0.8μg至0.12mg，其大約不到口服度他雄胺(0.5mg)的四分之一，口服度他雄胺是目前市售的一種5α-還原酶抑制劑(市售的口服非那雄胺的日劑量為1mg)。更優(yōu)選地，所述5α-還原酶抑制劑的日劑量為0.8μg至0.05mg，并且最優(yōu)選地，所述5α-還原酶抑制劑的日劑量為0.001mg至0.025mg。如果所述5α-還原酶抑制劑的日劑量小于0.8μg，那么起效就會不明顯，然而，如果超過0.12mg，則可能發(fā)生諸如性欲減退、射精減少等的副作用。在所述用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物中包含的并透皮給藥的米諾地爾或其藥學上可接受的鹽的日劑量為0.008g至0.12g。如果所述日劑量小于0.008g，則不能獲得期望的效果，而如果超過0.12g，則可能發(fā)生諸如心輸出量增加、左心室舒張末期容積增加等的副作用。如果所述5α-還原酶抑制劑為非那雄胺或其藥學上可接受的鹽，所述日劑量可優(yōu)選為0.001mg至0.12mg，更優(yōu)選為0.005mg至0.05mg，并且最優(yōu)選為0.005mg至0.025mg。如果非那雄胺或其藥學上可接受的鹽的劑量不在所述范圍內(nèi)，則效果不顯著或可能出現(xiàn)副作用。如果所述5α-還原酶抑制劑為度他雄胺或其藥學上可接受的鹽，所述日劑量可優(yōu)選為0.8μg至0.06mg，更優(yōu)選為0.0016mg至0.025mg，并且最優(yōu)選為0.0016mg至0.012mg。如果度他雄胺或其藥學上可接受的鹽的劑量不在所述范圍內(nèi)，則效果不顯著或可能出現(xiàn)副作用。5α-還原酶抑制劑有諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等的副作用，并且FDA最近修訂了關(guān)于這些副作用(即使在停用后)的核準，并建議醫(yī)療專業(yè)人員與患者引起關(guān)注。因此，需要減少5α-還原酶抑制劑的劑量，以減少這些副作用。因此，已積極地進行了大量旨在讓5α-還原酶抑制劑通過口服給藥到達精確靶標的研究。同時，還做出了透皮給藥5α-還原酶抑制劑非那雄胺的嘗試，但沒有取得顯著效果。將本發(fā)明的局部施用的組合物(其中所述5α-還原酶抑制劑和米諾地爾溶解在溶劑中)透皮施用到靶標使得通過協(xié)同效應(yīng)將所述5α-還原酶抑制劑非常有效的傳遞到所述靶標，因此(1)對脫發(fā)患者幾乎100％有效和(2)提供非?？焖俸蛢?yōu)異的效果，即使所使用的5α-還原酶抑制劑的量小于常規(guī)處方的量的四分之一。我們認為，上述的顯著效果是通過由米諾地爾的血管舒張作用顯著提高的所述5α-還原酶抑制劑的透皮遞送效率而得到的。5α-還原酶(還原的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸：Δ4-3-甾酮5α-氧化還原酶)以I型和II型同工酶的形式存在并且促進睪酮還原轉(zhuǎn)化為5α-雙氫睪酮。睪酮起到確定男性內(nèi)生殖器的形態(tài)的作用，而雙氫睪酮是形成外生殖器所必需的。I型5α-還原酶主要分布在皮脂腺周圍，II型5α-還原酶見于在對毛囊生長至關(guān)重要的真皮乳頭層和毛囊的外根鞘中。通過5α-還原酶產(chǎn)生的雙氫睪酮(DHT)結(jié)合毛囊細胞的受體，并且DHT-受體復合物進入細胞核中，使得DNA誘導影響毛囊細胞增殖和分化的各種調(diào)節(jié)蛋白的合成。這些通過DHT形成的各種調(diào)節(jié)蛋白促進毛發(fā)基質(zhì)細胞的增殖，以加速生長期(生長階段1-生長階段5)，從而相對縮短毛囊細胞的分化期(生長階段6-退化階段)，由此增加脫發(fā)并且抑制毛發(fā)的生長。優(yōu)選的是，所述5α-還原酶抑制劑為非那雄胺、度他雄胺或它們的藥學上可接受的鹽。非那雄胺僅抑制5α-還原酶的I型同工酶(其是將睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮(DHT)的酶)，度他雄胺抑制5α-還原酶的I型和II型同工酶以有力保持睪酮，由此抑制脫發(fā)。非那雄胺的結(jié)構(gòu)是由下式1表示。[式1]度他雄胺的結(jié)構(gòu)是由下式2表示。[式2]米諾地爾(親脂性成分)是被FDA核準的作為女性型脫發(fā)的生發(fā)劑和治療劑的唯一局部制劑，其具有優(yōu)異的滲透入發(fā)根的能力并且通過改善頭皮毛囊周圍的血流起到提供對毛發(fā)生長有益的營養(yǎng)成分的作用。米諾地爾的結(jié)構(gòu)是由下式3表示。[式3]可以制備用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物含有量為0.1mg至5mg、更優(yōu)選為0.1mg至2mg的非那雄胺或其藥學上可接受的鹽，以100ml所述局部施用的組合物計。此外，也可以制備這樣的組合物，所述組合物含有量為0.5g至5g的米諾地爾或藥學上可接受的鹽，以100ml所述局部施用的組合物計。此外，可以制備用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物，所述組合物含有量為0.05mg至2.5mg、優(yōu)選為0.1mg至1.0mg的度他雄胺或其藥學上可接受的鹽，以100ml所述局部施用的組合物計。此外，也可以這備這樣的組合物，所述組合物含有量為0.5g至5g的米諾地爾，以100ml所述局部施用的組合物計。優(yōu)選的是，將以上述方式制備的局部施用的組合物以100毫升的量，每日一次或兩次、或每兩日一次，施用45至60日。本發(fā)明的非那雄胺、度他雄胺和米諾地爾可以藥學上可接受的鹽的形式使用，與藥學上可接受的游離酸形成的酸加成鹽可用作這樣的鹽。酸加成鹽得自：無機酸，諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸或亞磷酸；和無毒的有機酸，諸如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和鏈烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸。這類藥學上無毒性的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己烷-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或扁桃酸鹽，但并不限于此。女性用的所述防止脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物還可包含雌二醇，優(yōu)選阿法雌二醇(alfatradiol)(17α-雌二醇)。所述α-雌二醇(雌激素衍生物)可以防止睪酮被轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮，并促進毛囊細胞增殖。具體地說，所述α-雌二醇可有效地用于治療女性型脫發(fā)患者。在本領(lǐng)域中常用的任何溶劑都可以用作所述預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物的溶劑，并且所述溶劑可以包含選自以下的至少一種：水；具有1至4個碳原子的低級一元醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇；多元醇，包括乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇；甘油；以及它們的混合物。特別地，優(yōu)選的是，為了有效遞送藥物，所述溶劑包含具有1至4個碳原子的低級一元醇、多元醇和水。在上文中，所述具有1至4個碳原子的低級一元醇可優(yōu)選地包括但不限于乙醇，并且所述多元醇可優(yōu)選地包括但不限于丙二醇。當所述溶劑包含具有1至4個碳原子的低級一元醇、多元醇和水時，以所述溶劑的總體積計，優(yōu)選包含10-60體積％的具有1至4個碳原子的低級一元醇，3-20體積％的多元醇，并且其余為水，更優(yōu)選包含30-50體積％的具有1至4個碳原子的低級一元醇，5-15體積％的多元醇，并且其余是水。當所述溶劑具有上述組成比時，透皮藥物遞送的效率顯著增加。本發(fā)明的用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物可以制備成可以施用在頭皮上的任何劑型，諸如液體或凝膠形式。然而，所述組合物可優(yōu)選制備成選自以下的劑型：生發(fā)油(hairtonic)、頭皮護理劑(scalptreatment)、洗發(fā)膏(haircream)、一般軟膏(generalointment)、化妝水、散劑(powder)、精華(essence)、濕布(pack)、染發(fā)劑、洗發(fā)水、護發(fā)素、洗液(lotion)、凝膠、貼劑和噴霧劑形式，更優(yōu)選噴霧劑形式或凝膠形式。如果所使用的諸如非那雄胺、度他雄胺和米諾地爾的成分的量增加，那么全身吸收增加，因此發(fā)生副作用的可能性可能增加。在本發(fā)明中使用的非那雄胺、度他雄胺或米諾地爾的量遠小于常規(guī)的毛發(fā)生長促進劑的量，并且本發(fā)明可以通過選擇性給藥經(jīng)由局部吸收將副作用最小化并且提供預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的優(yōu)異效果。此外，雖然常規(guī)的口服給藥形式由于不規(guī)律給藥而治療失敗率高，但是以噴霧劑形式施用本發(fā)明的組合物的方法促進了以下效果：降低副作用的風險、增加頭發(fā)的厚度并且在短期時間內(nèi)減少脫發(fā)，并且容易便于施用，這繼而提高患者的依從性，從而增加了治療的成功率。包含非那雄胺和米諾地爾的用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物主要用于男性，而包含低濃度的非那雄胺和米諾地爾的局部施用的組合物也可用于非育齡婦女。包含度他雄胺和米諾地爾的用于防止脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物可用于男性或非育齡婦女。此外，在不損害本發(fā)明的目的和效果的范圍內(nèi)，所述局部施用的組合物可進一步包含本領(lǐng)域常用的賦形劑，優(yōu)選選自pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑以及它們的組合的藥學上可接受的賦形劑。所述pH調(diào)節(jié)劑可選自檸檬酸、蘋果酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸以及它們的組合，但并不限于此。所述增溶劑可選自二乙二醇單乙醚、芐醇、甘油、辛苯昔醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、聚乙二醇，以及它們的混合物，但并不限于此?！揪唧w實施方式】以下參照實施例和試驗例更詳細地描述本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解的是，所提供的以下實施例和試驗例僅用于更詳細地說明本發(fā)明，并且本發(fā)明的范圍并不限于以下實施例和試驗例。實施例1-6：用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物的制備以4：1：5的體積比混合乙醇、丙二醇和水后，將非那雄胺或度他雄胺和米諾地爾以如表1所示的量溶解在混合溶液中，從而在實施例1-6中制備各100ml用于預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的局部施用的組合物。[表1]注:在本發(fā)明中的％濃度表示w/v％濃度。比較例1-3在比較例1-3中，購買市售的非那雄胺口服藥物、度他雄胺口服藥物和米諾地爾局部制劑以制備組合物，所述組合物包含在一起的口服藥物和局部藥物或單獨的局部制劑，使用如下表2所示的下列成分。[表2]成分比較例1比較例2比較例3非那雄胺口服藥物1mg-度他雄胺口服藥物(mg)-0.5米諾地爾局部制劑(％)5％5％5％試驗例1：防止脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果的臨床試驗(1)對頭發(fā)的厚度和數(shù)量的變化的評價將各100ml的實施例1-6的局部施用組合物放置在噴霧容器中并且每日兩次(早晨和晚上)噴霧到脫發(fā)患者的脫發(fā)區(qū)上，然后評價效果。將各100ml的實施例1-6的局部施用組合物使用約45至60天，并且通過如上所述的相同方法制備組合物直到結(jié)束使用。對于比較例1和2的處方，每日一次向脫發(fā)患者給藥口服藥物，并且每日兩次將米諾地爾局部制劑施用到脫發(fā)區(qū)和預期的脫發(fā)區(qū)上，然后評價效果。對于比較例3的處方，每日兩次僅將米諾地爾局部制劑施用到脫發(fā)患者的脫發(fā)區(qū)和預期的脫發(fā)區(qū)上，然后評價效果。脫發(fā)患者是根據(jù)下表3所示的選擇和排除標準進行選擇的，并且當患者第一次入院就診時，對他們的頭發(fā)狀況進行診斷，將脫發(fā)區(qū)進行標記并記錄，并且在最嚴重的區(qū)域刺上黑點，以便每次可以測量同一區(qū)域。此外，使用簡單的手持式毛發(fā)圖像分析儀(phototrichogram)(Folliscope，LeadMCo，首爾，韓國)測定每單位面積的頭發(fā)數(shù)量(頭發(fā)數(shù)量/cm2)和頭發(fā)的厚度(μm)。使用30倍率鏡頭拍攝標記區(qū)域周圍的脫發(fā)區(qū)，然后計算每單位面積的終毛數(shù)量。通過使用200倍率鏡頭測定標記區(qū)域周圍的5根頭發(fā)的平均厚度，作為頭發(fā)的厚度。在給藥前和給藥后一定的時間內(nèi)測量脫發(fā)患者頭發(fā)數(shù)量的變化(頭發(fā)數(shù)量/cm2)和頭發(fā)厚度(μm)的變化，并且示于下表4、5和7中，然后通過T-檢驗(包括F-檢驗)評價這些數(shù)據(jù)的顯著性。T-檢驗(包括F-檢驗)評價的結(jié)果示于表6和8中。[表3][表4]注：在上表中，每個沒有數(shù)據(jù)的部分表示在相應(yīng)的時間沒有測量頭發(fā)的數(shù)量或頭發(fā)的厚度，并且在下表中也一樣。在表4中所示的數(shù)據(jù)確定本發(fā)明的局部施用的組合物的迅速起效。即，在表4中的數(shù)據(jù)顯示，在給藥本發(fā)明的局部施用的組合物2周至4周后，幾乎所有的脫發(fā)患者(給藥實施例的組合物的九名患者)的頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)厚度顯著增加。一位患者在4周后顯示頭發(fā)數(shù)量減少，但是在8周后該患者的頭發(fā)數(shù)量增加。此外，表4中的數(shù)據(jù)顯示，在給藥本發(fā)明的局部施用的組合物6周至8周后，所有脫發(fā)患者(給予實施例1-3的組合物的13名患者)的頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)厚度顯著增加。如本領(lǐng)域所公知的，這些預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果是非常顯著的，考慮到在常規(guī)的處方的情況中，至少3個月后才能出現(xiàn)這些效果(參見比較例1的數(shù)據(jù))。具體而言，根據(jù)表4中的數(shù)據(jù)，相較于使用比較例1的常規(guī)處方治療的患者，給藥本發(fā)明的實施例1-3的局部施用的組合物的脫發(fā)患者顯示出頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)厚度的顯著增加。即，相較于使用比較例1處方治療的脫發(fā)患者，給藥本發(fā)明的局部施用的組合物的脫發(fā)患者在2周后顯示毛發(fā)數(shù)目和頭發(fā)厚度的更顯著的增加，且效果隨著時間的推移逐漸增加，導致8周后的顯著差異。本發(fā)明的上述局部施用的組合物的迅速起效表明，本發(fā)明的局部施用的組合物可以顯著提高患者的治療依從性和滿意度。即，在常規(guī)處方的情況下，起效非常慢，許多患者因此而放棄治療。然而，通過使用本發(fā)明的組合物可以顯著克服這些問題。此外，可以認為，臨床試驗結(jié)果表明了本發(fā)明的局部施用的組合物在單獨使用期間的優(yōu)異效果以及其與常規(guī)口服藥物組合使用的可能。即，在常規(guī)處方的情況下，預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果直到使用后3個月才顯現(xiàn)出來，因而使用者的滿意度不高。這一結(jié)果降低了患者的治療依從性，導致患者放棄治療。然而，在本發(fā)明的局部制劑與常規(guī)口服藥物組合的情況下，有賴于本發(fā)明的局部施用的組合物的特性，甚至在治療開始時就迅速顯現(xiàn)出預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果。因此，患者的治療依從性和滿意度顯著提高，因此放棄治療的可能性大幅減少。[表5][表6]*如果p<0.05，則確定其有顯著性。如表5中所示，大部分情況下，相較于比較例1和3的常規(guī)處方，本發(fā)明實施例1至4的局部施用的組合物給藥后13周在頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)厚度(μm)上均表現(xiàn)出顯著增加。此外，從表6所示T檢驗評價結(jié)果發(fā)現(xiàn)除實施例2的數(shù)據(jù)之外所有頭發(fā)厚度的數(shù)據(jù)均具有顯著性。臨床試驗的結(jié)果非常重要，因為即使非那雄胺的用量比常規(guī)處方中的量小得多，本發(fā)明實施例1至4的局部施用的組合物仍表現(xiàn)出更顯著的預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果。即，在口服給藥非那雄胺(1mg/日)的情況下，已報道了諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等的副作用?；诖?，可以認為，本發(fā)明的局部施用的組合物顯著減少了非那雄胺的劑量，并同時提供好得多的效果，從而為解決常規(guī)的副作用提供了一種創(chuàng)新方式。[表7][表8]*如果p<0.05，則確定具有顯著性。由表7可以看出，相較于比較例2的常規(guī)處方，本發(fā)明實施例5至6的局部施用的組合物在頭發(fā)數(shù)量和頭發(fā)厚度(μm)上表現(xiàn)出顯著增加。此外，從表8所示的T檢驗評價結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除實施例6的數(shù)據(jù)之外所有頭發(fā)厚度的數(shù)據(jù)均存在顯著性。臨床試驗的結(jié)果非常重要，因為即使度他雄胺的用量比常規(guī)處方中的量小得多，本發(fā)明實施例5和6的局部施用的組合物仍表現(xiàn)出更顯著的預防脫發(fā)和促進毛發(fā)生長的效果。即，在口服給藥度他雄胺(0.5mg/日)的情況下，已報道了諸如性欲減退、陽痿、射精障礙等的副作用。基于此，可以認為，本發(fā)明的局部施用的組合物顯著減少了度他雄胺的劑量，并同時提供好得多的效果，從而為解決常規(guī)的副作用提供了一種創(chuàng)新方式。此外，在臨床試驗中，毛發(fā)的數(shù)量和頭發(fā)厚度的變化是在給藥后4至8周測量的，且本發(fā)明實施例5和6的局部施用的組合物顯示出比常規(guī)處方更顯著的效果的事實表明，本發(fā)明的局部施用的組合物起效非常迅速。這些臨床試驗結(jié)果表明，由于效果迅速，本發(fā)明的局部施用的組合物能夠顯著提高患者的治療依從性和滿意度。即，在常規(guī)處方的情況下，起效非常慢，許多患者因此而放棄治療。但是，這些問題可以通過使用本發(fā)明的組合物得到顯著改善。此外，如在實施例1至4中所述，可以認為，臨床試驗的結(jié)果表明了本發(fā)明的局部施用的組合物在單獨使用時的優(yōu)異效果以及其與常規(guī)口服藥物組合使用的可能。試驗例2:起效及副作用評價[表9]注：以上數(shù)據(jù)記錄于自治療開始32周后。如表9所示，所有給藥本發(fā)明實施例1至6的局部施用的組合物脫發(fā)患者表現(xiàn)為100％有效，并且除兩名患者暫時經(jīng)歷頭皮瘙癢之外，沒有發(fā)生副作用。相反，在比較例1至3的常規(guī)處方情況下，測試組全部患者(30例患者)中的13％(4例患者)由于無效而放棄了治療，而且約3.3％(1例患者)有副作用。我們認為，比較例1至3的這些結(jié)果與已知的有關(guān)副反應(yīng)和無效的事實是一致的。當前第1頁1 2 3