本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年11月26日、申請(qǐng)?zhí)枮椤?01080062603.4”，名稱為“基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制劑例如利拉利汀的治療”的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及dpp-4抑制劑、包括本文所述的dpp-4抑制劑和任選地一種或多種其它活性物質(zhì)的藥物組合物或組合，其用于本文所述的治療或預(yù)防方法，例如尤其一種或多種選自以下的病癥：i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常和高血糖癥。

在一個(gè)具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法包括鑒定對(duì)所述治療和/或預(yù)防敏感的患者的步驟，所述鑒定包括測(cè)試所述患者是否在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如所述患者是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型)，或者所述患者是否具有各自的野生基因型(例如患者是否具有本文所述的tcf7l2野生基因型)，以及向確定為敏感的患者給藥所述dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合的其它步驟。

另外，在一個(gè)實(shí)施方式中，涉及本文分別所述的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物在以下患者中用于本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法或用途中的可用性：在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異的患者(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)。

根據(jù)本發(fā)明的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者包括(但不限于)在基因tcf7l2中攜帶基因風(fēng)險(xiǎn)變異體的患者(尤其是ii型糖尿病患者)和經(jīng)常罹患其病理影響的患者，尤其與tcf7l2rs7903146的風(fēng)險(xiǎn)t-等位基因有關(guān)的患者，例如攜帶tcf7l2rs7903146ct雜合風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者或攜帶tcf7l2rs7903146tt純合高風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者。

另外，在另一個(gè)實(shí)施方式中，涉及本文分別所述的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物在攜帶tcf7l2野生基因型，尤其是tcf7l2rs7903146cc野生基因型的患者中用于本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法或用途中的可用性。

此外，本發(fā)明提供一種診斷方法，用于鑒定受試者(尤其是ii型糖尿病患者)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更可能具有對(duì)給藥治療有效量的dpp-4抑制劑(任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如抗糖尿病藥)組合)的有利響應(yīng)(例如在實(shí)現(xiàn)血糖控制，例如在hba1c變化方面)，所述方法包括確定所述受試者是否為tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型(尤其是tcf7l2rs7903146ct或tt風(fēng)險(xiǎn)基因型)或tcf7l2野生基因型(尤其是tcf7l2rs7903146cc野生基因型)，其中相對(duì)于tcf7l2rs7903146tt純合風(fēng)險(xiǎn)基因型的受試者，具有tcf7l2rs7903146cc純合野生基因型(并且在較小程度上，所述受試者具有tcf7l2rs7903146ct雜合風(fēng)險(xiǎn)基因型)的受試者更可能對(duì)給藥dpp-4抑制劑產(chǎn)生有利響應(yīng)。

此外，本發(fā)明涉及在需要的患者中實(shí)現(xiàn)以下目的方法：

-預(yù)防代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙；

-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白hba1c；

-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)由葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成ii型糖尿??；

-預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙；

-降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和/或身體脂肪；

-預(yù)防或治療胰腺β細(xì)胞退化、和/或改善和/或恢復(fù)或保護(hù)胰腺β細(xì)胞的功能、和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；

-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或

-用于保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；

-預(yù)防移植后新發(fā)作的糖尿病(nodat)和/或移植后的代謝綜合征(ptms)、減緩這些病癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥；

-預(yù)防、延遲或減少nodat和/或ptms相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡；

-治療高尿酸血癥和高尿酸血癥相關(guān)病癥；

例如在以下患者中：在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型)的那些患者(尤其是ii型糖尿病患者)，或具有各自的野生基因型(例如本文所述的tcf7l2野生基因型)的那些患者，其中所述方法包括：

測(cè)試所述患者是否他/她在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如是否他/她具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型)或者患者是否具有各自的野生基因型(例如患者是否具有本文所述的tcf7l2野生基因型)，并且

給藥下文定義的dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀(linagliptin))，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合。

此外，本發(fā)明涉及dpp-4抑制劑在制備用于上下文所述方法中的藥物中的用途。

此外，本發(fā)明涉及用于治療上下文所述患者(尤其是人類ii型糖尿病患者)的dpp-4抑制劑。

此外，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防上下文所述的(尤其是代謝的)疾病、障礙或病癥(尤其是糖尿病，尤其是ii型糖尿病，以及與之相關(guān)的病癥，例如糖尿病并發(fā)癥)的dpp-4抑制劑。

本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物或組合在制備用于上下文所述的方法的藥物中的用途。

本發(fā)明還涉及本文定義的dpp-4抑制劑，其用于上下文所述的方法，所述方法包括向所述患者給藥所述dpp-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如其可選自本文所述那些)組合。

發(fā)明背景

ii型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)期壽命顯著縮短。因?yàn)樘悄虿∠嚓P(guān)的微血管并發(fā)癥，ii型糖尿病目前為工業(yè)世界中成人發(fā)作的失明、腎衰竭和截肢的最常見起因。此外，ii型糖尿病的存在與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2至5倍有關(guān)。

在疾病長(zhǎng)期持續(xù)之后，大多數(shù)ii型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每天進(jìn)行多次葡萄糖測(cè)量。

英國(guó)前瞻性糖尿病研究(unitedkingdomprospectivediabetesstudy，ukpds)證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強(qiáng)化治療僅產(chǎn)生有限的血糖控制改善(hba1c差異為約0.9％)。此外，即使在強(qiáng)化治療組的患者中，血糖控制還隨時(shí)間顯著惡化，這是由于β細(xì)胞功能退化所致。重要地，強(qiáng)化治療不與大血管并發(fā)癥(即心血管事件)的顯著減少相關(guān)。因此，許多ii型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因?yàn)楝F(xiàn)有抗高血糖療法的長(zhǎng)期有效性、耐受性和給藥便利性的限制。

常規(guī)用于治療的口服和非口服抗糖尿病藥物(例如一線或二線，和/或單一或(起始(initial)或追加(add-on))組合療法)包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物。

治療失敗的高發(fā)生率為ii型糖尿病患者中高比率的與長(zhǎng)期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損傷(包括微血管和大血管并發(fā)癥，例如糖尿病性腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或心血管并發(fā)癥)的主要原因。

基因相關(guān)性研究已經(jīng)在與ii型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)的幾種基因中鑒定出了基因變異。例如在基因tcf7l2、kcnj11和pparg中的變異獨(dú)立地且相互地增加了從空腹葡萄糖異常和葡萄糖耐量降低(igt)進(jìn)展為顯性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。雖然kcnj11中的變異可能改變胰島素分泌以及pparg中的變異可能改變胰島素作用，但是tcf7l2(轉(zhuǎn)錄因子7類似物2)是至今為止在多個(gè)人種群(例如歐洲、印度和日本人群，墨西哥裔美國(guó)人和西非人)中鑒定的ii型糖尿病的主要易感性基因。在tcf7l2中的多態(tài)性(單核苷酸多態(tài)性，稱為snp)(例如rs12255372，尤其是rs7903146)與糖尿病高度相關(guān)。與cc純合野生基因型相比，在具有一種tcf7l2rs7903146的風(fēng)險(xiǎn)t-等位基因(ct雜合子)的攜帶者中，出現(xiàn)ii型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)升高大約45％(優(yōu)勢(shì)比為1.45)；且在tt純合型中為至少兩倍(優(yōu)勢(shì)比為2.41)(grant等人，naturegenetics，vol.38，2006，p320-323)。tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型與胰腺β細(xì)胞中tcf7l2表達(dá)升高、(葡萄糖刺激的)胰島素分泌異常、腸降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快以及將來ii型糖尿病的傾向和預(yù)測(cè)有關(guān)(參考lyssenko等人，thejournalofclinicalinvestigation，vol.117，no8，2007，p.2155-2163)。有證據(jù)表明tcf7l2rs7903146風(fēng)險(xiǎn)變異體與降低腸降血糖素對(duì)胰島素分泌的作用有關(guān)，其可能基于(至少部分地)β細(xì)胞對(duì)腸降血糖素的敏感性異常。

因此，攜帶tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)變異體的糖尿病患者，尤其具有tcf7l2rs7903146的風(fēng)險(xiǎn)t-等位基因的攜帶者，例如攜帶tcf7l2rs7903146ct基因型的患者，尤其是攜帶tcf7l2rs7903146tt基因型的患者，預(yù)期難于進(jìn)行抗糖尿病治療。

因此，存在對(duì)具有與血糖控制相關(guān)、與疾病改善特性相關(guān)和與降低心血管發(fā)病率和死亡率相關(guān)的良好有效性同時(shí)顯示改善的安全性狀況的方法、藥物和藥物組合物或組合的未滿足的需要。

dpp-4抑制劑代表另一類用于治療或改善ii型糖尿病患者的血糖控制所研發(fā)的新藥物。

例如，dpp-4抑制劑及其用途公開在wo2002/068420、wo2004/018467、wo2004/018468、wo2004/018469、wo2004/041820、wo2004/046148、wo2005/051950、wo2005/082906、wo2005/063750、wo2005/085246、wo2006/027204、wo2006/029769、wo2007/014886、wo2004/050658、wo2004/111051、wo2005/058901、wo2005/097798、wo2006/068163、wo2007/071738、wo2008/017670、wo2007/128721、wo2007/128724、wo2007/128761或wo2009/121945中。

發(fā)明目的

本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防代謝障礙(尤其是ii型糖尿病)、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的藥物和/或方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供在需要的患者中改善血糖控制的藥物和/或方法，所述患者尤其是具有ii型糖尿病的患者，例如在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異的那些患者(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供在以下患者中改善血糖控制的藥物和/或方法：盡管使用抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍)的單一療法或盡管使用兩種或三種抗糖尿病藥物的組合療法但血糖控制仍不足的患者，例如在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異的患者(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供預(yù)防、減緩或延遲由葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成ii型糖尿病的進(jìn)展的藥物和/或方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供預(yù)防選自糖尿病并發(fā)癥的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的藥物和/或方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供在需要的患者中降低體重或預(yù)防體重增加的藥物和/或方法，所述患者例如在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異的患者(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)或具有各自的野生基因型的那些患者。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供具有高效的治療代謝障礙的藥物，這些代謝障礙尤其為糖尿病、葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)和/或高血糖癥，該藥物組合物具有良好至極佳的藥理學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)和/或物理化學(xué)特性。

由上下文的描述和實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員將明了本發(fā)明的其它目的。

發(fā)明概述

在本發(fā)明范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀)，以及包括所述dpp-4抑制劑和任選地一種或多種其它活性物質(zhì)(例如抗糖尿病藥)藥物組合物或組合，在tcf7l2rs7903146ct或tt風(fēng)險(xiǎn)基因型患者中以及在tcf7l2rs7903146cc野生基因型患者中對(duì)于改善血糖控制和治療ii型糖尿病是有治療效果的。

尤其，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所有研究的tcf7l2基因型患者(具有tcf7l2rs7903146ct或tt風(fēng)險(xiǎn)基因型或具有tcf7l2rs7903146cc野生基因型的患者)對(duì)給藥dpp-4抑制劑(尤其利拉利汀)具有有臨床意義的響應(yīng)。

因此，在本發(fā)明范圍內(nèi)，一些糖尿病患者的亞群適合本發(fā)明的抗糖尿病治療(包括優(yōu)選地使用利拉利汀，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如本文所述的其它抗糖尿病藥)組合)，所述患者例如包括(但不限于)分別攜帶tcf7l2rs7903146cc或ct或tt基因型的那些患者。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文定義的dpp-4抑制劑以及包括本文定義的dpp-4抑制劑和任選地一種或多種其它活性物質(zhì)的藥物組合物或組合可用于以下方法：預(yù)防代謝障礙、減緩其進(jìn)展，延遲(例如延遲其發(fā)作)或治療代謝障礙(尤其是糖尿病，尤其是ii型糖尿病和與之相關(guān)的病癥，例如糖尿病并發(fā)癥)；尤其是可用于在以下患者中改善血糖控制的方法：例如在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異的患者(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文定義的dpp-4抑制劑以及包括本文定義的dpp-4抑制劑和任選地一種或多種其它活性物質(zhì)的藥物組合物或組合可用于以下方法：預(yù)防代謝障礙、減緩其進(jìn)展，延遲(例如延遲其發(fā)作)或治療代謝障礙(尤其是糖尿病，尤其是ii型糖尿病和與之相關(guān)的病癥)；尤其是可用于在以下患者中改善血糖控制的方法：例如具有tcf7l2野生基因型，尤其是具有tcf7l2rs7903146cc野生基因型的患者。

在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括鑒定對(duì)所用方法敏感的患者的步驟，例如包括測(cè)試所述患者是否在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如所述患者是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型)或所述患者是否具有本文所述的tcf7l2野生基因型，以及向確定敏感的患者給藥所述dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合的步驟。

這對(duì)ii型糖尿病、超重、肥胖癥、糖尿病并發(fā)癥和有關(guān)的疾病狀態(tài)的治療和預(yù)防開啟了新的治療可能，包括在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異的患者(例如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)和具有各自的野生基因型的患者(例如本文所述的tcf7l2野生基因型患者)中。

此外，本發(fā)明提供確定來自用dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀)或所述dpp-4抑制劑與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如抗糖尿病藥)組合治療個(gè)體的有利響應(yīng)的可能性(例如在提供血糖控制中)或hba1c的有利變化的程度的概率的方法，所述方法包括確定所述受試者是否具有tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型(尤其是tcf7l2rs7903146tt風(fēng)險(xiǎn)基因型)或tcf7l2野生基因型(尤其是tcf7l2rs7903146cc野生基因型)，其中對(duì)給藥dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀)或所述dpp-4抑制劑與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如抗糖尿病藥)組合響應(yīng)的所述有利響應(yīng)的可能性或hba1c發(fā)生顯著高度有利變化的概率如下：

在具有tcf7l2rs7903146cc純合野生基因型的個(gè)體中較高，且

在具有tcf7l2rs7903146tt純合風(fēng)險(xiǎn)基因型的個(gè)體中較低(例如，但仍臨床顯著或有意義)。

因此，在一個(gè)方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)選自組g3的第二種抗糖尿病藥，所述組g3由雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物組成，以及，任選地，

(c)選自組g3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，所述組g3由雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物組成，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)小方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)選自組g3的第二種抗糖尿病藥，所述組g3由雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物組成，以及，任選地，

(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)小方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物，以及，任選地，

(c)選自組g3的不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，所述組g3由雙胍(尤其是二甲雙胍)、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物組成，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)小方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，

(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)小方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲、吡格列酮、羅格列酮、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物，以及，任選地，

(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)小方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，以及，任選地，

(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)小方面中提供包含以下的藥物組合物或組合：

(a)dpp-4抑制劑，以及，任選地，

(b)第二種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍、磺酰脲和吡格列酮，以及，任選地，

(c)不同于(b)的第三種抗糖尿病藥，其選自二甲雙胍和吡格列酮，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

當(dāng)選擇第三種抗糖尿病藥時(shí)(除了第二種抗糖尿病藥外)，所述第三種抗糖尿病藥優(yōu)選選自不同于第二種抗糖尿病藥的其它類型。因此，應(yīng)當(dāng)理解第二種和第三種抗糖尿病藥是不同的，且優(yōu)選地，它們選自不同類型(例如當(dāng)?shù)诙N抗糖尿病藥選自雙胍類，則第三種抗糖尿病藥優(yōu)選選自其它類)。抗糖尿病藥的類型如上所述，例如雙胍類、噻唑烷二酮類、磺酰脲類、列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類、glp-1類似物類、胰島素類等。

本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式涉及使用本文定義的dpp-4抑制劑的單一療法和/或涉及包含dpp-4抑制劑作為單獨(dú)活性成分的藥物組合物。

在本發(fā)明的組合和/或組合療法范圍內(nèi)，一個(gè)具體實(shí)施方式涉及雙重組合和/或雙重療法；另一個(gè)實(shí)施方式涉及三重組合和/或三重療法。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防代謝障礙、減緩其進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自：i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防代謝障礙、減緩其進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙的方法，所述代謝障礙選自胰島素抵抗、高脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、高血壓、慢性全身炎癥、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病、腎病、動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)和骨質(zhì)疏松癥，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白hba1c的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

本發(fā)明的藥物組合物對(duì)于與葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征相關(guān)的疾病或病癥還可具有有價(jià)值的疾病改善特性。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)由葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成ii型糖尿病的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

通過使用本發(fā)明的藥物組合物或組合，可在需要的患者中改善血糖控制，還可治療與血糖水平增加有關(guān)或由該增加引起的那些病癥和/或疾病。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙的方法：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障以及微血管和大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、學(xué)習(xí)和記憶受損、神經(jīng)變性或認(rèn)知障礙、心血管或腦血管疾病、動(dòng)脈硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狹窄、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、中風(fēng)、組織缺血、糖尿病足或潰瘍，該方法的特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。在一個(gè)或多個(gè)方面中，尤其可治療糖尿病性腎病(例如過度灌注、蛋白尿和白蛋白尿(包括微量蛋白尿或大量蛋白尿))、減緩其進(jìn)展、或延遲或預(yù)防其發(fā)作。術(shù)語“組織缺血”尤其包含糖尿病性大血管病變、糖尿病性微血管病變、傷口愈合異常和糖尿病性潰瘍。術(shù)語“微血管和大血管疾病”和“微血管和大血管并發(fā)癥”在本申請(qǐng)中可互換使用。

在一個(gè)實(shí)施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合未增加體重或甚至降低體重。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和/或身體脂肪的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

在一個(gè)實(shí)施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可延遲或預(yù)防β細(xì)胞退化和β細(xì)胞功能降低，例如胰腺β細(xì)胞的細(xì)胞凋亡或壞死。此外，可改善或恢復(fù)胰腺細(xì)胞的功能，且增加胰腺β細(xì)胞的數(shù)量和大小。其顯示可通過用本發(fā)明的藥物組合物或組合處理，使高血糖癥擾亂的胰腺β細(xì)胞的分化狀態(tài)和增生正?；?。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能降低、和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能、和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

在一個(gè)實(shí)施方式中，通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可降低或抑制(異位)脂肪(尤其是肝臟中的異位脂肪)的異常蓄積。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。由肝臟脂肪或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥尤其選自：普通脂肪肝(generalfattyliver)、非酒精性脂肪肝(nafl)、非酒精性脂肪變性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，nash)、營(yíng)養(yǎng)過度誘發(fā)的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發(fā)的脂肪肝或中毒性脂肪肝，尤其是非酒精性脂肪肝癥(nafld)，其包括肝臟脂肪變性、非酒精性脂肪變性肝炎(nash)和/或肝纖維化。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防以下疾病、減緩其進(jìn)展、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)肝臟脂肪變性、(肝臟)炎癥和/或肝臟脂肪的異常蓄積的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供在需要的患者中保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防移植后新發(fā)作的糖尿病(nodat)和/或移植后的代謝綜合征(ptms)、減緩這些病癥進(jìn)展、延遲或治療這些病癥的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在需要的患者中預(yù)防、延遲或減少nodat和/或ptms相關(guān)并發(fā)癥(包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡)的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供在需要的患者中治療高尿酸血癥和高尿酸血癥相關(guān)病癥(例如痛風(fēng)、高血壓和腎衰竭)的方法，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供dpp-4抑制劑在制備用于在需要的患者中以下方法中使用的藥物中的用途：

-預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙：i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征；或

-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白hba1c；或

-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)由葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成ii型糖尿??；或

-預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障以及微血管和大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)和外周動(dòng)脈阻塞性疾病；或

-降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和/或身體脂肪；或

-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能降低，和/或改善和/或恢復(fù)或保護(hù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或

-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病癥；或

-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；或

-預(yù)防移植后新發(fā)作的糖尿病(nodat)和/或移植后的代謝綜合征(ptms)、減緩其進(jìn)展、延遲或治療這些病癥；或

-預(yù)防、延遲或減少nodat和/或ptms相關(guān)并發(fā)癥，包括微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡；或

-治療高尿酸血癥和高尿酸血癥相關(guān)病癥；

包括單獨(dú)給藥上下文定義的dpp-4抑制劑或，任選地，與第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥組合給藥患者。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供上下文定義的第二種抗糖尿病藥在制備用于在需要的患者中使用以下方法的藥物中的用途：

-預(yù)防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進(jìn)展、延遲或治療該代謝障礙：i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖癥和代謝綜合征；或

-改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白hba1c；或

-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)由葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進(jìn)展成ii型糖尿病；或

-預(yù)防選自以下的病癥或障礙、減緩該病癥或障礙進(jìn)展、延遲或治療該病癥或障礙：糖尿病并發(fā)癥，例如白內(nèi)障以及微血管和大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動(dòng)脈硬化、心肌梗塞、中風(fēng)和外周動(dòng)脈阻塞性疾病；或

-降低體重和/或身體脂肪、或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加、或促進(jìn)降低體重和/或身體脂肪；或

-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能降低，和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞功能和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌功能；或

-預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝臟脂肪或異位脂肪的異常蓄積引起的疾病或病癥；或

-保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；

包括向患者給藥上下文定義的第二種抗糖尿病藥與dpp-4抑制劑以及，任選地，與第三種抗糖尿病藥的組合。

根據(jù)另一個(gè)方面，提供本發(fā)明的藥物組合物在制備用于上下文所述的治療和預(yù)防方法的藥物中的用途。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型的患者(本文也稱為tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者)是指在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)(尤其是選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp)的那些患者；更具體地，是指攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者；尤其是指攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述tt基因型的那些患者，這些患者處于高風(fēng)險(xiǎn)中并預(yù)期難以治療(例如達(dá)到充分的血糖控制)。

本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀)、藥物組合物、組合或藥物，其在一個(gè)或多個(gè)以下患者群中用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法(例如治療ii型糖尿病)：

-攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146，即tt基因型的tcf7l2高風(fēng)險(xiǎn)基因型患者(其中提供了臨床有意義的響應(yīng)，例如在血糖控制方面)，

-攜帶tcf7l2的一個(gè)t等位基因snprs7903146，即ct基因型的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者(其中提供了臨床有利的響應(yīng)，例如在血糖控制方面)，

-攜帶tcf7l2的兩個(gè)cc等位基因snprs7903146，即cc基因型的tcf7l2的野生基因型患者(其中提供了臨床更有利的響應(yīng)，例如在血糖控制方面)。

在本發(fā)明的具體方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合，其用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法或用途(例如治療ii型糖尿病)，所述方法或用途包括：

(i)鑒定對(duì)所述治療和/或預(yù)防方法或用途敏感的患者，包括測(cè)試所述患者是否具有任一tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型，尤其是所述患者是否在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是選自rs7903146、rs12255372和rs10885406的snp，例如所述患者是否攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，例如所述患者是否具有ct基因型(即所述患者是否攜帶tcf7l2的一個(gè)t等位基因snprs7903146)或者，尤其是，所述患者是否具有tt基因型(即所述患者是否攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146)，或測(cè)試所述患者是否具有tcf7l2野生基因型，尤其是所述患者是否攜帶tcf7l2的兩個(gè)c等位基因snprs7903146(即所述患者是否具有cc野生基因型)，和

(ii)向在步驟(i)中鑒定的患者給藥有效量的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合。

在本發(fā)明的另一個(gè)具體方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物，在tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者中用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法或用途(例如治療ii型糖尿病)，所述患者例如在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp的那些患者；更具體地，所述患者為攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者。

在本發(fā)明的另一個(gè)具體方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物，其在tcf7l2野生基因型患者中用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法或用途(例如治療ii型糖尿病)，所述患者例如攜帶tcf7l2的兩個(gè)c等位基因snprs7903146，即所述cc基因型的那些患者。

在上下文中，上下文所述的患者的具體亞群(例如需要本文所述的治療或預(yù)防方法的患者)是指在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是至少一個(gè)選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp的那些患者，更具體地，是指攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者。

更具體地，攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者，尤其是攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述tt基因型的患者，對(duì)胰腺β細(xì)胞中tcf7l2表達(dá)升高、胰島素分泌異常、腸降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快和/或糖尿病更敏感。所述tcf7l2的t等位基因rs7903146與腸降血糖素激素的促胰島素作用異常、血漿胰島素和高血糖素的24小時(shí)概況降低、以及肝葡萄糖生成的增加有關(guān)。

上下文所述的患者的另一個(gè)具體亞群(例如需要本文所述的治療或預(yù)防方法的患者)是指具有tcf7l2野生基因型的那些患者，尤其具有tcf7l2rs7903146cc野生基因型的那些患者。

根據(jù)本發(fā)明的該方面的一個(gè)實(shí)施方式，提供根據(jù)本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物，在以下患者中用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法或用途(具體地用于治療和/或預(yù)防ii型糖尿病和/或肥胖癥)：具有降低的(葡萄糖刺激的)胰島素分泌、肝糖原異生增加，和/或促胰島素作用或腸降血糖素激素(例如glp-1和/或gip)的作用降低的患者，例如與tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型有關(guān)，尤其是與上述tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型有關(guān)的腸降血糖素敏感性異?；颊?。

根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方式，提供確定患者對(duì)本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物的治療響應(yīng)的方法，所述方法包括確定所述患者是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型的步驟，例如測(cè)試所述患者是否屬于tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型攜帶者的具體亞群，或者確定所述患者是否具有tcf7l2野生基因型，例如測(cè)試所述患者是否在tcf7l2中的rs7903146攜帶野生型cc等位基因。

根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方式，提供本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物，在需要的患者中用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法(具體地用于治療和/或預(yù)防ii型糖尿病和/或肥胖癥)，所述方法包括測(cè)試所述患者是否具有任一本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型。

根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)實(shí)施方式，提供本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物、組合或藥物，在需要的患者中用于上下文所述的治療和/或預(yù)防方法(具體地用于治療和/或預(yù)防ii型糖尿病和/或肥胖癥)，所述方法包括測(cè)試所述患者是否具有本文所述的tcf7l2野生基因型。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型的測(cè)試可用于患者分類，例如在臨床試驗(yàn)中聚集患者群體以測(cè)試所述dpp-4抑制劑的有效性。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，確定個(gè)體的治療敏感性的方法(例如包括測(cè)試本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)或野生基因型)可用于確定所述患者是否可能對(duì)較低劑量響應(yīng)，或可能需要更高劑量的dpp-4抑制劑，其任選與一種或多種其它活性物質(zhì)組合。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，確定個(gè)體的治療敏感性(包括測(cè)試本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)或野生基因型)可用于確定所述患者是否可以以單一療法或以與一種或多種根據(jù)本發(fā)明的其它抗糖尿病藥的組合療法進(jìn)行治療以(例如)提供充分的血糖控制。例如，有利響應(yīng)的可能性降低的那些患者可能需要組合療法以(例如)達(dá)到充分的血糖控制。

定義

本發(fā)明的藥物組合物或組合中的術(shù)語“活性成分”是指本發(fā)明的dpp-4抑制劑和/或第二種抗糖尿病藥(若存在)和/或第三種抗糖尿病藥(若存在)。

人類患者的術(shù)語“體重指數(shù)”或“bmi”定義為以千克計(jì)的體重除以以米計(jì)的身高的平方，如此bmi的單位為kg/m²。

術(shù)語“超重”定義為個(gè)體的bmi大于25kg/m²且小于30kg/m²的病癥。術(shù)語“超重”和“肥胖前期”可互換使用。

術(shù)語“肥胖癥”定義為個(gè)體的bmi大于或等于30kg/m²的病癥。根據(jù)who定義，術(shù)語肥胖癥可如下分類：術(shù)語“i級(jí)肥胖癥”為bmi大于或等于30kg/m²但小于35kg/m²的病癥；術(shù)語“ii級(jí)肥胖癥”為bmi大于或等于35kg/m²但小于40kg/m²的病癥；術(shù)語“iii級(jí)肥胖癥”為bmi大于或等于40kg/m²的病癥。

術(shù)語“內(nèi)臟肥胖癥”定義為測(cè)量到男性腰臀比大于或等于1.0且女性腰臀比大于或等于0.8的病癥。其確定胰島素抵抗和前期糖尿病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

術(shù)語“腹部肥胖癥”一般定義為男性腰圍>40英寸或102cm和女性腰圍>35英寸或94cm的病癥。就日本種族(japaneseethnicity)或日本患者而言，腹部肥胖癥可定義為男性腰圍≥85cm且女性腰圍≥90cm(例如參見日本代謝綜合征診斷調(diào)查委員會(huì)(investigatingcommitteeforthediagnosisofmetaolicsyndromeinjapan))。

術(shù)語“血糖正?！倍x為個(gè)體空腹血糖濃度在正常范圍，即大于70mg/dl(3.89mmol/l)且小于110mg/dl(6.11mmol/l)或100mg/dl(5.6mmol/l)的情況。“空腹”一詞具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的一般含義。

術(shù)語“高血糖癥”定義為個(gè)體空腹血糖濃度高于正常范圍，即大于110mg/dl(6.11mmol/l)或100mg/dl(5.6mmol/l)的病癥?！翱崭埂币辉~具有醫(yī)學(xué)術(shù)語的一般含義。

術(shù)語“低血糖癥”定義為個(gè)體血糖濃度低于60至115mg/dl(3.3至6.3mmol/l)的正常范圍，尤其小于70mg/dl(3.89mmol/l)的病癥。

術(shù)語“餐后高血糖癥”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于200mg/dl(11.11mmol/l)的病癥。

術(shù)語“空腹血糖異?！被颉癷fg”定義為個(gè)體空腹血糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100至125mg/dl(即5.6至6.9mmol/l)范圍內(nèi)，尤其是大于110mg/dl且小于126mg/dl(7.00mmol/l)的病癥。“正?？崭蛊咸烟恰眰€(gè)體的空腹葡萄糖濃度小于100mg/dl，即小于5.6mmol/l。

術(shù)語“葡萄糖耐量降低”或“igt”定義為個(gè)體餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度大于140mg/dl(7.78mmol/l)且小于200mg/dl(11.11mmol/l)的病癥。異常的葡萄糖耐量(即餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度)可以以空腹后攝取75g葡萄糖之后2小時(shí)，每分升血漿的葡萄糖毫克數(shù)的血糖含量來度量?！罢Ｆ咸烟悄褪苄浴眰€(gè)體的餐后2小時(shí)血糖或血清葡萄糖濃度小于140mg/dl(7.78mmol/l)。

術(shù)語“高胰島素血癥”定義為具有胰島素抵抗且血糖正?；蜓遣徽€(gè)體的空腹或餐后血清或血漿胰島素濃度高于無胰島素抵抗且腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的正常瘦個(gè)體的病癥。

術(shù)語“胰島素敏感”、“胰島素抵抗改善”或“胰島素抵抗降低”同義且可互換使用。

術(shù)語“胰島素抵抗”定義為其中需要循環(huán)胰島素含量超過對(duì)葡萄糖刺激的正常反應(yīng)以保持正常血糖狀態(tài)的狀態(tài)(fordes等人，jama.(2002)287:356-9)。測(cè)定胰島素抵抗的方法為正常血糖-高胰島素血癥性鉗夾試驗(yàn)(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamptest)。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術(shù)范圍內(nèi)測(cè)定胰島素與葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群體的25％，則認(rèn)為具有胰島素抵抗(who定義)。比鉗夾試驗(yàn)簡(jiǎn)易得多的是所謂的最小模型(minimalmodel)，其中在靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)期間，以固定的時(shí)間間隔測(cè)量血液中的胰島素和葡萄糖濃度，且由此計(jì)算胰島素抵抗。以此方法不可能區(qū)別肝胰島素抵抗與外周胰島素抵抗。

此外，可通過評(píng)定“胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)定(homa-ir)”得分(胰島素抵抗的可靠指示)來定量測(cè)量胰島素抵抗(即具胰島素抵抗患者對(duì)療法的反應(yīng))、胰島素敏感性和高胰島素血癥(katsukia等人，diabetescare2001；24:362-5)。還參考了測(cè)定胰島素敏感性的homa指數(shù)的方法(matthews等人，diabetologia1985，28:412-19)、測(cè)定完整胰島素原與胰島素的比率的方法(forst等人，diabetes2003，52(增刊1):a459)和正常血糖鉗夾研究。此外，可以以胰島素敏感性的可能替代來監(jiān)測(cè)血漿脂連蛋白(adiponectin)的含量。用下式計(jì)算穩(wěn)態(tài)評(píng)定模型(homa)-ir得分對(duì)胰島素抵抗的估算(galvinp等人，diabetmed1992；9:921-8)：

homa-ir＝[空腹血清胰島素(μu/ml)]×[空腹血漿葡萄糖(mmol/l)/22.5]

通常，在每天臨床實(shí)踐中使用其它參數(shù)評(píng)定胰島素抵抗。優(yōu)選地，使用例如患者的甘油三酯濃度，因?yàn)楦视腿ズ康脑黾优c胰島素抵抗的存在具顯著相關(guān)性。

具發(fā)展igt或ifg或ii型糖尿病傾向的患者為那些具有高胰島素血癥且定義為胰島素抵抗的血糖正常者。具有胰島素抵抗的典型患者一般超重或肥胖。若可檢測(cè)到胰島素抵抗，則此為出現(xiàn)前期糖尿病的強(qiáng)力指示。因此，為了保持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，該個(gè)體可能需要健康個(gè)體2-3倍的胰島素，否則將導(dǎo)致任何臨床癥狀。

研究胰腺β細(xì)胞功能的方法與上文關(guān)于胰島素敏感性、高胰島素血癥或胰島素抵抗的方法類似：可例如通過測(cè)定β細(xì)胞功能的homa指數(shù)(matthews等人，diabetologia1985，28:412-19)、完整胰島素原與胰島素的比率(forst等人，diabetes2003，52(增刊1):a459)、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或膳食耐量試驗(yàn)后胰島素/c-肽分泌，或通過采用高血糖癥鉗夾研究和/或在頻繁取樣的靜脈內(nèi)葡萄糖耐量試驗(yàn)后建立最小模型(stumvoll等人，eurjclininvest2001，31:380-81)來測(cè)量β細(xì)胞功能的改善。

術(shù)語“前期糖尿病”為個(gè)體傾向于發(fā)展ii型糖尿病的病癥。前期糖尿病擴(kuò)展了葡萄糖耐量降低的定義，使其包括具有空腹血糖在高正常范圍內(nèi)(≥100mg/dl)(j.b.meigs等人，diabetes2003；52:1475-1484)且具有空腹高胰島素血癥(血漿胰島素濃度高)的個(gè)體。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(americandiabetesassociation)和美國(guó)國(guó)立糖尿病和消化與腎病研究所(nationalinstituteofdiabetesanddigestiveandkidneydiseases)在共同發(fā)布的題為“thepreventionordelayoftype2diabetes”的狀況報(bào)告中闡述將前期糖尿病確定為為嚴(yán)重威脅健康的科學(xué)和醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)(diabetescare2002；25:742-749)。

可能具有胰島素抵抗的個(gè)體為具有兩種或多種以下特征的個(gè)體：1)超重或肥胖、2)高血壓、3)高脂血癥、4)一個(gè)或多個(gè)一級(jí)親屬診斷患有igt或ifg或ii型糖尿病?？赏ㄟ^計(jì)算homa-ir得分確定這些個(gè)體的胰島素抵抗。出于本發(fā)明的目的，胰島素抵抗定義為個(gè)體的homa-ir得分>4.0或homa-ir得分高于實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行葡萄糖和胰島素分析所定義的正常上限的臨床病癥。

術(shù)語“ii型糖尿病”定義為個(gè)體空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于125mg/dl(6.94mmol/l)的病癥。血糖值的測(cè)量為常規(guī)醫(yī)學(xué)分析中的標(biāo)準(zhǔn)操作。若進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(yàn)，則糖尿病患者的每分升血漿血糖含量將超過空腹時(shí)攝取75g葡萄糖后2小時(shí)每分升血漿200mg葡萄糖(11.1mmol/l)。在葡萄糖耐量試驗(yàn)中，在空腹10-12小時(shí)后向待測(cè)患者口服給藥75g葡萄糖，且在即將攝取葡萄糖之前和攝取葡萄糖之后1小時(shí)和2小時(shí)記錄血糖含量。在健康個(gè)體中，攝取葡萄糖之前的血糖含量將為每分升血漿60mg至110mg，攝取葡萄糖后1小時(shí)，將小于200mg/dl，且攝取后2小時(shí)，將小于140mg/dl。若攝取后2小時(shí)，該值為140mg至200mg，則此被視為異常葡萄糖耐量。

術(shù)語“晚期ii型糖尿病”包括繼發(fā)性抗糖尿病藥物失效、具胰島素療法適應(yīng)癥且進(jìn)展成微血管和大血管并發(fā)癥(例如糖尿病性腎病或冠心病(chd))的ii型糖尿病患者。

術(shù)語“hba1c”是指血紅蛋白b鏈非酶促糖基化的產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知其測(cè)定。在監(jiān)測(cè)糖尿病的治療時(shí)，hba1c值尤其重要。因?yàn)閔ba1c的產(chǎn)生基本上取決于血糖含量和紅細(xì)胞的壽命，所以hba1c在“血糖記憶”意義上反映前4-6周的平均血糖含量。由糖尿病強(qiáng)化治療始終良好調(diào)節(jié)hba1c值(即小于樣品的總血紅蛋白的6.5％)的糖尿病患者顯著地受到更好的保護(hù)而避免糖尿病性微血管病變。例如，二甲雙胍本身對(duì)糖尿病患者的hba1c值達(dá)到的平均改善為約1.0-1.5％。此hba1c值降低不足以使所有糖尿病患者達(dá)到hba1c<6.5％且優(yōu)選<6％的所需目標(biāo)范圍。

在本發(fā)明范圍中，術(shù)語“不充分的血糖控制”或“不足的血糖控制”是指患者顯示hba1c值高于6.5％、尤其是高于7.0％、甚至高于7.5％、尤其是高于8％的情況。

“代謝綜合征”，還稱為“x綜合征”(在代謝障礙情況下使用)，還稱為“代謝障礙綜合征”，該綜合征的主要特征為胰島素抵抗(laaksonende等人，amjepidemiol2002；156:1070-7)。根據(jù)atpiii/ncep指導(dǎo)方針(executivesummaryofthethirdreportofthenationalcholesteroleducationprogram(ncep)expertpanelondetection，evaluation，andtreatmenthighbloodcholesterolinadults(adulttreatmentpaneliii)jama:journaloftheamericanmedicalassociation(2001)285:2486-2497)，當(dāng)存在三個(gè)或三個(gè)以下如下的風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，診斷為代謝綜合征：

1.腹部肥胖癥，其定義為男性腰圍>40英寸或102cm，女性腰圍>35英寸或94cm；或就日本種族或日本患者而言，定義為男性腰圍≥85cm，女性腰圍≥90cm；

2.甘油三酯：≥150mg/dl

3.男性hdl-膽固醇<40mg/dl

4.血壓≥130/85mmhg(sbp≥130或dbp≥85)

5.空腹血糖≥110mg/dl或≥100mg/dl。

已驗(yàn)證ncep定義(laaksonende等人，amjepidemiol.(2002)156:1070-7)。還可由醫(yī)學(xué)分析中和例如thomasl(編)：“l(fā)aborunddiagnose”，th-booksverlagsgesellschaftmbh，frankfurt/main，2000中描述的標(biāo)準(zhǔn)藥物分析方法測(cè)定血液中的甘油三酯和hdl膽固醇。

根據(jù)常用定義，若收縮壓(sbp)超過140mmhg且舒張壓(dbp)超過90mmhg，則診斷為高血壓。若患者患有顯性糖尿病(manifestdiabetes)，則目前推薦收縮壓降至低于130mmhg且舒張壓降至低于80mmhg的程度。

nodat(newonsetdiabetesaftertransplantation,移植后新發(fā)作的糖尿病)和ptms(post-transplantmetabolicsyndrome,移植后的代謝綜合征)的定義密切遵循美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(americandiabetesassociation)關(guān)于ii型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的定義以及國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(internationaldiabetesfederation，idf)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所(americanheartassociation/nationalheart，lung，andbloodinstitute)關(guān)于代謝綜合征的定義。nodat和/或ptms與微血管和大血管疾病和事件、移植排斥、感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。已鑒定多種與nodat和/或ptms相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)因子的預(yù)測(cè)因子，包括移植時(shí)較高的年齡、男性性別、移植前體重指數(shù)、移植前糖尿病，以及免疫抑制。

術(shù)語“高尿酸血癥”表示高血清總尿酸鹽含量的病癥。在人類血液中，美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)(americanmedicalassociation)認(rèn)為3.6mg/dl(約214μmol/l)至8.3mg/dl(約494μmol/l)的尿酸濃度為正常。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血癥通常與多種疾病有關(guān)。例如，高血清總尿酸鹽含量可在關(guān)節(jié)中產(chǎn)生一類稱為痛風(fēng)的關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)是由血流中的高濃度總尿酸鹽含量引起的在關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨、腱和周圍組織上形成尿酸單鈉或尿酸晶體所產(chǎn)生的病癥。在這些組織上形成尿酸鹽或尿酸激發(fā)這些組織的炎癥反應(yīng)。當(dāng)尿酸或尿酸鹽在腎臟中結(jié)晶時(shí)，尿液中飽和含量的尿酸可導(dǎo)致形成腎結(jié)石。此外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝綜合征(包括心血管疾病和高血壓)相關(guān)。

本發(fā)明范圍內(nèi)的術(shù)語“dpp-4抑制劑”是指對(duì)二肽基肽酶iv(dpp-4)顯示抑制活性的化合物。該抑制活性可由ic50值表征。dpp-4抑制劑所顯示的ic50值優(yōu)選低于10000nm，優(yōu)選低于1000nm。一些dpp-4抑制劑所顯示的ic50值低于100nm，或甚至≤50nm。dpp-4抑制劑的ic50值一般大于0.01nm，或甚至大于0.1nm。dpp-4抑制劑可包括生物和非生物化合物，尤其是非肽化合物?？捎晌墨I(xiàn)中已知的方法測(cè)定對(duì)dpp-4的抑制作用，尤其是如申請(qǐng)wo02/068420或wo2004/018468(第34頁)(將其全文引入本文作為參考)中所述的方法。術(shù)語“dpp-4抑制劑”還包含任何其藥學(xué)上可接受的鹽、其水合物和溶劑合物，包括各別結(jié)晶形式。

術(shù)語“治療”或類似術(shù)語具體包含治療性處理已出現(xiàn)該病癥(尤其顯性形式)的患者。治療性處理可為減輕具體適應(yīng)癥的癥狀的癥狀治療，或逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)適應(yīng)癥的狀況或停止或減緩疾病進(jìn)展的病因治療。因此，本發(fā)明組合物和方法可用作例如一段時(shí)間的治療性處理以及長(zhǎng)期療法。

術(shù)語“預(yù)防性處理”、“預(yù)防性治療”和“預(yù)防”或類似術(shù)語可互換使用，且包含處理處于發(fā)展上文所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，從而降低該風(fēng)險(xiǎn)。

附圖說明

圖1：所研究的整個(gè)患者群體(全分析集，fas)、進(jìn)行了基因分析的亞群(遺傳藥理學(xué)分析的全分析集，fasg)，以及該亞群的tcf7l2中的snprs7903146基因型(cc、ct、tt)定義的亞組的基線hba1c值。

圖2：tcf7l2中的snprs7903146與對(duì)利拉利汀的響應(yīng)之間的關(guān)系。

發(fā)明詳述

在本發(fā)明的各方面中，尤其是藥物化合物、組合物、組合、方法和用途，涉及上下文定義的dpp-4抑制劑、第二種和/或第三種抗糖尿病藥。

在第一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式a)中，在本發(fā)明上下文中dpp-4抑制劑為以下dpp-4抑制劑中的任一種：

式(i)

或式(ii)

或式(iii)

或式(iv)

其中r1表示([1,5]二氮雜萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且r2表示3-(r)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(s)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在第二實(shí)施方式(實(shí)施方式b)中，在本發(fā)明上下文中dpp-4抑制劑為選自以下的dpp-4抑制劑：西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、gemigliptin，

(2s)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，

(2s)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈，

(s)-1-((2s,3s,11bs)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2h-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，

(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2s,4s)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮，

(1((3s,4s)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮，

(2s,4s)-1-{2-[(3s,1r)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈，

(r)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈，

5-{(s)-2-[2-((s)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1h-四唑-5-基)-10,11-二氫-5h-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-2,8-二甲酸雙-二甲酰胺，

3-{(2s,4s)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，

[(2r)-1-{[(3r)-吡咯烷-3-基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-基]硼酸，

(2s,4s)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-甲腈，

2-({6-[(3r)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟芐腈，和

6-[(3r)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-芐基)-1,3-二甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮，和

(s)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-2-甲基丙基}酰胺，

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

關(guān)于第一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式a)，優(yōu)選的dpp-4抑制劑為以下化合物中的任一種或全部及其藥學(xué)上可接受的鹽：

·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2004/018468，實(shí)施例2(142))：

·1-[([1,5]二氮雜萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2004/018468，實(shí)施例2(252))：

·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2004/018468，實(shí)施例2(80))：

·2-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氫-咪唑并[4,5-d]噠嗪-4-酮(參照wo2004/050658，實(shí)施例136)：

·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參照wo2006/029769，實(shí)施例2(1))：

·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2005/085246，實(shí)施例1(30))：

·1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2005/085246，實(shí)施例1(39))：

·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(s)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參照wo2006/029769，實(shí)施例2(4))：

·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2005/085246，實(shí)施例1(52))：

·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2005/085246，實(shí)施例1(81))：

·1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2005/085246，實(shí)施例1(82))：

·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參照wo2005/085246，實(shí)施例1(83))：

在本發(fā)明實(shí)施方式a的上述dpp-4抑制劑中，更優(yōu)選的dpp-4抑制劑為1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，特別是其游離堿(其還稱為利拉利汀或bi1356)。

作為其它dpp-4抑制劑，可以提及以下化合物：

-西他列汀(mk-0431)，其具有以下結(jié)構(gòu)式a，其為(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，還稱為(2r)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，

在一個(gè)實(shí)施方式中，西他列汀呈其磷酸二氫鹽的形式，即磷酸西他列汀。在另一個(gè)實(shí)施方式中，磷酸西他列汀呈結(jié)晶無水合物或單水合物的形式。此類實(shí)施方式的一種為磷酸西他列汀單水合物。西他列汀游離堿及其藥學(xué)上可接受的鹽公開在美國(guó)專利6,699,871中和公開在wo03/004498的實(shí)施例7中。結(jié)晶磷酸西他列汀單水合物公開在wo2005/003135和wo2007/050485中。

因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

西他列汀的片劑制劑可以商品名購得。西他列汀/二甲雙胍組合的片劑制劑可以商品名購得。

-維格列汀(laf-237)，其具有以下結(jié)構(gòu)式b，其為(2s)-{[(3-羥基金剛烷-1-基)氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-甲腈，還稱為(s)-1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2-氰基-吡咯烷，

維格列汀具體公開在美國(guó)專利6,166,063中和公開在wo00/34241的實(shí)施例1中。維格列汀的具體鹽公開在wo2007/019255中。維格列汀的結(jié)晶形式以及維格列汀片劑制劑公開在wo2006/078593中。維格列汀可如wo00/34241或wo2005/067976中所述配制。改良釋放的維格列汀制劑公開在wo2006/135723中。

因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

維格列汀的片劑制劑可以商品名購得。維格列汀/二甲雙胍組合的片劑制劑可以商品名購得。

-沙格列汀(bms-477118)，其具有以下結(jié)構(gòu)式c，其為(1s,3s,5s)-2-{(2s)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷-1-基)乙?；鶀-2-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷-3-甲腈，還稱為(s)-3-羥基金剛烷基甘氨酸-l-順式-4,5-亞甲基吡咯烷-2-甲腈(methanoprolinenitrile)，

沙格列汀具體公開在美國(guó)專利6,395,767和wo01/68603的實(shí)施例60中。

在一個(gè)實(shí)施方式中，沙格列汀呈其hcl鹽或其單苯甲酸鹽形式，如wo2004/052850中所公開。在另一個(gè)實(shí)施方式中，沙格列汀呈游離堿形式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，沙格列汀呈游離堿的單水合物形式，如wo2004/052850中所公開。沙格列汀的hcl鹽和游離堿的結(jié)晶形式公開在wo2008/131149中。制備沙格列汀的方法還公開在wo2005/106011和wo2005/115982中。沙格列汀可以片劑形式配方，如wo2005/117841中所述。

因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-阿格列汀(syr-322)，其具有以下結(jié)構(gòu)式e，其為2-({6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2h-嘧啶-1-基}甲基)芐腈

阿格列汀具體公開在us2005/261271、ep1586571和wo2005/095381中。

在一個(gè)實(shí)施方式中，阿格列汀呈其苯甲酸鹽、其鹽酸鹽或其甲苯磺酸鹽的形式，各如wo2007/035629中所公開。此類實(shí)施方式的一種為苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀的多晶型公開在wo2007/035372中。制備阿格列汀的方法公開在wo2007/112368中且特別公開在wo2007/035629中。阿格列汀(即其苯甲酸鹽)可以片劑形式配制并給藥，如wo2007/033266中所述。阿格列汀/吡格列酮的固體制劑及其制備和用途公開在wo2008/093882中。阿格列汀/二甲雙胍的固體制劑及其制備和用途公開在wo2009/011451中。

因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(2s)-1-{[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙基氨基]-乙?；鶀-吡咯烷-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為甲磺酸鹽，或

(2s)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽：

這些化合物及其制備方法公開在wo03/037327中。

前一化合物的甲磺酸鹽以及其結(jié)晶多晶型公開在wo2006/100181中。后一化合物的富馬酸鹽以及其結(jié)晶多晶型公開在wo2007/071576中。這些化合物可以藥物組合物形式配制，如wo2007/017423中所述。

因此，例如關(guān)于有關(guān)這些化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(s)-1-((2s,3s,11bs)-2-氨基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2h-吡啶并[2,1-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮(還稱為卡格列汀(carmegliptin))或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2005/000848中。制備此化合物(尤其是其二鹽酸鹽)的方法還公開在wo2008/031749、wo2008/031750和wo2008/055814中。此化合物可以藥物組合物形式配制，如wo2007/017423中所述。

因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-((2s,4s)-4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-基)甲酮(還稱為戈塞列汀(gosogliptin))或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2005/116014和us7291618中。

因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(1((3s,4s)-4-氨基-1-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-基)-5,5-二氟哌啶-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2007/148185和us20070299076中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(2s,4s)-1-{2-[(3s,1r)-3-(1h-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊基氨基]-乙?；鶀-4-氟吡咯烷-2-甲腈(也稱為美格列汀(melogliptin))或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2006/040625和wo2008/001195中。具體要求保護(hù)的鹽包括甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(r)-2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2h-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法和用途公開在wo2005/095381、us2007060530、wo2007/033350、wo2007/035629、wo2007/074884、wo2007/112368、wo2008/033851、wo2008/114800和wo2008/114807中。具體要求保護(hù)的鹽包括琥珀酸鹽(wo2008/067465)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、(r)-扁桃酸鹽和鹽酸鹽。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-5-{(s)-2-[2-((s)-2-氰基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-丙基}-5-(1h-四唑-5-基)-10,11-二氫-5h-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-2,8-二甲酸雙-二甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2006/116157和us2006/270701中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-3-{(2s,4s)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷(還稱為特力列汀(teneligliptin))或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo02/14271中。具體鹽公開在wo2006/088129和wo2006/118127中(尤其包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽)。使用此化合物的組合療法公開在wo2006/129785中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-[(2r)-1-{[(3r)-吡咯烷-3-基氨基]乙?；鶀吡咯烷-2-基]硼酸(還稱為度格列汀(dutogliptin))或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2005/047297、wo2008/109681和wo2009/009751中。具體鹽公開在wo2008/027273中(包括檸檬酸鹽、酒石酸鹽)。該化合物的制劑公開在wo2008/144730中。度格列汀(作為酒石酸鹽)與二甲雙胍的制劑公開在wo2009/091663中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(2s,4s)-1-[2-[(4-乙氧基羰基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-甲腈或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2005/075421、us2008/146818和wo2008/114857中。因此，例如關(guān)于有關(guān)該化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-2-({6-[(3r)-3-氨基-3-甲基哌啶-1-基]-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}甲基)-4-氟芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽，或6-[(3r)-3-氨基-哌啶-1-基]-5-(2-氯-5-氟-芐基)-1,3-二甲基-1,5-二氫-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮或其藥學(xué)上可接受的鹽：

這些化合物及其制備方法分別公開在wo2009/084497和wo2006/068163中。使用后者化合物的組合療法公開在wo2009/128360中。因此，例如關(guān)于有關(guān)這些化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

-(s)-2-甲基吡咯并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸{2-[(2-氰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基氨基]-2-甲基丙基}酰胺(也稱為anagliptin)或其藥學(xué)上可接受的鹽：

該化合物及其制備方法公開在wo2004/067509中。使用該化合物的組合療法公開在wo2009/139362中。因此，例如關(guān)于有關(guān)這些化合物或其鹽的制備、配制或使用方法的細(xì)節(jié)，可參考這些文獻(xiàn)。

優(yōu)選地，所述dpp-4抑制劑選自組g2，其由利拉利汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、卡格列汀(carmegliptin)、戈塞列汀、特力列汀、美格列汀和度格列汀，或上述一種dpp-4抑制劑的藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥組成。

更優(yōu)選的dpp-4抑制劑選自組g2，其由利拉利汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特力列汀和度格列汀，或上述一種dpp-4抑制劑的藥學(xué)上可接受的鹽，或其前藥組成。

本發(fā)明尤其優(yōu)選的dpp-4抑制劑為利拉利汀。如本文所用的術(shù)語“利拉利汀”是指利拉利汀及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其水合物和溶劑合物，及其結(jié)晶形式。結(jié)晶形式描述于wo2007/128721中。制備利拉利汀的方法描述于例如專利申請(qǐng)wo2004/018468和wo2006/048427中。利拉利汀與結(jié)構(gòu)上相當(dāng)?shù)膁pp-4抑制劑不同，因?yàn)槠湓趩我化煼ㄖ泻?或當(dāng)其與本發(fā)明的第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥組合使用時(shí)，合并了特殊效能和長(zhǎng)效作用與有利的藥理學(xué)特性、受體選擇性和有利的副作用性質(zhì)或產(chǎn)生出乎意料的治療優(yōu)勢(shì)或改善。

為避免任何疑問，上文引用的與具體dpp-4抑制劑相關(guān)的前述各文獻(xiàn)的公開內(nèi)容以其全文引入本文作為參考。

在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物組合物、方法和用途涉及包含dpp-4抑制劑作為單一活性成分(即同時(shí)不存在第二種和第三種抗糖尿病藥)的那些組合物，和/或，涉及單獨(dú)使用dpp-4抑制劑的單一療法。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的藥物組合物、組合、方法和用途涉及包含dpp-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥作為單獨(dú)活性成分(即不存在第三種抗糖尿病藥)的那些組合物或組合，和/或，涉及使用dpp-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥的雙重組合治療。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的藥物組合物、組合、方法和用途涉及包含dpp-4抑制劑、第二種和第三種抗糖尿病藥的組合物或組合，和/或，涉及使用dpp-4抑制劑、第二種和第三種抗糖尿病藥的三重組合治療。

另外，本發(fā)明的dpp-4抑制劑進(jìn)一步的特征在于：所述dpp-4抑制劑不顯著損傷具有慢性腎功能不全(例如輕度、中度或重度腎損傷或末期腎病)的ii型糖尿病患者的腎小球和/或腎小管的功能，和/或所述dpp-4抑制劑不需要在具有腎功能損傷(例如輕度、中度或重度腎損傷或末期腎病)的ii型糖尿病患者中調(diào)整劑量。

所述第二種抗糖尿病藥和(若存在的)第三種抗糖尿病藥選自組g3，其由雙胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物，或其藥學(xué)上可接受的鹽組成。在下面公開了關(guān)于第二種和/或第三種抗糖尿病藥的優(yōu)選實(shí)施方式。

組g3包括雙胍。雙胍的實(shí)例為二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明。優(yōu)選的雙胍為二甲雙胍。dpp-4抑制劑組合雙胍，尤其是二甲雙胍，可提供更有效的血糖控制和/或可與雙胍一起作用以(例如)降低體重，其具有例如通常與ii型糖尿病有關(guān)的對(duì)代謝綜合征的總體有益作用。

如本文所用的術(shù)語“二甲雙胍”是指二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、二甲雙胍(2:1)富馬酸鹽和二甲雙胍(2:1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)氯苯氧基乙酸鹽或雙羥萘酸鹽(embonate)，及其它已知的一元或二元羧酸的二甲雙胍鹽。本文所用的二甲雙胍優(yōu)選二甲雙胍鹽酸鹽。

g3組包含噻唑烷二酮。噻唑烷二酮(tzd)的實(shí)例為吡格列酮和羅格列酮。tzd療法與體重增加和脂肪再分布相關(guān)。此外，tzd引起體液潴留且禁用于充血性心力衰竭患者。以tzd長(zhǎng)期治療還與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。dpp-4抑制劑組合噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)可提供更有效的血糖控制和/或可使tzd治療的副作用降至最小。

如本文所用的術(shù)語“吡格列酮”是指吡格列酮，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物和其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如鹽酸鹽。

如本文所用的術(shù)語“羅格列酮”是指羅格列酮，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如馬來酸鹽。

g3組包含磺酰脲。磺酰脲的實(shí)例為格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列本脲、格列派特和格列齊特。優(yōu)選的磺酰脲為甲苯磺丁脲、格列喹酮、格列本脲和格列美脲，尤其是格列本脲和格列美脲。因?yàn)榛酋ｋ宓挠行噪S治療過程而耗盡，所以dpp-4抑制劑與磺酰脲的組合就更佳的血糖控制而言可向患者提供額外的益處。另外，以磺酰脲治療通常使得體重隨治療過程逐漸增加，且dpp-4抑制劑可使磺酰脲的治療的此副作用降至最小和/或改善代謝綜合征。而且，dpp-4抑制劑與磺酰脲的組合可將高血糖癥降至最低，而這是磺酰脲的另一不需要的副作用。磺酰脲還可導(dǎo)致較輕微的低血糖癥，而該組合還使得磺酰脲的劑量降低。

如本文所用的組“格列本脲”、“格列美脲”、“格列喹酮”、“格列波脲”、“格列齊特”、“格列派特”、“甲苯磺丁脲”和“格列吡嗪”的各術(shù)語分別指各活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

g3組包含列奈。列奈的實(shí)例為那格列奈、瑞格列奈和米格列奈。因?yàn)槠溆行噪S治療過程而耗盡，所以dpp-4抑制劑與美格列奈的組合就更佳的血糖控制而言可向患者提供額外的益處。另外，以美格列奈治療通常使得體重隨治療過程逐漸增加，且dpp-4可使美格列奈的治療的此副作用降至最小和/或改善代謝綜合征。而且，dpp-4抑制劑與美格列奈的組合可將高血糖癥降至最低，而這是美格列奈的另一不需要的副作用。美格列奈還可導(dǎo)致較輕微和低血糖癥，而該組合還使得美格列奈的劑量降低。

如本文所用的術(shù)語“那格列奈”是指那格列奈，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。

如本文所用的術(shù)語“瑞格列奈”是指瑞格列奈，包括其對(duì)映異構(gòu)體、其混合物及其外消旋體，或其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。

g3組包含α-葡萄糖苷酶抑制劑。α-葡萄糖苷酶抑制劑的實(shí)例為阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。dpp-4抑制劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑的組合的額外益處可能與例如在較低劑量的各別藥物下更有效的血糖控制有關(guān)，和/或與降低α-葡萄糖苷酶抑制劑的不需要的腸胃副作用有關(guān)。

如本文所用的組“阿卡波糖”、“伏格列波糖”和“米格列醇”的各術(shù)語分別指各活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

g3組包含glp-1類似物的抑制劑。glp-1類似物的實(shí)例為艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、塞馬魯肽(semaglutide)、阿必魯肽(albiglutide)和利司那肽(lixisenatide)。dpp-4抑制劑和glp-1類似物的組合可在例如各別藥物的較低劑量下實(shí)現(xiàn)良好的血糖控制。此外，glp-1類似物降低體重的能力可與dpp-4抑制劑的性質(zhì)積極地共同作用。另一個(gè)方面，當(dāng)?shù)蛣┝康膅lp-1類似物組合dpp-4抑制劑時(shí)，可減小副作用(例如惡心、胃腸道副作用如嘔吐)。

如本文所用的組“艾塞那肽”、“利拉魯肽”、“他司魯肽”、“塞馬魯肽”、“阿必魯肽”和“利司那肽”的各術(shù)語分別指各活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式e1)中，本發(fā)明藥物組合物、組合、方法和用途涉及其中dpp-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥的組合，其優(yōu)選選自表1的那些組合。

表1

在具體實(shí)施方式(實(shí)施方式e2)中，本發(fā)明藥物組合物、組合、方法和用途涉及其中dpp-4抑制劑為利拉利汀的那些組合。根據(jù)實(shí)施方式e2，所述第二種抗糖尿病藥優(yōu)選選自表2。

表2

與單獨(dú)使用dpp-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥的單一療法(例如二甲雙胍單一療法)或使用第二種和第三種抗糖尿病藥的雙重療法相比，dpp-4抑制劑與第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥的組合可改善血糖控制，尤其在本文所述患者中的血糖控制。此外，與使用dpp-4抑制劑和第二種或第三種抗糖尿病藥之一或使用第二種和第三種抗糖尿病藥的組合療法相比，本發(fā)明的dpp-4抑制劑和第二種和第三種抗糖尿病藥的三重組合可改善血糖控制，尤其在本文所述患者中的血糖控制。血糖控制改善定義為血糖降低增加和hba1c減少增加。對(duì)于患者(尤其本文所述的患者)中的單一療法，通過給藥高于特定最高劑量的藥物不能進(jìn)一步顯著地改善血糖控制。此外，鑒于潛在的副作用，可能不希望長(zhǎng)期使用最高劑量治療。因此，通過使用dpp-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥之一的單一療法不能在所有患者中達(dá)到令人滿意的血糖控制。當(dāng)單一療法不能取得完全血糖控制時(shí)，可能需要雙重療法。甚至僅使用兩種選自dpp-4抑制劑和第二種和第三種抗糖尿病藥的藥物的組合療法還不能在所有患者中產(chǎn)生完全血糖控制和/或長(zhǎng)期產(chǎn)生完全血糖控制。當(dāng)雙重療法不能取得完全血糖控制時(shí)，可能需要三重療法。在這些血糖控制仍不足的患者中，糖尿病可能繼續(xù)進(jìn)展且可能出現(xiàn)與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，例如大血管并發(fā)癥。與單一療法或分別使用一種或兩種組合伴用藥物(combinationpartner)的雙重療法相比，本發(fā)明的藥物組合物或組合以及本發(fā)明的方法使更多患者的hba1c值降低至所需目標(biāo)范圍，例如<7％且優(yōu)選<6.5％，且治療性處理時(shí)間更長(zhǎng)，例如在雙重或三重組合治療的情況下。

此外，本發(fā)明dpp-4抑制劑和第二種以及任選地第三種治療劑的組合允許降低dpp-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病藥或甚至兩種或三種活性成分的劑量。劑量降低對(duì)患者有益，否則其可能遭受使用較高劑量的一種或多種活性成分的療法的副作用、尤其是第二種和/或第三種抗糖尿病藥引起的副作用。因此，本發(fā)明的藥物組合以及本發(fā)明的方法可顯示較少副作用，因此使療法更耐受且改善患者對(duì)治療的順應(yīng)性。

本發(fā)明的dpp-4抑制劑可(通過升高活性glp-1的含量)降低患者中高血糖素的分泌。因此，這將限制肝葡萄糖的生成。另外，通過dpp-4抑制劑產(chǎn)生的glp-1含量的活性升高將對(duì)β細(xì)胞再生和新生具有有益作用。dpp-4抑制劑的所有這些特征可使本發(fā)明的藥物組合物或組合或方法十分有用和在治療上相關(guān)。

當(dāng)本發(fā)明提及需要治療或預(yù)防的患者時(shí)，其主要指人的治療和預(yù)防，但藥物組合物還可相應(yīng)用于哺乳動(dòng)物的獸醫(yī)學(xué)中。在本發(fā)明范圍中，成人患者優(yōu)選年齡為18歲或以上的人。同樣在本發(fā)明范圍中，患者為青少年，即年齡為10至小于18歲、優(yōu)選年齡為13至小于18歲的人。

在一個(gè)實(shí)施方式中，需要本文所述的治療或預(yù)防的患者可以通過確定他們是否在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如多態(tài)性)和/或他們是否在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如多態(tài)性)，尤其是確定他們是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，需要本文所述的治療或預(yù)防的患者可以通過確定他們是否具有各自的野生基因型，尤其是確定他們是否具有本文所述的tcf7l2野生基因型。

需要本文所述的治療或預(yù)防的患者的具體亞群，是指在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp的那些患者，更具體地，指攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者。

需要本文所述的治療或預(yù)防的患者另一具體亞群，是指攜帶tcf7l2rs7903146cc野生基因型的那些患者。

因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明的治療或預(yù)防適合需要該治療或預(yù)防的那些患者，所述患者被診斷為在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如多態(tài)性)和/或在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如snp)，尤其具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明的治療或預(yù)防尤其適合需要該治療或預(yù)防的那些患者，所述患者被診斷為具有本文所述的tcf7l2野生基因型。

在本發(fā)明的有關(guān)小方面中，本發(fā)明的治療或預(yù)防適合需要該治療或預(yù)防的那些患者，所述患者被診斷為在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，例如至少一個(gè)選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，例如rs7903146的snp，具體地，攜帶至少一個(gè)rs7903146的t等位基因(即ct或tt基因型)，其中，更具體地，攜帶一個(gè)rs7903146的t等位基因(即ct風(fēng)險(xiǎn)基因型)或，次之，攜帶兩個(gè)rs7903146的t等位基因(即tt高風(fēng)險(xiǎn)基因型)。

在本發(fā)明的另一個(gè)小方面中，本發(fā)明的治療或預(yù)防尤其有利于需要該治療或預(yù)防的那些患者，所述患者被診斷攜帶兩個(gè)野生型tcf7l2的rs7903146的c等位基因(即cc基因型)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療或預(yù)防適于需要該治療或預(yù)防的患者，這些患者經(jīng)診斷具有一種或多種選自以下的病癥：超重和肥胖癥，尤其是i級(jí)肥胖癥、ii級(jí)肥胖癥、iii級(jí)肥胖癥、內(nèi)臟肥胖癥和腹部肥胖癥。此外，本發(fā)明的治療或預(yù)防有利地適于禁忌體重增加的患者。例如由于給藥第二種和/或第三種抗糖尿病藥，療法的任何增加體重的效應(yīng)可能因此而減弱或甚至消除。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或組合顯示極佳的血糖控制有效性，尤其是在降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白(hba1c)方面。通過給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合，可達(dá)到的hba1c降低大于或等于優(yōu)選1.0％，更優(yōu)選大于或等于2.0％，甚至更優(yōu)選大于或等于3.0％，且降低尤其在1.0％至3.0％的范圍內(nèi)。

此外，本發(fā)明的方法和/或用途可用于顯示一種、兩種或多種如下病癥的患者：

(a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于110mg/dl或大于100mg/dl，尤其是大于125mg/dl；

(b)餐后血漿葡萄糖大于或等于140mg/dl；

(c)hba1c值大于或等于6.5％，尤其是大于或等于7.0％，尤其是大于或等于7.5％，甚至更尤其是大于或等于8.0％。

本發(fā)明還公開藥物組合物或組合在用于改善患ii型糖尿病或顯示前期糖尿病的第一病征的患者的血糖控制中的用途。因此，本發(fā)明還包括糖尿病預(yù)防。因此，若在上述一種前期糖尿病病征出現(xiàn)后立即使用本發(fā)明的藥物組合物或組合以改善血糖控制，則可延遲或預(yù)防顯性ii型糖尿病發(fā)作。

此外，本發(fā)明的藥物組合物或組合尤其適于治療具有胰島素依賴性的患者，即正在或?qū)⒁?jīng)胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物的制劑治療或需要該治療的患者。這些患者包括ii型糖尿病患者和i型糖尿病患者。

因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，提供在需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血色素hba1c的方法，所述患者經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗、代謝綜合征和/或ii型或i型糖尿病，其特征在于將上下文定義的dpp-4抑制劑以及任選地第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥例如以組合給藥于所述患者。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助手段的改善ii型糖尿病患者、尤其成人患者的血糖控制的方法。

此外，在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，本發(fā)明的治療或預(yù)防方法和/或用途適于在一個(gè)或多個(gè)與代謝疾病有關(guān)的基因中具有變異(例如多態(tài)性)的那些患者和/或在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如多態(tài)性)的患者。

在上下文中，上下文所述的患者的亞群是指tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者，例如指在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是至少一個(gè)選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp的那些患者。更具體地，攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者，尤其是攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述tt基因型的患者，對(duì)胰腺β細(xì)胞中tcf7l2表達(dá)升高、胰島素分泌異常、腸降血糖素作用、肝葡萄糖生成速度加快和/或糖尿病具有更強(qiáng)敏感性。所述rs7903146tcf7l2的t等位基因與腸降血糖素激素的促胰島素作用異常、降低血漿胰島素和高血糖素的24小時(shí)概況、以及增加肝葡萄糖產(chǎn)生有關(guān)。

因此，本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物、藥物組合物或組合，其用于在以下患者中治療和/或預(yù)防本文提及的那些疾病、障礙或病癥：在編碼tcf7l2的基因具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是至少一個(gè)選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp的患者；更具體地，攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型或tt基因型的那些患者，尤其是攜帶tcf7l2的一個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述ct基因型的那些患者，或者攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146，即所述tt基因型的患者。

本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型患者包括(但不限于)高加索人、北歐人，東亞人，印度人和/或非洲后裔的患者。

本發(fā)明還包括在需要的患者中應(yīng)用本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法或用途，所述方法或用途包括確定所述患者是否在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如多態(tài)性)，尤其確定所述患者是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型的步驟。

所述確定或診斷所述患者是否在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如多態(tài)性)，尤其是所述患者是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型，或者所述患者是否具有野生基因型，尤其是所述患者是否具有本文所述的tcf7l2野生基因型，可以用于在上下文所述的治療和/或預(yù)防方法或用途(例如治療糖尿病或改善血糖控制)中確定患者對(duì)使用dpp-4抑制劑(或使用本文定義的dpp-4抑制劑與第二種和/或第三種抗糖尿病藥的組合)的治療具有的有利治療和/或預(yù)防響應(yīng)的可能性(例如，可能性增加、降低，或無可能性)，因此鑒定對(duì)該治療敏感的受試者。

因此，進(jìn)一步地，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，提供在受試者(尤其是糖尿病患者)中確定對(duì)給藥藥學(xué)上可接受量的dpp-4抑制劑(或本文所述的dpp-4抑制劑與第二種和/或第三種抗糖尿病藥的組合)的有利響應(yīng)的可能性(例如，增加、降低，或無可能性)的概率的方法，所述方法包括確定所述受試者是否在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如多態(tài)性)，尤其是所述受試者是否具有本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型，或者確定所述受試者是否具有tcf7l2野生基因型，尤其是測(cè)試所述受試者是否具有所述tcf7l2rs7903146cc野生基因型的步驟。

根據(jù)本發(fā)明的另一具體實(shí)施方式，本發(fā)明提供本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合，其用于上下文所述的治療或預(yù)防方法(尤其用于治療或預(yù)防ii型糖尿病和/或肥胖癥)，所述方法包括：

(i)鑒定對(duì)該治療或預(yù)防方法敏感的受試者，所述鑒定包括測(cè)試所述受試者是否在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的基因中具有變異(例如多態(tài)性)，尤其是所述受試者是否具有任一本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型，更具體地為他/她是否在編碼tcf7l2的基因中具有一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(snp)，尤其是至少一個(gè)選自rs7903146、rs12255372和rs10885406，尤其是rs7903146的snp，例如所述受試者是否攜帶tcf7l2的至少一個(gè)t等位基因snprs7903146，例如所述受試者是否具有ct基因型(即所述患者是否攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146)或所述受試者是否具有tt基因型(即所述患者是否攜帶tcf7l2的兩個(gè)t等位基因snprs7903146)，或者測(cè)試所述受試者是否具有tcf7l2野生基因型，尤其是所述受試者是否具有tcf7l2rs7903146cc野生基因型；并因此確定用dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合治療性或預(yù)防性治療所述受試者產(chǎn)生的有利響應(yīng)(例如hba1c中的有利變化)的可能性的概率；

和

(ii)向所述受試者給藥有效量的所述dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合，其中所述受試者確定為具有因用dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合治療性或預(yù)防性治療所述受試者產(chǎn)生的有利響應(yīng)(例如hba1c中的有利變化)的可能性的高概率。

本發(fā)明還提供在需要的患者中應(yīng)用的本發(fā)明的治療和/或預(yù)防方法或用途，所述方法或用途包括以下步驟：

-獲得并分析來自具有ii型糖尿病的個(gè)體的核酸樣品，

-確定用dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀)，或所述dpp-4抑制劑與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如抗糖尿病藥)的組合治療的有效性和/或，任選地，其有利響應(yīng)(例如在提供血糖控制方面，例如hba1c中的有利變化)的可能性的概率，包括在患者的樣品中檢測(cè)在tcf7l2基因的rs7903146中的任一tt或ct或cc等位基因基因型，

其中所述tt、ct或cc基因型的存在預(yù)示對(duì)所述治療的有效性，和/或，任選地，

其中所述tt基因型的存在預(yù)示對(duì)治療的有利響應(yīng)的可能性降低和/或所述cc基因型的存在預(yù)示對(duì)治療的有利響應(yīng)的可能性升高，并且

-向所述個(gè)體給藥治療有效量的所述dpp-4抑制劑(優(yōu)選利拉利汀)，或者所述dpp-4抑制劑與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如抗糖尿病藥)的組合。

還發(fā)現(xiàn)，通過使用本發(fā)明的藥物組合物或組合，可以達(dá)到血糖控制的改善，甚至在尤其是盡管使用第二種或第三種抗糖尿病藥或第二種與第三種抗糖尿病藥的組合療法但血糖控制仍不足的那些患者中達(dá)到，例如盡管使用最大耐受劑量的二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲的口服單一療法，或最大耐受劑量的二甲雙胍與噻唑烷二酮(例如吡格列酮)的組合、二甲雙胍與磺酰脲的組合、或者噻唑烷二酮(例如吡格列酮)與磺酰脲的組合而血糖控制仍不足的那些患者。

還發(fā)現(xiàn)，通過使用本發(fā)明的組合，可以達(dá)到血糖控制的改善，甚至在尤其是盡管使用dpp-4抑制劑或dpp-4抑制劑與第二種或第三種抗糖尿病藥的組合療法但血糖控制仍不足的那些患者中達(dá)到，例如盡管使用最大耐受劑量的dpp-4抑制劑口服單一療法，或最大耐受劑量的dpp-4抑制劑與第二種或第三種抗糖尿病藥的雙重組合而血糖控制仍不足的那些患者。

二甲雙胍的最大耐受劑量為例如2000mg/天，1500mg/天(例如在亞洲國(guó)家)或850mg，每天三次或任意同等劑量。

因此，本發(fā)明的方法和/或用途在顯示一種、兩種或多種如下病癥的那些患者中應(yīng)用：

(a)單獨(dú)使用飲食和運(yùn)動(dòng)療法但血糖控制仍不足；

(b)盡管使用二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、磺酰脲、glp-1或glp-1類似物，或胰島素或胰島素類似物的單一療法，尤其盡管以最大耐受劑量的二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)或磺酰脲的口服單一療法但血糖控制仍不足；

(c)盡管使用兩種選自二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、磺酰脲、glp-1或glp-1類似物，以及胰島素或胰島素類似物的藥物，例如盡管使用選自二甲雙胍/吡格列酮、二甲雙胍/磺酰脲、二甲雙胍/胰島素、磺酰脲/吡格列酮、磺酰脲/胰島素以及吡格列酮/胰島素的雙重組合的組合療法但血糖控制仍不足；

本發(fā)明的雙重或三重組合方法和/或用途還在分別顯示如下病癥(d)或(e)的那些患者中應(yīng)用：

(d)盡管使用dpp-4抑制劑的口服單一療法，尤其盡管以最大耐受劑量的dpp-4抑制劑的口服單一療法但血糖控制仍不足；

(e)盡管使用dpp-4抑制劑與第二種或第三種抗糖尿病藥(口服)組合治療，尤其盡管以至少一種所述伴用組合藥物的最大耐受劑量使用口服雙重療法但血糖控制仍不足。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，藥物組合物或組合適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種如下病癥的患者：

-胰島素抵抗，

-高胰島素血癥，

-前期糖尿病，

-ii型糖尿病，尤其晚期ii型糖尿病，

-i型糖尿病。

此外，本發(fā)明的藥物組合物或組合尤其適于治療經(jīng)診斷患有一種或多種如下病癥的患者：

(a)肥胖癥(包括i級(jí)、ii級(jí)和/或iii級(jí)肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，

(b)甘油三酯血液含量≥150mg/dl，

(c)女性患者h(yuǎn)dl-膽固醇血液含量<40mg/dl和男性患者<50mg/dl，

(d)收縮壓≥130mmhg且舒張壓≥85mmhg，

(e)空腹血糖含量≥110mg/dl或≥100mg/dl。

認(rèn)為經(jīng)診斷患有葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征的患者遭受心血管疾病(例如心肌梗塞、冠心病、心臟功能不全、血栓栓塞事件)形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。本發(fā)明的血糖控制可使得心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。

此外，本發(fā)明的藥物組合物和方法尤其適于治療器官移植后的患者，尤其診斷具有一種或多種以下情形的患者：

(a)年齡較高，尤其是高于50歲，

(b)男性性別，

(c)超重、肥胖癥(包括i級(jí)、ii級(jí)和/或iii級(jí)肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥，

(d)移植前糖尿病，

(e)免疫抑制療法。

本發(fā)明的藥物組合物或組合，尤其歸因于其中的dpp-4抑制劑，顯示良好的安全性狀況。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防可能用于禁忌使用另一抗糖尿病藥(例如二甲雙胍)的單一療法和/或?qū)χ委焺┝康倪@些藥物不耐受的患者。本發(fā)明的治療或預(yù)防尤其對(duì)顯示一種或多種如下病癥或具有風(fēng)險(xiǎn)增加的一種或多種如下病癥的患者可能有利：腎功能不全或腎病、心臟病、心力衰竭、肝病、肺病、乳酸性酸中毒的分解代謝狀態(tài)(catabolyticstate)和/或危險(xiǎn)、或懷孕期或哺乳期女性患者。

此外，可發(fā)現(xiàn)給藥本發(fā)明的藥物組合物或組合無低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)或低血糖癥風(fēng)險(xiǎn)低。因此，本發(fā)明的治療或預(yù)防還對(duì)顯示低血糖癥或患低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)增加的患者有利。

本發(fā)明的藥物組合物或組合尤其適于在ii型糖尿病患者中長(zhǎng)期治療或預(yù)防上下文所述的疾病和/或病癥，尤其適于其長(zhǎng)期血糖控制。

如上下文所用的術(shù)語“長(zhǎng)期”表示對(duì)患者的治療或向患者給藥的時(shí)間長(zhǎng)于12周，優(yōu)選長(zhǎng)于25周，甚至更優(yōu)選長(zhǎng)于1年。

因此，本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式提供改善(尤其是長(zhǎng)期改善)ii型糖尿病患者、尤其是晚期ii型糖尿病患者、尤其是還經(jīng)診斷患有超重、肥胖癥(包括i級(jí)、ii級(jí)和/或iii級(jí)肥胖癥)、內(nèi)臟肥胖癥和/或腹部肥胖癥的患者的血糖控制的治療方法(優(yōu)選口服療法)。

當(dāng)dpp-4抑制劑和第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥一起給藥(例如以單個(gè)制劑或以兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的制劑同時(shí)給藥)時(shí)和/或當(dāng)其交替給藥(例如以兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的制劑依次給藥)時(shí)，均觀察到上述作用。

在本發(fā)明內(nèi)，應(yīng)當(dāng)理解組合或組合的用途認(rèn)為是分別(separate)、依次(sequential)、同時(shí)(simultaneous)、并行(concurrent)、按時(shí)間順序交叉(chronologicallystaggered)或交替(alternate)地給藥成分。應(yīng)當(dāng)理解所述dpp-4抑制劑和所述其它活性物質(zhì)可在單一劑型或分別在不同劑型中給藥。

在本文中，本發(fā)明含義內(nèi)的“組合”或“組合的”還包括(但不限于)固定和非固定的形式和用途。

應(yīng)當(dāng)理解，欲向患者給藥且在本發(fā)明治療或預(yù)防中需要使用的本發(fā)明的藥物組合物的量將隨給藥途徑、需要治療或預(yù)防的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者年齡、體重和身體狀況、伴用藥物而變化，且最終將由主治醫(yī)生決定。然而，一般而言，藥物組合物、組合或劑型中所包括的本發(fā)明dpp-4抑制劑以及任選地第二種和/或任選地第三種抗糖尿病藥的量足以在給藥時(shí)改善待治療患者的血糖控制。

公開了本發(fā)明的藥物組合物和本發(fā)明的方法和用途中欲采用的dpp-4抑制劑、第二種和/或第三種抗糖尿病藥的量的以下優(yōu)選范圍。這些范圍是指就成人患者(尤其例如體重為約70kg的人)而言每天給藥的量且可根據(jù)每天給藥2、3、4次或4次以上及其它給藥途徑和患者年齡相應(yīng)加以調(diào)整。劑量和量的范圍針對(duì)各別活性部分計(jì)算。本發(fā)明的組合療法中所使用的各別dpp-4抑制劑，和/或各別第二種和/或第三種抗糖尿病藥的劑量宜低于單一療法或常規(guī)療法中所使用的劑量，從而避免那些藥物用作單一療法時(shí)引起的可能的毒性和不良副作用。

在本發(fā)明范圍內(nèi)，藥物組合物或組合優(yōu)選口服給藥。其它給藥形式也可能且描述于下文中。一種或多種包含dpp-4抑制劑和/或第二種和/或第三種抗糖尿病藥的劑型優(yōu)選為口服劑型或一般熟知的劑型。

一般而言，本發(fā)明的組合、組合方法和組合用途的dpp-4抑制劑的量?jī)?yōu)選在一般針對(duì)使用該dpp-4抑制劑的單一療法推薦的量的1/5至1/1范圍內(nèi)。

口服給藥時(shí)，利拉利汀的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5mg至10mg，優(yōu)選每天2.5mg至10mg，最優(yōu)選每天1mg至5mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至10mg，尤其是1至5mg。具體劑量規(guī)格的實(shí)例為1、2.5、5或10mg?；钚猿煞值氖┯每擅刻爝M(jìn)行多達(dá)3次，優(yōu)選每天1或2次。合適的利拉利汀制劑可為申請(qǐng)wo2007/128724中所公開的那些制劑，將該申請(qǐng)的公開內(nèi)容全文引入本文作為參考。

利拉利汀/二甲雙胍ir(快速釋放)的雙重固定劑量復(fù)方(片劑)的典型劑量規(guī)格為2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每天給藥1-3次，尤其是每天兩次。

利拉利汀/二甲雙胍xr(延長(zhǎng)釋放)的雙重固定劑量復(fù)方(片劑)的典型劑量規(guī)格為5/500mg、5/1000mg和5/1500mg，其可每天給藥1-2次，尤其是每天一次，優(yōu)選在晚間伴餐服用，或者2.5/500mg、2.5/750mg和2.5/1000mg，其可每天給藥1-2次，優(yōu)選每天一次兩片，優(yōu)選在晚間伴餐服用

口服給藥時(shí)，西他列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天10至200mg，尤其是每天25至150mg。西他列汀的推薦劑量以活性部分(游離堿無水物)計(jì)算為每天一次100mg或每天兩次50mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為10至150mg，尤其是25至100mg。實(shí)例為25、50、75或100mg?；钚猿煞值氖┯每擅刻爝M(jìn)行多達(dá)3次，優(yōu)選每天1或2次?？上鄳?yīng)計(jì)算西他列汀的鹽、尤其是磷酸鹽單水合物的等效量。腎衰竭患者優(yōu)選使用調(diào)整劑量的西他列汀，例如25和50mg。

口服給藥時(shí)，維格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天10至150mg，尤其是每天25至150mg、25至100mg、或25至50mg、或50至100mg。例如，維格列汀的每天給藥為50或100mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為10至150mg，尤其是25至100mg。實(shí)例為25、50、75或100mg?；钚猿煞值氖┯每擅刻爝M(jìn)行多達(dá)3次，優(yōu)選每天1或2次。

口服給藥時(shí)，阿格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天5至250mg，尤其是每天10至150mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至150mg，尤其是10至100mg。實(shí)例為10、12.5、20、25、50、75和100mg?；钚猿煞值氖┯每擅刻爝M(jìn)行多達(dá)3次，優(yōu)選每天1或2次。

口服給藥時(shí)，沙格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天2.5至100mg，尤其是每天2.5至50mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為2.5至100mg，尤其是2.5至50mg。實(shí)例為2.5、5、10、15、20、30、40、50和100mg?；钚猿煞值氖┯每擅刻爝M(jìn)行多達(dá)3次，優(yōu)選每天1或2次。

口服給藥時(shí)，度格列汀的優(yōu)選劑量范圍為每天50至400mg，尤其是每天100至400mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為50至400mg。實(shí)例為50、100、200、300和400mg?；钚猿煞值氖┯每擅刻爝M(jìn)行多達(dá)3次，優(yōu)選每天1或2次。

本發(fā)明dpp-4抑制劑的具體實(shí)施方式涉及口服給藥的那些dpp-4抑制劑，其在低劑量水平為治療有效的，例如在每患者每天<100mg或<70mg，優(yōu)選<50mg，更優(yōu)選<30mg或<20mg，甚至更優(yōu)選1mg至10mg(需要時(shí)，分為1至4個(gè)單一劑量，優(yōu)選1或2個(gè)單一劑量，其可為相同大小)，尤其是1mg至5mg(更具體為5mg)的劑量水平，優(yōu)選地，每天一次口服給藥，更優(yōu)選地在一天中任何時(shí)候，伴隨或不伴隨食物給藥。因此，例如，在一天中任何時(shí)候，伴隨或不伴隨食物給藥，日口服劑量5mg的bi1356可以以每天一次給藥方案給藥(即5mgbi1356，每天一次)或以每天兩次給藥方案給藥(即2.5mgbi1356，每天兩次)。

一般而言，本發(fā)明的組合、組合方法和組合用途中的第二種和/或第三種抗糖尿病藥的量?jī)?yōu)選在一般針對(duì)使用該抗糖尿病藥的單一療法推薦的量的1/5至1/1范圍內(nèi)。使用低于單一療法的劑量的各別第二種和/或第三種抗糖尿病藥可使那些藥物用作單一療法時(shí)可能引起的毒性和不良副作用得以避免或最小化。

口服給藥時(shí)，二甲雙胍的優(yōu)選劑量范圍為每天250至3000mg，尤其是每天500至2000mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍相應(yīng)為250至1000mg，尤其是500至1000mg或250至850mg。實(shí)例為500、750、850或1000mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次或每天三次。例如，500、750和850mg的量?jī)?yōu)選需要每天一次、每天兩次或每天三次給藥，且1000mg的量?jī)?yōu)選需要每天一次或每天兩次給藥。某些控釋或持續(xù)釋放制劑允許每天一次給藥。二甲雙胍可例如呈以商標(biāo)glucophage^tm、glucophage-d^tm或glucophage-xr^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，吡格列酮的優(yōu)選劑量范圍為每天5至50mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍相應(yīng)分別為5至50mg、10至45mg和15至45mg。實(shí)例為15、30或45mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次或每天兩次，尤其為每天一次。吡格列酮可呈以例如商標(biāo)actos^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，羅格列酮的優(yōu)選劑量范圍為每天1mg至10mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為1至10mg、2至8mg、4至8mg和1至4mg。實(shí)例為1、2、4或8mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次或每天兩次。劑量?jī)?yōu)選應(yīng)每天不超過8mg。羅格列酮可呈以例如商標(biāo)avandia^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，噻唑烷二酮(除如上文所述的吡格列酮或羅格列酮以外)的優(yōu)選劑量范圍為每天2至100mg。每天給藥一次、兩次或三次的藥物組合物的量的優(yōu)選范圍分別為2至100mg、1至50mg和1至33mg。

口服給藥時(shí)，格列本脲的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5至15mg，尤其是每天1至10mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至5mg，尤其是1至4mg。實(shí)例為1.0、1.75和3.5mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次或每天三次。格列本脲可呈以例如商標(biāo)euglucon^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，格列美脲的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5至10mg，尤其是每天1至6mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至10mg，尤其是1至6mg。實(shí)例為1、2、3、4和6mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次或每天三次，優(yōu)選每天一次。格列美脲可呈以例如商標(biāo)amaryl^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，格列喹酮的優(yōu)選劑量范圍為每天5至150mg，尤其是每天15至120mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至120mg，尤其是5至30mg。實(shí)例為10、20、30mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。格列喹酮可呈以例如商標(biāo)glurenorm^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，格列波脲的優(yōu)選劑量范圍為每天5至75mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至75mg，尤其是10至50mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次或每天三次。

口服給藥時(shí)，格列齊特的優(yōu)選劑量范圍為每天20至300mg，尤其是每天40至240mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為20至240mg，尤其是20至80mg。實(shí)例為20、30、40和50mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次或每天三次。

口服給藥時(shí)，格列派特的優(yōu)選劑量范圍為每天1至20mg，尤其是每天1至16mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為1至8mg，尤其是1至4mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。

口服給藥時(shí)，甲苯磺丁脲的優(yōu)選劑量范圍為每天100至3000mg，優(yōu)選每天500至2000mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為100至1000mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次或每天兩次。

口服給藥時(shí)，格列吡嗪的優(yōu)選劑量范圍為每天1至50mg，尤其是每天2.5至40mg。每天給藥一次、兩次或三次的藥物組合物的量的優(yōu)選范圍分別為1至50mg、0.5至25mg和0.3至17mg。

口服給藥時(shí)，那格列奈的優(yōu)選劑量范圍為每天30至500mg，尤其是每天60至360mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為30至120mg。實(shí)例為30、60和120mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次或每天三次。那格列奈可呈以例如商標(biāo)starlix^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，瑞格列奈的優(yōu)選劑量范圍為每天0.1至16mg，尤其是每天0.5至6mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至4mg。實(shí)例為0.5、1、2或4mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。瑞格列奈可呈以例如商標(biāo)novonorm^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，阿卡波糖的優(yōu)選劑量范圍為每天50至1000mg，尤其是每天50至600mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為50至150mg。實(shí)例為50和100mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。阿卡波糖可呈以例如商標(biāo)glucobay^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，伏格列波糖的優(yōu)選劑量范圍為每天100至1000mg，尤其是每天200至600mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為50至300mg。實(shí)例為50、100、150、200和300mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。伏格列波糖可呈以例如商標(biāo)basen^tm或voglisan^tm的市售形式給藥。

口服給藥時(shí)，米格列醇的優(yōu)選劑量范圍為每天25至500mg，尤其是每天25至300mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為25至100mg。實(shí)例為25、50和100mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次。米格列醇可呈以例如商標(biāo)glyset^tm的市售形式給藥。

glp-1類似物(尤其艾塞那肽)的優(yōu)選劑量范圍為每天5至30μg，尤其每天5至20μg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為5至10μg。實(shí)例為5和10μg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次皮下注射。艾塞那肽可呈以例如商標(biāo)byetta^tm的市售形式給藥。長(zhǎng)效制劑(優(yōu)選用于每周一次皮下注射)包含0.1至3.0mg、優(yōu)選0.5至2.0mg的量的艾塞那肽。實(shí)例為0.8mg和2.0mg。艾塞那肽長(zhǎng)效制劑的實(shí)例為byettalar^tm。

利拉魯肽的優(yōu)選劑量范圍為每天0.5至3mg，尤其是每天0.5至2mg。藥物組合物中的量的優(yōu)選范圍為0.5至2mg。實(shí)例為0.6、1.2和1.8mg。這些量的給藥優(yōu)選為每天一次或每天兩次皮下注射。

本發(fā)明的藥物組合物和本發(fā)明的方法和用途中的dpp-4抑制劑和第二種和/或第三種治療劑的量對(duì)應(yīng)于上文提供的各別劑量范圍。例如，本發(fā)明的藥物組合物、組合、方法和用途中的優(yōu)選劑量范圍為0.5至10mg(尤其是1至5mg，尤其是2.5mg或5mg)的量的利拉利汀和/或，任選地，250至1000mg(尤其是500mg、850mg或1000mg)的量的二甲雙胍。優(yōu)選每天口服給藥一次或兩次。

在本發(fā)明組合方法和組合的用途中，所述dpp-4抑制劑和所述第二種和/或第三種治療劑組合給藥，包括(但不限于)所述活性成分同時(shí)給藥，即同時(shí)或基本上同時(shí)，或所述活性成分交替給藥，即給藥第一種或兩種活性成分且在一段時(shí)間后給藥其它兩種或一種活性成分，即三種活性成分中至少兩種依次給藥。所述一段時(shí)間可為30分鐘至12小時(shí)。組合或交替給藥可每天一次、兩次、三次或四次，優(yōu)選每天一次或兩次。

關(guān)于dpp-4抑制劑和第二種和/或第三種抗糖尿病藥的給藥，所有三種活性成分可存在于單一劑型中，例如一個(gè)片劑或膠囊中，或一種或兩種活性成分可存在于獨(dú)立的劑型中，例如兩個(gè)不同或相同劑型中。

關(guān)于交替給藥，一或兩種活性成分存在于獨(dú)立的劑型中，例如兩個(gè)不同或相同劑型中。

因此，本發(fā)明的藥物組合可以以單一劑型存在，其包含dpp-4抑制劑和第二種以及任選地第三種抗糖尿病藥?；蛘?，本發(fā)明的藥物組合可以以兩個(gè)獨(dú)立的劑型存在，其中一個(gè)劑型包含dpp-4抑制劑且另一劑型包含第二種加任選地第三種抗糖尿病藥，或在三重組合的情況下，一個(gè)劑型包含dpp-4抑制劑加第二種或第三種抗糖尿病藥中的一種且另一劑型分別包含第三種或第二種抗糖尿病藥?；蛘?，在三重組合的情況下，本發(fā)明藥物組合可以以三個(gè)獨(dú)立的劑型存在，其中一個(gè)劑型包含dpp-4抑制劑且第二個(gè)劑型包含第二種抗糖尿病藥且第三個(gè)劑型包含第三種抗糖尿病藥。或者，在雙重組合的情況下，本發(fā)明藥物組合可以以兩個(gè)獨(dú)立的劑型存在，其中一個(gè)劑型包含dpp-4抑制劑且第二個(gè)劑型包含第二種抗糖尿病藥。

可能出現(xiàn)一種活性成分必須比另一活性成分(例如需要每天一次給藥)更頻繁給藥(例如每天兩次)的狀況。因此，“組合給藥”還包括首先組合給藥所有活性成分，且一段時(shí)間后再僅給藥一種活性成分的給藥方案，反之亦然。

因此，本發(fā)明還包括呈獨(dú)立的劑型的藥物組合，其中一個(gè)劑型包含dpp-4抑制劑和第二種和/或任選地第三種治療劑，且另一劑型僅包含第二種和/或任選地第三種治療劑。

因此，本發(fā)明還包括用于分別、依次、同時(shí)、并行、交替或按時(shí)間順序交叉使用活性成分或組分的藥物組合物或組合。

呈各別或多個(gè)劑型、優(yōu)選呈試劑盒的藥物組合物適用于組合療法中，以靈活地滿足患者的各別治療需要。

根據(jù)第一個(gè)實(shí)施方式，試劑盒包含：

(a)第一容器，其含有包含dpp-4抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，和

(b)第二容器，其含有包含第二種抗糖尿病藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，以及任選地

(c)第三容器，其含有包含第三種抗糖尿病藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型。

根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方式，試劑盒包含：

(a)第一容器，其含有包含dpp-4抑制劑和第二種或第三種抗糖尿病藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，和

(b)第二容器，其含有包含第三種或第二種抗糖尿病藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型。

根據(jù)第三個(gè)實(shí)施方式，試劑盒包含：

(a)第一容器，其含有包含dpp-4抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型，和

(b)第二容器，其含有包含第二種和第三種抗糖尿病藥和至少一種藥學(xué)上可接受的載體的劑型。

本發(fā)明的另一個(gè)方面為一種制品，其包含本發(fā)明的呈獨(dú)立的劑型的藥物組合和標(biāo)簽或藥品說明書，該標(biāo)簽或藥品說明書包含獨(dú)立的劑型以組合給藥的說明。

根據(jù)第一個(gè)實(shí)施方式，制品包含(a)包含本發(fā)明dpp-4抑制劑的藥物組合物；和(b)標(biāo)簽或藥品說明書，其包括所述藥物可以或?qū)⒁越M合給藥的說明，例如與包含本發(fā)明的第二種抗糖尿病藥的藥物組合，或與包含本發(fā)明的第二種抗糖尿病藥和第三種抗糖尿病藥的固定或自由組合(例如藥物)組合。

根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方式，制品包含(a)包含本發(fā)明的第二種抗糖尿病藥和(b)標(biāo)簽或藥品說明書，其包括所述藥物可以或?qū)⒁越M合給藥的說明，例如與包含本發(fā)明的dpp-4抑制劑的藥物組合，或與包含本發(fā)明的dpp-4抑制劑和第三種抗糖尿病藥的固定或自由組合(例如藥物)組合。

根據(jù)第三個(gè)實(shí)施方式，制品包含(a)包含本發(fā)明dpp-4抑制劑和第二種抗糖尿病藥的藥物組合物和(b)標(biāo)簽或藥品說明書，其包括所述藥物可以或?qū)⒁越M合給藥的說明，例如與包含本發(fā)明第三種抗糖尿病藥的藥物組合。

本發(fā)明的藥物組合物的所需劑量方便地以每天一次提供或以適當(dāng)間隔給藥的分次劑量(例如每天兩次、三次或三次以上劑量)提供。

藥物組合物可經(jīng)配方以用于呈液體或固體形式或呈適于通過吸入或吹入給藥的形式口服、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、局部(包括含服和舌下)、經(jīng)皮、經(jīng)陰道或腸胃外(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥。優(yōu)選口服給藥。若適宜，則制劑宜呈不連續(xù)劑量單元，且可由藥物領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有方法均包括以下步驟：使活性成分與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(如液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者)結(jié)合，且接著在需要時(shí)使產(chǎn)品成形為所需制劑。

藥物組合物可經(jīng)配方呈以下形式：片劑、顆粒劑、細(xì)顆粒劑、散劑、膠囊、小膠囊、軟膠囊、丸劑、口服溶液、糖漿、干糖漿、咀嚼片、糖衣片、泡騰片、滴劑、懸浮液、速溶片、口服快速分散片等。

藥物組合物和劑型優(yōu)選包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選載體必須“可接受”，意思是指與制劑的其它成分相容且對(duì)其接受者無害。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。

適于口服給藥的藥物組合物宜呈不連續(xù)單元形式，例如膠囊，包括各含有預(yù)定量的活性成分的軟明膠膠囊、扁囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；溶液、懸浮液或乳液，例如糖漿、酏劑或自乳化遞送系統(tǒng)(sedds)?；钚猿煞诌€可呈大丸劑(bolus)、藥糖劑(electuary)或糊劑形式。用于口服給藥的片劑和膠囊可含有常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑或潤(rùn)濕劑。可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中熟知的方法包衣片劑。口服液體制劑可呈以下形式，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑；或可呈在使用前與水或其它合適的媒介組合的干燥產(chǎn)品。這些液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如助懸劑、乳化劑、非水性媒介(其可包括食用油)或防腐劑。

本發(fā)明的藥物組合物還可配方用于腸胃外給藥(例如通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)，且可呈添加防腐劑的安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中的單位劑型。組合物可采用例如于油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液的形式且可含有例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配方劑?；蛘撸钚猿煞挚沙释ㄟ^無菌分離無菌固體或通過自溶液凍干獲得的散劑形式，其在使用前與合適的媒介(例如無菌無熱原水)組合。

其中載體為固體的適于直腸給藥的藥物組合物最優(yōu)選呈單位劑量的栓劑形式。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域中通常使用的其它材料，且栓劑宜通過混合活性化合物與軟化或熔融載體，隨后冷卻且在模具中成型而形成。

對(duì)于在溫血脊椎動(dòng)物(特別是人類)中的醫(yī)藥應(yīng)用而言，本發(fā)明化合物通常以0.001-100mg/kg體重、優(yōu)選地以0.1-15mg/kg的劑量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任選地與其它活性物質(zhì)組合的化合物可與一種或多種常規(guī)的惰性載體和/或稀釋劑一起摻入，例如與玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂醇、羧甲基纖維素或脂肪物質(zhì)(例如，硬脂肪)或其適宜混合物一起摻入到常規(guī)的蓋侖制劑(例如，素片或包衣片、膠囊、粉劑、懸浮液或栓劑)中。

因此，包含如本文所定義dpp-4抑制劑的本發(fā)明藥物組合物由技術(shù)人員使用如本領(lǐng)域所述藥學(xué)上可接受的制劑賦形劑制備。這些賦形劑的實(shí)例包括(但不限于)稀釋劑、粘合劑、載體、填充劑、潤(rùn)滑劑、流動(dòng)促進(jìn)劑、結(jié)晶延緩劑、崩解劑、增溶劑、著色劑、ph調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和乳化劑。

用于實(shí)施方式a化合物的適宜稀釋劑的實(shí)例包括纖維素粉末、磷酸氫鈣、赤藻糖醇、低取代的羥丙基纖維素、甘露糖醇、預(yù)膠化淀粉或木糖醇。在這些稀釋劑中，甘露糖醇、低取代的羥丙基纖維素和預(yù)膠化淀粉尤其優(yōu)選。

用于實(shí)施方式a化合物的適宜潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括滑石粉、聚乙二醇、山崳酸鈣、硬脂酸鈣、氫化蓖麻油或硬脂酸鎂。在這些潤(rùn)滑劑中，硬脂酸鎂尤其優(yōu)選。

用于實(shí)施方式a化合物的適宜粘合劑的實(shí)例包括共聚維酮(乙烯基吡咯烷酮與其它乙烯基衍生物的共聚物)、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素(hpc)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮)、預(yù)膠化淀粉，或低取代的羥丙基纖維素(l-hpc)。在這些粘合劑中，共聚維酮和預(yù)膠化淀粉尤其優(yōu)選。

用于實(shí)施方式a化合物的適宜崩解劑的實(shí)例包括玉米淀粉或交聚維酮。在這些崩解劑中，玉米淀粉尤其優(yōu)選。

制備本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑的藥物制劑的適宜方法為：

●將與適宜壓片賦形劑呈粉末混合物形式的活性物質(zhì)直接壓片；

●用適宜賦形劑制粒，隨后與適宜賦形劑混合，隨后壓片以及薄膜包衣；或

●將粉末混合物或顆粒包裝成膠囊。

適宜制粒方法為：

●在強(qiáng)力混合器中濕法制粒，隨后通過流化床干燥；

●一釜式制粒(one-potgranulation)；

●流化床制粒；或

●用適宜賦形劑干法制粒(例如，通過滾筒壓制)且隨后壓片或包裝成膠囊。

本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑的示例性組合物包含第一稀釋劑甘露糖醇、具有額外粘合劑特性的作為第二稀釋劑的預(yù)膠化淀粉、粘合劑共聚維酮、崩解劑玉米淀粉，以及作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂，其中共聚維酮和/或玉米淀粉為任選的。

關(guān)于本發(fā)明dpp-4抑制劑的劑型、制劑和給藥細(xì)節(jié)，可參考科學(xué)文獻(xiàn)和/或公開的專利文件、特別是那些本文所引用的文件。

這些藥物組合物(或制劑)可以以多種方式包裝。通常地，用于分配的對(duì)象(articlefordistribution)包括以恰當(dāng)形式包含藥物組合物的容器。片劑典型包裝在易于處理、分配和保存的合適外包裝內(nèi)，且在保存期間與環(huán)境長(zhǎng)時(shí)間接觸時(shí)確保組合物的適當(dāng)穩(wěn)定性。片劑的外包裝可為瓶或泡罩包裝。

例如用于包含本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑的藥物組合物或組合的合適的瓶可由玻璃或聚合物(優(yōu)選聚丙烯(pp)或高密度聚乙烯(hd-pe))制成，并用螺旋帽密封。螺旋帽可提供防兒童開啟安全封口(childresistantsafetyclosure)(例如按壓旋轉(zhuǎn)封口，press-and-twistclosure)，用于防止或阻止兒童接觸內(nèi)容物。若需要(例如在高濕度地區(qū))，提供額外使用干燥劑(例如膨潤(rùn)土、分子篩、或優(yōu)選硅膠)，可以延長(zhǎng)包裝的組合物的貯存期限。

例如用于包含本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑的藥物組合物或組合的合適的泡罩包裝包括頂箔(topfoil)(其可被片劑撕裂)和底部(其包括用于片劑的口袋)，或由其組成。頂箔包括金屬箔片，特別是鋁箔或鋁合金箔片(例如具有20μm至45μm，優(yōu)選20μm至25μm的厚度)，并在其內(nèi)側(cè)(密封側(cè))通過熱封聚合物層包覆。底部可包括用聚偏氯乙烯(pvdc)包覆的多層聚合物箔片(例如聚氯乙烯(pvc))；或用聚三氟氯乙烯(pctfe)壓層的pvc箔片或多層聚合物-金屬-聚合物箔片(例如冷成形的(cold-formable)壓層的pvc/鋁-聚酰胺組合物)。

對(duì)象可能還包括標(biāo)簽或包裝說明書，其參考通常包括在治療產(chǎn)品的商用包裝內(nèi)的說明書，其可包含適應(yīng)癥、用法、用量、給藥、禁忌癥和/或使用該治療產(chǎn)品的注意事項(xiàng)等信息。在一個(gè)實(shí)施方式中，標(biāo)簽或包裝說明書指出該組合物可用于本文所述的任何目的。

本發(fā)明的藥物組合物和方法在治療和預(yù)防上述那些疾病和病癥中顯示了有利的作用。與活性成分的單一療法相比，雙重組合顯示了有利的作用。與三種活性成分中的一種或兩種的雙重療法相比，三重組合顯示了有利的作用。有利的作用可見于例如有效性、劑量規(guī)格、給藥頻率、藥效學(xué)性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、較少副作用、便利性、順應(yīng)性等。

關(guān)于利拉利汀，合成方法為技術(shù)人員所知且如文獻(xiàn)中所述，尤其如wo2002/068420、wo2004/018468或wo2006/048427中所述，將這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容并入本文中。具體dpp-4抑制劑的多晶型晶體變形和制劑分別公開在wo2007/128721和wo2007/128724中，將這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。具體dpp-4抑制劑與二甲雙胍或其它組合藥物的制劑公開在wo2009/121945中，將其公開內(nèi)容并入本文中。

其它dpp-4抑制劑的合成方法描述于科學(xué)文獻(xiàn)和/或公開的專利文獻(xiàn)中，尤其是上文引用的文獻(xiàn)中。

活性成分、尤其dpp-4抑制劑和/或第二種和/或第三種抗糖尿病藥，可呈藥學(xué)上可接受的鹽形式。藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)例如無機(jī)酸的鹽，該無機(jī)酸如鹽酸、硫酸和磷酸；有機(jī)羧酸的鹽，該有機(jī)羧酸如草酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸和谷氨酸，和有機(jī)磺酸的鹽，該有機(jī)磺酸如甲烷磺酸和對(duì)甲苯磺酸?？赏ㄟ^在溶劑和分解劑中混合適當(dāng)量和比例的化合物與酸形成鹽。其還可通過與其它鹽形式進(jìn)行陽離子或陰離子交換獲得。

活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽可呈例如水合物或醇加合物(alcoholadduct)的溶劑合物形式。

由于不同代謝功能病癥通常同時(shí)發(fā)生，因此經(jīng)常需要使多種不同活性成分相互組合。因此，視所診斷的功能性病癥而定，若使dpp-4抑制劑與常規(guī)用于各個(gè)病癥的活性物質(zhì)組合，可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果，這些活性物質(zhì)為例如一種或多種選自其它抗糖尿病物質(zhì)中的活性物質(zhì)，尤其是降低血液中血糖濃度或脂質(zhì)濃度、升高血液中hdl濃度、降低血壓或用于治療動(dòng)脈粥樣硬化或肥胖所需的活性物質(zhì)。

上述dpp-4抑制劑除其用于單一療法外還可與其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，借此可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果。此組合治療可作為這些物質(zhì)的自由組合或以固定組合(例如以片劑或膠囊)的形式給藥。為此所需組合配伍藥物的藥物制劑可以藥物組合物購得或者可通過技術(shù)人員使用常規(guī)的方法來配方?？梢运幬锝M合物購得的活性物質(zhì)在現(xiàn)有技術(shù)的許多地方皆有闡述，例如聯(lián)邦制藥工業(yè)協(xié)會(huì)(federalassociationofthepharmaceuticalindustry)的“rote”每年出版的藥物目錄中，或每年更新的關(guān)于處方藥的制造商信息匯編(compilationofmanufacturers’informationonprescriptiondrugs)(稱為“醫(yī)生案頭參考”(physician’sdeskreference))中。

抗糖尿病組合藥物的實(shí)例為二甲雙胍；磺酰脲類，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲和格列齊特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮類，例如羅格列酮和吡格列酮；pparγ調(diào)節(jié)劑，例如美塔格列生(metaglidase)；ppar-γ激動(dòng)劑，例如利格列酮(rivoglitazone)、mitoglitazone、int-131或巴格列酮(balaglitazone)；ppar-γ拮抗劑；ppar-γ/α調(diào)節(jié)劑，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、indeglitazar和krp297；ppar-γ/α/δ調(diào)節(jié)劑，例如洛貝格列酮(lobeglitazone)；ampk-激活劑，例如aicar；乙?；?coa羧化酶(acc1和acc2)抑制劑；二酰甘油-乙?；D(zhuǎn)移酶(dgat)抑制劑；胰腺β細(xì)胞gcrp激動(dòng)劑，例如smt3-受體-激動(dòng)劑和gpr119，例如gpr119激動(dòng)劑5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-異丙基-[1,2,4]二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶；11β-hsd-抑制劑；fgf19激動(dòng)劑或類似物；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；α2-拮抗劑；胰島素和胰島素類似物，例如人胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素(insulinglusilin)、r-dna-門冬胰島素(insulinaspart)、nph胰島素、地特胰島素、德谷胰島素(insulindegludec)、insulintregopil、鋅胰島素懸浮液和甘精胰島素(insulinglargin)；腸抑胃肽(gip)；白糊精和白糊精類似物(例如普蘭林肽或達(dá)瓦林肽(davalintide))；或glp-1和glp-1類似物，例如exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽lar、利拉魯肽(liraglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利司那肽(ave-0010)、ly-2428757、dulaglutide(ly-2189265)、塞馬魯肽(semaglutide)或阿必魯肽(albiglutide)；sglt2-抑制劑，例如達(dá)格列凈、舍格列凈(kgt-1251)、阿格列凈或坎格列凈(canagliflozin)、ipragliflozin或tofogliflozin；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑；果糖-1,6-雙磷酸酶調(diào)節(jié)劑；糖原磷酸化酶調(diào)節(jié)劑；胰高血糖素受體拮抗劑；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(pepck)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(pdk)抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如pdgf-受體-激酶(參見，ep-a-564409、wo98/35958、us5093330、wo2004/005281、和wo2006/041976)或絲氨酸/蘇氨酸激酶；葡糖激酶/調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑，包括葡糖激酶激活劑；糖原合酶激酶抑制劑；含有sh2結(jié)構(gòu)域的肌醇5-磷酸酶2型(ship2)的抑制劑；ikk抑制劑，例如高劑量水楊酸酯；jnk1抑制劑；蛋白激酶c-θ抑制劑；β3激動(dòng)劑，例如利托貝隆(ritobegron)、ym178、索拉貝隆(solabegron)、他利貝隆(talibegron)、n-5984、grc-1087、雷法貝隆(rafabegron)、fmp825；醛糖還原酶抑制劑，例如as3201、折那司他、非達(dá)司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、nz-314、cp-744809和ct-112；sglt-1或sglt-2抑制劑，例如達(dá)格列凈、舍格列凈、阿格列凈、坎格列凈或(1s)-1,5-脫水-1-[3-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基]-d-葡糖醇；kv1.3通道抑制劑，例如[(3s)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；scd-1抑制劑；ccr-2拮抗劑；多巴胺受體激動(dòng)劑(甲磺酸溴隱亭(bromocriptinemesylate)[cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基芐基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙?；复碳┘捌渌黡pp-4抑制劑。

二甲雙胍每天的劑量通常在約500mg至2000mg、至多2500mg/天的范圍內(nèi)變化，使用約100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或約300mg至1000mg(每天一次或兩次)的各種給藥方案給藥，或者以約100mg至1000mg或優(yōu)選500mg至1000mg(每天一次或兩次)或約500mg至2000mg(每天一次)的劑量給藥緩釋二甲雙胍。具體劑量規(guī)格可為250、500、625、750、850和1000mg鹽酸二甲雙胍。

對(duì)于10至16歲的兒童，二甲雙胍的推薦起始劑量為500mg，每天一次。如果該劑量不能得到充分的結(jié)果，則增加劑量至500mg，每天兩次?？蛇M(jìn)一步增加每周500mg的增量至最大2000mg的每天劑量，分幾次給藥(例如分2或3次的劑量)。二甲雙胍可以伴隨食物給藥，以減少惡心。

吡格列酮的劑量通常為約1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。

羅格列酮通常以4mg至8mg劑量給藥，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為2、4和8mg)。

格列本脲通常以2.5-5至20mg的劑量給藥，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.25、2.5和5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的劑量給藥，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.5、3、4.5和6mg)。

格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的劑量每天給藥一次(或至多40mg，分兩次)(典型劑量規(guī)格為5mg和10mg)，或延長(zhǎng)釋放的格列吡嗪以5-10mg(至多20mg)的劑量每天給藥一次(典型劑量規(guī)格為2.5、5和10mg)。

格列美脲通常以1-2至4mg(至多8mg)的劑量給藥，每天一次(典型劑量規(guī)格為1、2和4mg)。

格列本脲/二甲雙胍雙重組合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天兩次)的劑量給藥(典型劑量規(guī)格為1.25/250、2.5/500和5/500mg)。

格列吡嗪/二甲雙胍雙重組合通常以2.5/250至10/1000mg的劑量給藥，每天兩次(典型劑量規(guī)格為2.5/250、2.5/500和5/500mg)。

格列美脲/二甲雙胍雙重組合通常以1/250至4/1000mg的劑量給藥，每天兩次。

羅格列酮/格列美脲雙重組合通常以4/1mg(每天一次或兩次)至4/2mg(每天兩次)的劑量給藥(典型劑量規(guī)格為4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)。

吡格列酮/格列美脲雙重組合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的劑量給藥(典型劑量規(guī)格為30/4和45/4mg)。

羅格列酮/二甲雙胍雙重組合通常以1/500至4/1000mg(每天兩次)的劑量給藥(典型劑量規(guī)格為1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)。

吡格列酮/二甲雙胍雙重組合通常以15/500mg(每天一次或兩次)至15/850mg(每天三次)的劑量給藥(典型劑量規(guī)格為15/500和15/850mg)。

非磺酰脲類胰島素促泌劑那格列奈通常以60至120mg的劑量伴餐給藥(至多360mg/天，典型劑量規(guī)格為60和120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的劑量伴餐給藥(至多16mg/天，典型劑量規(guī)格為0.5、1和2mg)。瑞格列奈/二甲雙胍雙重組合可以1/500和2/850mg的劑量規(guī)格使用。

阿卡波糖通常以25至100mg的劑量伴餐給藥。米格列醇通常以25至100mg的劑量伴餐給藥。

降低血液中脂質(zhì)濃度的組合藥物實(shí)例為hmg-coa-還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他??；貝特類，例如苯扎貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、依托貝特和益多酯(etofyllinclofibrate)；煙酸及其衍生物，例如阿昔莫司；ppar-α激動(dòng)劑；ppar-δ激動(dòng)劑；乙酰-輔酶a:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acat；ec2.3.1.26)的抑制劑，例如阿伐麥布；膽固醇重吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimib)；結(jié)合至膽汁酸的物質(zhì)，例如考來烯胺、考來替泊和考來維侖；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；hdl調(diào)節(jié)活性物質(zhì)，例如d4f、反向d4f(reversed4f)、lxr調(diào)節(jié)活性物質(zhì)和fxr調(diào)節(jié)活性物質(zhì)；cetp抑制劑，例如托徹普(torcetrapib)、jtt-705/達(dá)徹普(dalcetrapib)或來自wo2007/005572的化合物12(anacetrapib)；ldl受體調(diào)節(jié)劑；mtp抑制劑(例如lomitapide)和apob100反義rna。

阿托伐他汀的劑量通常為1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。

降低血壓的伴用組合藥物的實(shí)例為β-阻斷劑，例如阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾和卡維地洛；利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平(lercanipidine)、馬尼地平、伊拉地平、尼伐地平、維拉帕米、戈洛帕米和地爾硫卓；ace抑制劑，例如雷米普利、賴諾普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；以及血管緊張素ii受體阻斷劑(arb)，例如替米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、阿齊沙坦(azilsartan)和依普羅沙坦。

替米沙坦的劑量通常為每天20mg至320mg、或40mg至160mg。

升高血液中hdl濃度的伴用組合藥物實(shí)例為膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cetp)抑制劑；內(nèi)皮脂酶抑制劑；abc1調(diào)節(jié)劑；lxrα拮抗劑；lxrβ激動(dòng)劑；ppar-δ激動(dòng)劑；lxrα/β調(diào)節(jié)劑和增加載脂蛋白a-i的表達(dá)和/或血漿濃度的物質(zhì)。

用于治療肥胖的伴用組合藥物實(shí)例為西布曲明；四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他)；阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))；右芬氟拉明；阿索開(axokine)；大麻素受體1拮抗劑，例如cb1拮抗劑利莫納班(rimonobant)；mch-1受體拮抗劑；mc4受體激動(dòng)劑；npy5以及npy2拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))；β3-ar激動(dòng)劑，例如sb-418790和ad-9677；5ht2c受體激動(dòng)劑，例如apd356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒堿抑制劑；acrp30和脂連素；硬脂?；鵦oa去飽和酶(scd1)抑制劑；脂肪酸合酶(fas)抑制劑；cck受體激動(dòng)劑；多肽格那啉(ghrelin)受體調(diào)節(jié)劑；pyy3-36；阿立新受體拮抗劑；和特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/納曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普蘭林肽/美曲普汀的雙重組合。

治療動(dòng)脈粥樣硬化的伴用組合藥物實(shí)例為磷脂酶a2抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如pdgf-受體-激酶(參見ep-a-564409、wo98/35958、us5093330、wo2004/005281和wo2006/041976)；oxldl抗體和oxldl疫苗；apoa-1milano；asa；和vcam-1抑制劑。

本發(fā)明的范圍并不限于本文所述的具體實(shí)施方式。除本文所述的那些以外，那些技術(shù)人員由本發(fā)明公開內(nèi)容應(yīng)可明了本發(fā)明的各種修改。這些修改意欲包括于隨附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。

本文所引用的所有專利申請(qǐng)的全文均在此引入作為參考。

由以下實(shí)施例可明了本發(fā)明其它實(shí)施方式、特征和優(yōu)點(diǎn)。以下實(shí)施例用于以實(shí)施例方式示例性地說明本發(fā)明的原理，而非對(duì)其加以限制。

實(shí)施例

實(shí)施例1：強(qiáng)效且選擇性dpp-4抑制劑bi1356對(duì)盡管接受二甲雙胍治療但血糖控制仍不足的ii型糖尿病患者是安全且有效的

在經(jīng)二甲雙胍治療(met，每天≥1g)但控制不足的ii型糖尿病患者(t2dm；基線hba1c為7.5％至10.0％)中檢測(cè)強(qiáng)效且選擇性二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑bi1356(1mg、5mg、或10mg，每天一次)的有效性和安全性。在12周的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，比較追加安慰劑(pbo)或開放標(biāo)記的格列美脲(glim；1至3mg，每天一次)的效果。二甲雙胍以外的抗糖尿病藥物需停用6周(34.7％的患者)。

主要終點(diǎn)為基線hba1c的變化(已根據(jù)先前抗糖尿病藥物調(diào)整)。將333名患者(平均基線hba1c為8.3％；空腹血糖[fpg]為185ml/dl)隨機(jī)分至bi1356組、pbo組或開放標(biāo)記glim組。12周后，bi1356治療使的hba1c經(jīng)安慰劑校正的平均值顯著降低(bi13561mg，n＝65，-0.39％；5mg，n＝66，-0.75％；10mg，n＝66，-0.73％)。接受glim的患者在第12周顯示hba1c經(jīng)pbo校正的平均值降低稍大(n＝64，-0.90％)。經(jīng)bi1356治療的fpg在第12周自基線降低的程度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(1mg；-19mg/dl；5mg，-35mg/dl；10mg，-30mg/dl)。因此，利用劑量-響應(yīng)關(guān)系證明hba1c與fpg在bi13565mg下達(dá)到效應(yīng)平臺(tái)。在此劑量下，在第12周時(shí)，>80％的波谷期患者獲得>80％的dpp-4抑制作用。

總計(jì)106名患者(43.1％)出現(xiàn)不良事件(ae)，在所有治療組中均具有相似的發(fā)生率。最常出現(xiàn)的癥狀為鼻咽炎(7.5％)、腹瀉(3.3％)和惡心(3.0％)。在bi1356組或pbo組中沒有出現(xiàn)與用藥有關(guān)的低血糖，但在glim組中有3名患者出現(xiàn)。10名患者(3.7％)出現(xiàn)嚴(yán)重ae但認(rèn)為這些反應(yīng)與藥物無關(guān)。

在經(jīng)二甲雙胍單獨(dú)療法但血糖控制仍不足的ii型糖尿病患者中，將bi1356加入二甲雙胍中，可使hba1c達(dá)到具臨床相關(guān)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的降低。使用1mg、5mg及10mg的bi1356與二甲雙胍的組合治療具有良好耐受性且未出現(xiàn)低血糖。ae發(fā)生率與bi1356和pbo相當(dāng)。

實(shí)施例2：

可以使用臨床試驗(yàn)測(cè)試本發(fā)明的dpp-4抑制劑或組合在本發(fā)明的目的(例如對(duì)血糖控制的有益作用)中的可用性。

例如，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組試驗(yàn)中，在以下患者中測(cè)試了本發(fā)明的dpp-4抑制劑(例如每天一次口服給藥5mg利拉利汀)的安全性和有效性，所述患者具有盡管使用一種或兩種常規(guī)抗高血糖藥治療但血糖控制仍不足(hba1c為7.0％至10％或7.5％至10％或7.5％至11％)的ii型糖尿病，所述常規(guī)抗高血糖藥例如選自二甲雙胍、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物，以及胰島素或胰島素類似物。

在使用磺酰脲藥物的研究中，研究了將本發(fā)明的dpp-4抑制劑(對(duì)比安慰劑)加入磺酰脲的背景治療中的有效性和安全性(2周的安慰劑導(dǎo)入期；18周的雙盲治療期，然后是研究藥物終止后的1周隨訪期；使用磺酰脲藥物的背景治療在整個(gè)試驗(yàn)期間(包括安慰劑導(dǎo)入期)以不變的劑量給藥)。

通過確定hba1c值并比較初始值和/或安慰劑組的值來確定所述治療的成功性。與初始值和/或安慰劑值相比，hba1c值的顯著變化證明了dpp-4抑制劑對(duì)于治療的有效性。還可通過確定空腹血漿葡萄糖值并比較初始值和/或安慰劑組的值來確定所述治療的成功性?？崭蛊咸烟菨舛鹊娘@著下降證明了所述治療的有效性。另外，治療出現(xiàn)目標(biāo)響應(yīng)(即治療下的hba1c<7％)證明了所述治療的有效性。

所述治療的安全性和耐受性通過評(píng)估患者的狀況和自基線的有關(guān)變化進(jìn)行了研究，例如不良事件(例如低血糖發(fā)作等)的發(fā)生率和嚴(yán)重性或體重增加。

實(shí)施例3：治療前期糖尿病

可使用臨床研究測(cè)試本發(fā)明的藥物組合物或組合在治療以病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低為特征的前期糖尿病中的有效性。在較短時(shí)期(例如2-4周)的研究中，通過在研究的治療時(shí)期結(jié)束后測(cè)定空腹葡萄糖值和/或餐后或負(fù)荷測(cè)試(在既定進(jìn)餐后的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)或食物耐受性測(cè)試)后的葡萄糖值，且將其與研究開始之前的這些值和/或安慰劑組的這些值比較來檢驗(yàn)治療成功性。此外，可在治療前后測(cè)定果糖胺(fructosamine)值，且與初始值和/或安慰劑值比較。空腹或非空腹葡萄糖含量的顯著降低證明了治療有效性。在較長(zhǎng)時(shí)期(12周或12周以上)的研究中，通過測(cè)定hba1c值、與初始值和/或安慰劑組值比較來測(cè)試治療成功性。與初始值和/或安慰劑值相比，hba1c值的顯著變化證明了本發(fā)明的dpp-4抑制劑或組合用于治療前期糖尿病的有效性。

實(shí)施例4：預(yù)防顯性ii型糖尿病

治療病理性空腹葡萄糖和/或葡萄糖耐量降低(前期糖尿病)患者還追求預(yù)防轉(zhuǎn)變成顯性ii型糖尿病的目標(biāo)?？稍诒容^性臨床研究中調(diào)查治療有效性，其中以本發(fā)明的藥物組合物或組合或安慰劑或非藥物或其它藥物經(jīng)超長(zhǎng)時(shí)期(例如1-5年)的治療前期糖尿病患者。在治療期間和治療結(jié)束時(shí)，通過測(cè)定空腹葡萄糖和/或負(fù)荷測(cè)試(例如ogtt)進(jìn)行檢驗(yàn)，以確定多少患者顯示顯性ii型糖尿病，即空腹葡萄糖含量>125mg/dl和/或根據(jù)ogtt的2小時(shí)值>199mg/dl。與一種其它形式的治療相比，以本發(fā)明的dpp-4抑制劑或組合治療時(shí)，顯示顯性ii型糖尿病患者數(shù)量的顯著減少，證明了預(yù)防自前期糖尿病轉(zhuǎn)變成顯性糖尿病的有效性。

實(shí)施例5：治療ii型糖尿病

以本發(fā)明的藥物組合物或組合治療ii型糖尿病患者，除了對(duì)葡萄糖代謝狀況產(chǎn)生快速改善外，還長(zhǎng)期預(yù)防代謝狀況惡化。可在以本發(fā)明的藥物組合物或組合治療較長(zhǎng)時(shí)期(例如3個(gè)月至1年或甚至1至6年)以及與以其它抗糖尿病藥物治療的患者比較的患者中觀察到此結(jié)果。若觀察到空腹葡萄糖和/或hba1c值未增加或僅略有增加，則證據(jù)表明與以其它抗糖尿病藥物治療的患者相比，治療成功。若與以其它藥物治療的患者相比，顯著較小百分比的以本發(fā)明的藥物組合物或組合治療的患者的葡萄糖代謝狀況惡化(例如hba1c值增至>6.5％或>7％)至指示需要以額外的口服抗糖尿病藥物或胰島素或胰島素類似物治療的程度，則進(jìn)一步獲得證據(jù)表明治療成功。

實(shí)施例6：治療胰島素抵抗

在不同時(shí)間長(zhǎng)度(例如2周至12個(gè)月)的臨床研究中，使用高胰島素血癥性-正常血糖鉗夾研究來檢驗(yàn)治療成功性。與初始值或安慰劑組、或給藥不同療法的組相比，在研究結(jié)束時(shí)葡萄糖輸注速率顯著升高，證明了本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合治療胰島素抵抗的有效性。

實(shí)施例7：治療高血糖癥

在不同時(shí)間長(zhǎng)度(例如1天至24個(gè)月)的臨床研究中，通過測(cè)定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或ogtt負(fù)荷測(cè)試后或限定進(jìn)餐后)檢驗(yàn)在高血糖癥患者中的治療成功性。與初始值或安慰劑組、或給藥不同療法的組相比，在研究期間或研究結(jié)束時(shí)這些葡萄糖值顯著降低，證明了本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合治療高血糖癥的有效性。

實(shí)施例8：預(yù)防微血管或大血管并發(fā)癥

以本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合治療ii型糖尿病或前期糖尿病患者，預(yù)防或減少了微血管并發(fā)癥(例如糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性腎病、糖尿病足、糖尿病性潰瘍)或大血管并發(fā)癥(例如心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、中風(fēng)、外周動(dòng)脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常、血管再狹窄)或降低了發(fā)展這些并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。以本發(fā)明的藥物組合物或組合長(zhǎng)期(例如1-6年)治療ii型糖尿病或前期糖尿病患者，且與已經(jīng)以其它抗糖尿病藥物或安慰劑治療的患者比較。與以其它抗糖尿病藥物或安慰劑治療的患者相比，單發(fā)性或多發(fā)性并發(fā)癥的數(shù)量較少，表明治療成功。在大血管事件、糖尿病足和/或糖尿病性潰瘍的情形中，通過既往病史和多種測(cè)試方法計(jì)算數(shù)量。在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的情形中，通過對(duì)眼底進(jìn)行電腦控制的照明和評(píng)估或其它眼科方法來確定治療成功性。在糖尿病性神經(jīng)病變的情形中，除了既往病史和臨床檢驗(yàn)之外，還可使用例如校準(zhǔn)的音叉測(cè)量神經(jīng)傳導(dǎo)速率。關(guān)于糖尿病性腎病，可在研究開始之前、研究期間和研究結(jié)束時(shí)研究以下參數(shù)：白蛋白分泌、肌酸酐清除率、血清肌酸酐值、血清肌酸酐值加倍所用的時(shí)間、直至必須透析所用的時(shí)間。

實(shí)施例9：治療代謝綜合征

可在不同時(shí)間長(zhǎng)度(例如12周至6年)的臨床研究中通過測(cè)定空腹葡萄糖或非空腹葡萄糖(例如餐后或ogtt負(fù)荷測(cè)試后或限定進(jìn)餐后)或hba1c值來測(cè)試本發(fā)明的dpp-4抑制劑、藥物組合物或組合的有效性。與初始值或安慰劑組、或給藥不同療法的組相比，在研究期間或研究結(jié)束時(shí)這些葡萄糖值或hba1c值顯著降低，證明了活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的組合治療代謝綜合征的有效性。其實(shí)例為與研究開始時(shí)的初始值或以安慰劑或不同療法治療的患者組相比，收縮壓和/或舒張壓降低、血漿甘油三酯降低、總膽固醇或ldl膽固醇降低、hdl膽固醇升高或體重降低。

實(shí)施例10：對(duì)dpp-4抑制劑治療的治療響應(yīng)

獲得在dpp-4抑制劑(例如利拉利汀，例如每天口服量為5mg，任選地與一種或多種其它抗糖尿病藥組合)的臨床試驗(yàn)(例如本文所述的臨床研究)中招募的個(gè)體患者的基因組dna樣品，并在一個(gè)或多個(gè)選自tcf7l2、kcnj11、pparg和glp1r的候選基因尤其如本文所述的tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型中的變異(例如多態(tài)性)進(jìn)行基因分型，并在臨床試驗(yàn)(參考例如，實(shí)施例21)中對(duì)相對(duì)于各患者的響應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。有利的dpp-4抑制劑治療響應(yīng)(例如hba1c值的有利變化)的可能性(例如，可能性增加、降低，或無可能性)與基因變異(例如tcf7l2風(fēng)險(xiǎn)基因型)或參照之間的相關(guān)性可以通過對(duì)基因分型的結(jié)果應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析而進(jìn)行研究。

由使用dpp-4抑制劑治療所述個(gè)體產(chǎn)生的個(gè)體的有利響應(yīng)的可能性的概率可因此通過對(duì)個(gè)體的核酸樣品進(jìn)行基因分型而確定，例如通過在tcf7l2基因內(nèi)檢測(cè)一個(gè)或多個(gè)單核苷酸多態(tài)性，例如選自rs7903146、rs12255372和rs10885406的snp，或通過檢測(cè)各自的野生基因型(參考，例如，實(shí)施例21)進(jìn)行。

基因分型的方法，即確定患者的核酸樣品的基因變異體(例如多態(tài)性，尤其本文所述的那些)的方法在本領(lǐng)域中是已知的。例如在tcf7l2基因內(nèi)檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性的分子基因方法，可以基于基因測(cè)序、微陣列或pcr分析。

實(shí)施例11：利拉利汀單一療法在ii型糖尿病中改善血糖控制和調(diào)節(jié)β-細(xì)胞功能

在一項(xiàng)多中心、24周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究中，在未使用過藥物或先前經(jīng)過治療的ii型糖尿病(t2dm)患者(基線hba1c4.9–10.6％)中比較利拉利汀(li)單一療法(5mg，每天一次)與安慰劑(pbo)的作用。隨機(jī)分組為li(n＝336)或pbo(n＝167)，然后進(jìn)行2-周的pbo導(dǎo)入(先前經(jīng)過治療的患者在導(dǎo)入之前清除藥物4周)。平均基線人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(hba1c，8.0％[sd0.87]；空腹血漿葡萄糖(fpg)，166.0mg/dl[41.1]；體重指數(shù)(bmi)，29.05kg/m²[4.81]；年齡，55.7歲[10.2])在兩組中相似。主要終點(diǎn)為治療24周后hba1c自基線的變化。li顯示hba1c自基線的經(jīng)pbo-調(diào)整的變化為-0.69％(p<0.0001)，伴有隨時(shí)間的連續(xù)hba1c降低(從6周的-0.46％降至24周的-0.69％(兩者p<0.0001))。li患者在24周達(dá)到hba1c降低≥0.5％的可能性比pbo大4倍多(47.1％vs.19.0％；p<0.0001)。對(duì)于基線hba1c≥7.0％的患者，與pbo-治療的患者相比，顯著更多的li-治療的患者在24周達(dá)到目標(biāo)hba1c降低至<7.0％(25.2％vs.11.6％；優(yōu)勢(shì)比為2.9，p＝0.0006)?；€hba1c濃度≥9.0％的患者顯示hba1c自基線的最大降低(-0.86％)。與pbo相比，fpg改善-23.3mg/dl(p<0.0001)。在膳食耐量試驗(yàn)中，與pbo相比，對(duì)于餐后2小時(shí)葡萄糖(ppg)，li患者在第24周顯示的自基線的經(jīng)調(diào)整的平均變化降低更大(-58.4mg/dl；p<0.0001)。li提高了胰島素分泌(p<0.05)，如homa-％b指數(shù)變化(li，5.02vs.pbo，-17.2[(mu/l)/(mmol/l)])、胰島素原/胰島素比(li，-0.015vs.pbo，0.024)和處置指數(shù)(li，3.05vs.pbo，-0.68)所示。報(bào)道至少一個(gè)不良事件(ae)的患者比例在兩組中相似(li，52.4％；pbo，58.7％)。罕有出現(xiàn)低血糖癥，每組僅在1名患者中發(fā)生。在兩組中均報(bào)道了嚴(yán)重ae(li，3.0％；pbo，4.2％)，但認(rèn)為與藥物無關(guān)。輕度和中度腎損傷患者中的利拉利汀波谷濃度與正常腎功能患者相似。

結(jié)論：利拉利汀單一療法顯示了顯著的、臨床有意義的和持續(xù)的血糖控制改善(反映為fpg和hba1c的變化)并伴隨β-細(xì)胞功能的改善。利拉利汀安全且良好耐受，并且體重或腰圍沒有臨床顯著的變化。輕度和中度腎損傷患者中的利拉利汀波谷濃度與正常腎功能患者相似，支持了在腎損傷患者中不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

實(shí)施例12：利拉利汀在二甲雙胍單一療法不能充分控制的ii型糖尿病中的有效性和安全性

一項(xiàng)多中心、24-周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行組研究檢查了利拉利汀(li)作為二甲雙胍(met)的追加治療給藥血糖控制不足(對(duì)于先前使用二甲雙胍治療的患者，hba1c≥7至≤10.0％；對(duì)于先前使用其它口服抗高血糖藥物治療的患者，或≥6.5至≤9.0％)的ii型糖尿病(t2dm)高血糖患者的有效性和安全性。進(jìn)入篩選期的受試者停用之前的met(≥1500mg/天)以外的抗糖尿病藥物共6周(在最后2周中包括安慰劑(pbo)導(dǎo)入期)，然后隨機(jī)分組為li(n＝524)或pbo(n＝177)。平均基線特征和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(hba1c，8.1％；空腹血漿葡萄糖[fpg]，168.8mg/dl；年齡，56.5歲；bmi，29.9kg/m²)在兩組中相似。主要終點(diǎn)為治療24周后hba1c自基線的變化(根據(jù)基線hba1c和之前的抗糖尿病藥物調(diào)整)，用協(xié)方差分析(ancova)評(píng)估。治療24周后，li+met與pbo+met之間的經(jīng)調(diào)整的平均治療差異為-0.64％(p<0.0001)，li+met對(duì)于hba1c的改變(％)有利。接受li+met的基線hba1c≥7.0％的患者與接受安慰劑+met的那些患者相比更可能達(dá)到hba1c≤7.0％(分別為26.2％vs.9.2％；優(yōu)勢(shì)比4.4；p＝0.0001)。在第24周，在降低自基線的平均空腹血漿葡萄糖(fpg)方面，li+met優(yōu)于pbo+met(-21.1mg/dl；p<0.0001)。在研究結(jié)束時(shí)，相比于pbo+met組，li+met治療組在膳食耐量試驗(yàn)中分析的餐后2小時(shí)葡萄糖(ppg)顯示出顯著更大的自基線的平均降低(-67.1mg/dl，p<0.0001)。報(bào)道至少一個(gè)不良事件(ae)的患者比例在li+met和pbo+met組中相似(分別為52.8％和55.4％)。罕有出現(xiàn)低血糖癥，其發(fā)生在5名pbo+met患者(2.8％)和3名li+met患者(0.6％)中，所有發(fā)作均為輕度。至24周體重自基線的變化在2個(gè)治療組中相似(-0.5kgpbo+met；-0.4kgli+met)。

結(jié)論：利拉利汀5mg(每天一次)作為追加治療在二甲雙胍不能充分控制的t2dm患者中良好耐受并產(chǎn)生顯著和臨床有意義的血糖控制改善(hba1c、fpg和2hppg降低，但不增加體重)。利拉利汀作為二甲雙胍的追加治療在血糖控制仍不足的t2dm患者中良好耐受，且不良事件的發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。

實(shí)施例13：利拉利汀在二甲雙胍和磺酰脲不能充分控制的ii型糖尿病患者中改善血糖控制且不增加體重或引起低血糖癥

一項(xiàng)多中心、24-周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究檢驗(yàn)了dpp-4抑制劑利拉利汀(li；5mg，每天一次)在使用二甲雙胍(met)加磺酰脲(su)的組合治療但血糖控制仍不足的ii型糖尿病(t2dm)患者(hba1c7.0–10.0％)中的有效性和安全性。將li作為追加藥物的作用與安慰劑(pbo)比較。所有患者具有2-周pbo導(dǎo)入，然后隨機(jī)分組為li+met+su(n＝793)或pbo+met+su(n＝265)。平均基線特征為：hba1c，8.14％(sd0.8)；空腹血漿葡萄糖(fpg)，160.1mg/dl(36.6)；年齡，58.1歲(9.8)；bmi，28.3kg/m²(4.7)。大多數(shù)患者(73.3％)在征集前患有t2dm超過5年。主要終點(diǎn)為治療24周后hba1c自基線的變化(根據(jù)基線hba1c調(diào)整)。治療24周后，li+met+su的平均hba1c比pbo+met+su的平均hba1c低0.62％(p<0.0001)。在第12周觀察到li+met+su的最大平均hba1c降低(-0.84％)。在24周，使用li+met+su(29.2％)治療時(shí)基線hba1c≥7.0％的患者達(dá)到<7.0％的目標(biāo)hba1c的可能性比使用pbo+met+su(8.1％，優(yōu)勢(shì)比5.5，p<0.0001)治療時(shí)大5倍多。在第24周，對(duì)于fpg的變化，觀察到li+met+su與bpbo+met+su之間自基線的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(p<0.0001)經(jīng)調(diào)整的平均差異為-12.7mg/dl。對(duì)于β-細(xì)胞功能(空腹血漿胰島素和homa-％b)以及homa-ir的調(diào)節(jié)，與pbo+met+su相比，使用li+met+su得到顯著的(p≤0.05)改善。報(bào)道嚴(yán)重不良事件(ae)的患者比例在li+met+su和pbo+met+su組中均較低(分別為2.4％vs.1.5％)。li+met+su組比pbo+met+su組更常報(bào)道的最頻繁的ae為低血糖癥(分別為22.7％vs.14.8％)。預(yù)期這是由于與su組合造成的。任一治療組均未注意到體重的顯著變化。

結(jié)論：使用利拉利汀加至二甲雙胍和磺酰脲的組合對(duì)t2dm患者進(jìn)行治療產(chǎn)生血糖控制的顯著和臨床有意義的改善方面是有效和安全的。在許多使用二甲雙胍加磺酰脲藥物不能充分控制血糖過高的患者中，利拉利汀可以在胰島素治療前提供額外的選擇。利拉利汀顯示出具有有利的安全性和耐受性概況。然而，當(dāng)將利拉利汀加至正在使用的磺酰脲治療中時(shí)，可能發(fā)生低血糖癥。

實(shí)施例14：在不能充分控制的ii型糖尿病患者中，使用利拉利汀和吡格列酮的初始組合療法的有效性和安全性

一項(xiàng)多中心、24-周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究檢查了使用dpp-4抑制劑利拉利汀(li)和吡格列酮(pio)的初始組合療法的有效性和安全性。將未使用過藥物或先前使用任一口服抗高血糖藥物(oad)治療的具有ii型糖尿病(t2dm)且血糖控制仍不足(hba1c7.5–11.0％)的患者，隨機(jī)分組為接受5mgli加30mgpio，每天一次(n＝259)或30mgpio加安慰劑(pbo)，每天一次(n＝130)。隨機(jī)分組前患者不服用任一oad達(dá)至少6周。平均基線特征(hba1c8.6％；空腹血漿葡萄糖[fpg]190mg/dl；年齡57.5歲；bmi29.0kg/m²)在兩組中相似。主要終點(diǎn)為治療24周后hba1c自基線的變化(根據(jù)基線hba1c和之前抗糖尿病藥調(diào)整)。治療24周后，li+pio組(全分析集，末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn))中患者的hba1c的經(jīng)調(diào)整的平均變化為-1.06％(標(biāo)準(zhǔn)誤差(se)±0.06)。li+pio組與pbo+pio相比，調(diào)整的平均hba1c的差異為-0.51％(p<0.0001；95％置信區(qū)間(ci)，-0.71，-0.30)。在24周，與pbo+pio相比，li+pio組的fpg降低顯著更大，且治療差異為-14.2mg/dl(p<0.0001；95％置信區(qū)間(ci)，-21.1，-7.3)。li+pio組中的患者比pbo+pio組中的患者更可能得到<7％的目標(biāo)hba1c(分別為42.9％vs.30.5％，優(yōu)勢(shì)比2.1；p＝0.0051)，以及得到hba1c降低≥0.5％(分別為75％vs.50.8％，優(yōu)勢(shì)比3.8；p<0.001)。經(jīng)歷至少一個(gè)不良事件(ae)的患者比例在li+pio組與pbo+pio組中相似(136,52.5％vs.53.1％，分別為)。罕有出現(xiàn)低血糖癥，在li+pio組中的3名患者(1.2％)中觀察到，未在pbo+pio組中觀察到。所有低血糖事件為輕度。

結(jié)論：與單用pio相比，使用利拉利汀和吡格列酮的初始組合療法顯示出顯著和臨床有意義的fpg和hba1c水平的改善，以及更大的β-細(xì)胞功能改善。顯示共同給藥利拉利汀和吡格列酮是安全和良好耐受的。使用利拉利汀和吡格列酮的組合療法可以為具有血糖控制不充分或具有腎損傷且禁用二甲雙胍的t2dm患者提供了重要的協(xié)同初始治療選擇。

實(shí)施例15：12周利拉利汀單一療法在日本ii型糖尿病患者中改善血糖控制

一項(xiàng)多中心、12-周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究檢查了dpp-4抑制劑利拉利汀(li)的有效性和安全性。在未使用過藥物或之前治療過的日本ii型糖尿病(t2dm)患者(若未使用過藥物，基線hba1c7.0–10.0％；若之前治療過，其為7.0–9.0％)中，將li單一療法(5mg，每天一次和10mg，每天一次)的作用與安慰劑(pbo)比較。所有患者經(jīng)歷2-周的pbo導(dǎo)入(接受過抗高血糖藥物的患者在導(dǎo)入之前的2周不接受藥物)，然后隨機(jī)分組為li5mg(n＝159)或10mg(n＝160)或pbo(n＝80)組。平均[sd]基線特征和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(hba1c，8.0％[0.68]；空腹血漿葡萄糖(fpg)，163.5mg/dl[32.4]；bmi，24.97kg/m²[3.86]；年齡，60.0歲[9.7])在所有組中相似。主要終點(diǎn)為12周后hba1c自基線的變化。在第12周，hba1c自基線的經(jīng)調(diào)整的平均變化的差異，li5mg相對(duì)pbo為-0.87％(p<0.0001)，li10mg相對(duì)pbo為-0.88％(p<0.0001)。12周后，到達(dá)hba1c<7.0％的患者比例，li5mg為26.4％，li10mg為35.7％，pbo為10.0％。hba1c水平降低至少0.5％的患者比例，li5mg為57.2％，li10mg為59.9％，pbo為8.8％。與pbo相比，li5mg和10mg兩組均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異(p<0.0001)。與pbo相比，li5和10mg均顯著改善fpg：12周后自基線的經(jīng)調(diào)整的平均變化的差異，li5mg相對(duì)pbo為-19.7mg/dl(p<0.0001)，和li10mg相對(duì)pbo為-20.4mg/dl(p<0.0001)。如胰島素原/胰島素比(li5mg，p＝0.0065；li10mg，p＝0.0004)的變化所示，li還顯著改善胰島素分泌。經(jīng)歷至少一個(gè)不良事件(ae)的患者比例在三組中相似(56.0％li5mg、53.1％li10mg和56.3％pbo)。其中分別有9.4％、8.8％和10.0％評(píng)價(jià)為與藥物有關(guān)。不存在研究者定義的低血糖癥發(fā)作。li5mg和10mg組中體重?zé)o變化，分別為-0.39和-0.06kg，其對(duì)比pbo(-0.04kg)沒有顯著差異。

結(jié)論：在日本t2dm患者中，利拉利汀證明了顯著和臨床有意義的血糖控制改善，反映為hba1c和fpg的變化。利拉利汀5和10mg劑量二者在降低hba1c方面具有相似的效力，并在該人群中良好耐受。5mg利拉利汀為日本患者的治療劑量，其與高加索人的治療劑量相同。

實(shí)施例16：與伏格列波糖作為單一療法相比，利拉利汀在日本ii型糖尿病患者中提供更好的血糖控制

一項(xiàng)多中心、26-周、隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照、平行組研究比較了dpp-4抑制劑利拉利汀(li)和α-葡萄糖苷酶抑制劑伏格列波糖(vb)的效力和安全性，其在未使用過藥物或之前治療過的日本ii型糖尿病(t2dm)患者(若未使用過藥物，基線hba1c為7.0–10.0％；若先前使用口服抗高血糖藥物(oad)治療過，其為7.0–9.0％)中進(jìn)行。

2-周的pbo導(dǎo)入后，將患者隨機(jī)分組為li5(n＝159)或10mg(n＝160)組，每天一次給藥，或vb組(0.2mg，每天三次給藥；n＝162)。任一之前的oad治療在導(dǎo)入前停止2周。平均基線[sd]特征和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(hba1c，8.01％[0.68]；空腹血漿葡萄糖(fpg)，163.5mg/dl[32.4]；bmi，24.97kg/m²[3.86]；年齡，60.0歲[9.7])在各組之間相似。主要終點(diǎn)為26周后hba1c自基線的變化。在第26周hba1c自基線的經(jīng)調(diào)整的平均變化的差異，li5mg相比vb為-0.32％(p＝0.0003)，li10mg相比vb為-0.39％(p<0.0001)。在26周后達(dá)到hba1c<7.0％的患者比例，li5mg為30.2％，li10mg為34.4％，vb為22.2％。hba1c水平降低≥0.5％的患者比例，li5和10mg分別為57.2％和53.5％，vb為37.7％。與vb相比，li5和10mg兩組均顯著改善fpg：自基線的經(jīng)調(diào)整的平均變化的差異，li5mg相比vb為-6.9mg/dl(p＝0.02)，li10mg相比vb為-9.8mg/dl(p＝0.0015)。在先前使用1種oad治療過的患者中，與vb相比，li5mg和10mg兩組均顯示出hba1c的顯著降低(分別為p＝0.003和p＝0.0011)?！?個(gè)不良事件(ae)的發(fā)生率在各組之間相似(li5mg72.3％，li10mg77.5％，vb71.6％)。在ae中，分別有11.3％、10.6％和18.5％評(píng)價(jià)為與藥物有關(guān)。藥物有關(guān)的胃腸道障礙在vb組中(14.2％)比在li(5mg，8.2％；10mg，8.1％)組中更常見。在vb組，報(bào)道了1個(gè)低血糖發(fā)作，而li組中未出現(xiàn)。

結(jié)論：在日本t2dm患者中，利拉利汀單一療法顯示出對(duì)血糖控制的改善比vb更大的效力。26周后，與vb相比，利拉利汀5mg和利拉利汀10mg具有相當(dāng)?shù)男Я?，并顯示hba1c和fpg統(tǒng)計(jì)學(xué)自基線顯著地降低。與vb相比，利拉利汀在日本t2dm患者中良好耐受，具有更少的胃腸道ae，且可以為該人群提供有價(jià)值的可用治療選擇。5mg利拉利汀為日本患者的治療劑量，其與高加索人的治療劑量相同。

實(shí)施例17：利拉利汀在人離體胰島中恢復(fù)β-細(xì)胞功能和存活：

在糖尿病動(dòng)物模型中的研究顯示二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑逆轉(zhuǎn)高血糖癥并增加β-細(xì)胞質(zhì)量。在此，研究了利拉利汀(dpp-4抑制劑)對(duì)人β-細(xì)胞功能的作用：將人離體胰島暴露于濃度遞增的葡萄糖(5.5–33.3mm)、0.5mm棕櫚酸、2ng/mlil-1β或1,000u/mlifn-γ的混合物4天，或暴露于50μmh2o28小時(shí)。將胰島用500ng/ml白介素-1受體拮抗劑(il-1ra，其已經(jīng)顯示恢復(fù)β-細(xì)胞功能)、100nm利拉利汀或溶劑預(yù)先處理1小時(shí)，然后暴露于糖尿病刺激，并在整個(gè)4天的治療期間暴露于糖尿病刺激。在對(duì)照條件下，與在2.8mm葡萄糖相比，在16.7mm葡萄糖時(shí)胰島分泌3.8倍的胰島素。不同的是，當(dāng)胰島暴露于11.1mm和33.3mm葡萄糖時(shí)，刺激指數(shù)分別降低1.9和2.4倍(p<0.05)。將胰島暴露于棕櫚酸鹽、細(xì)胞因子混合物或h2o2分別使葡萄糖刺激的胰島素分泌(gsis)降低2.1、2.2和1.9倍(p<0.05)。利拉利汀在所有條件下顯著恢復(fù)β-細(xì)胞功能(在11.1或33.3mm葡萄糖、棕櫚酸、細(xì)胞因子或h2o2中，gsis分別增加1.9、2.5、3.3、1.9和3.7倍，p<0.05)。在高葡萄糖、棕櫚酸和細(xì)胞因子條件下，il-1ra在恢復(fù)β-細(xì)胞功能方面同樣有效，但il-1ra不能在經(jīng)h2o2處理誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下恢復(fù)β-細(xì)胞功能。由于功能的喪失是由氧化應(yīng)激所介導(dǎo)的，因此在胰島溶胞產(chǎn)物中測(cè)量了硝基酪氨酸濃度。在所有糖尿病條件下，在人胰島中硝基酪氨酸濃度高度升高(在11.1或33.3mm葡萄糖、棕櫚酸、細(xì)胞因子或h2o2中分別升高13、14、6、14和8倍，p<0.05)，而在使用利拉利汀處理的胰島中未觀察到硝基酪氨酸生成的增加。

總之，dpp-4抑制劑利拉利汀顯示出具有與il-1ra相當(dāng)?shù)膶?duì)葡萄糖毒性、脂毒性和細(xì)胞因子毒性的保護(hù)作用，此外，可以在氧化應(yīng)激條件下改善β-細(xì)胞功能并阻止(h2o2處理誘導(dǎo)的)凋亡。該研究提供了證明利拉利汀對(duì)β-細(xì)胞存活和胰島素分泌的直接保護(hù)作用的證據(jù)。

實(shí)施例18：在大鼠中，慢性腎病不改變利拉利汀的藥代動(dòng)力學(xué)但增加西他列汀和阿格列汀的暴露：

腎損傷為t2dm的常見并發(fā)癥。在慢性腎功能不全(5/6腎切除，5/6n)大鼠模型中研究了慢性腎病對(duì)二肽基肽酶-4抑制劑(利拉利汀、西他列汀、阿格列汀)的作用：手術(shù)8周后，將大鼠用抑制劑口服治療4天。5/6n造成腎小球?yàn)V過率的顯著(p<0.001)降低(通過肌酐清除率(假手術(shù)組：2510±210ml/24小時(shí)；5/6n：1665±104.3ml/24小時(shí))測(cè)量)，并升高胱抑蛋白c濃度(假手術(shù)：700±35.7ng/ml；5/6n:1434±77.6ng/ml)。腎小管功能顯著(p<0.001)受損，其通過血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(ngal)(假手術(shù)組：286±23ng/ml；5/6n：680±56.3ng/ml)和β2微球蛋白(假手術(shù)組：20.4±2.4μg/ml；5/6n：33.3±1.34μg/ml)證明。dpp-4活性在各組之間相似。

向5/6n大鼠給藥利拉利汀(0.5和7μmol/kg)未顯示auc(0–∞)的顯著變化：分別為假手術(shù)組：316±54.7nmol*h/l；5/6n：257±21.54nmol*h/l；p＝0.771，假手術(shù)組：1252±372nmol*h/l；5/6n：748±74.5nmol*h/l；p＝0.284。不同的是，西他列汀和阿格列汀(7μmol/kg)均具有顯著(p＝0.0001和p＝0.039)更高的(41％和28％)的auc(0–∞)：西他列汀假手術(shù)組：3690±103nmol*h/l；5/6n：6238±423nmol*h/l，阿格列汀假手術(shù)組：1772±225nmol*h/l；5/6n：2445±166nmol*h/l)。此外，未觀察到腎小管和腎小球功能的標(biāo)記與利拉利汀auc的相關(guān)性。不同的是，西他列汀與肌酐清除率(r2＝0.374，p<0.05)、胱抑蛋白c(r2＝0.499，p<0.01)、ngal(r2＝0.604，p<0.01)和β2微球蛋白(r2＝0.543，p<0.01)顯著相關(guān)。阿格列汀與胱抑蛋白c(r2＝0.376，p<0.05)和β2微球蛋白(r2＝0.391，p<0.05)較不顯著相關(guān)但與肌酐清除率和ngal不相關(guān)。

這些結(jié)果證明腎損傷不影響利拉利汀的藥代動(dòng)力學(xué)，而腎損傷增加西他列汀和阿格列汀的暴露。因此，與西他列汀和阿格列汀不同，利拉利汀在具有t2dm和腎損傷或糖尿病腎病的患者中不需要調(diào)整劑量。

此外，利拉利汀在尿毒癥大鼠的心臟中顯著抑制促纖維化因子(例如tgf-β1、t1mp-1和膠原蛋白(col3α1))的mrna表達(dá)，所述因子為心臟纖維化的組織纖維化標(biāo)記并且在尿毒癥心臟中增加。具有腸道擴(kuò)張(intestinalexpansion)和纖維化的特征性心肌病常常在尿毒癥中發(fā)展。因此，dpp-4抑制劑的這些抗纖維化性質(zhì)可以在ii型糖尿病患者中用于治療與尿毒癥有關(guān)的心臟和腎臟損傷、尿毒癥心臟、心臟纖維化和/或具有腸道擴(kuò)張和纖維化的心肌病。利拉利汀的抗纖維化作用可以為具有慢性腎病和/或心臟病(其經(jīng)常伴隨ii型糖尿病)的患者帶來額外益處。

實(shí)施例19：利拉利汀在嚙齒動(dòng)物模型中改善肝臟脂肪變性：

肝臟脂肪變性為ii型糖尿病患者和非酒精性脂肪肝疾病(nafld)的標(biāo)志。利拉利汀為選擇性和非腎臟排泄的二肽基肽酶4(dpp-4)的抑制劑。

在飲食誘導(dǎo)的肥胖癥模型(dio，喂食2和3個(gè)月)中，研究了使用利拉利汀(3和30mg/kg/天，n＝10)治療4周的作用。肝臟脂質(zhì)含量通過在體內(nèi)核磁共振波譜(mrs)和通過在體外分析肝臟的甘油三酯檢測(cè)。與對(duì)照相比，利拉利汀顯著(p<0.001)抑制dpp-4活性達(dá)67％至80％和79％至89％(分別為3和30mg/kg/天)。ogtt后血糖濃度(auc)顯著(p<0.01)降低，范圍為16％至20％(3mg/kg/天)和20％至26％(30mg/kg/天)。同樣，肝臟脂肪含量(mrs檢測(cè))顯著降低。肝臟脂肪含量的變化早在治療的第2周即可見到。通過mrs測(cè)量的肝臟脂質(zhì)含量與在體外測(cè)量的肝臟的甘油三酯含量的相關(guān)性為r2＝0.565(p<0.0001)。

此外，利拉利汀(3mg/kg/天或?qū)φ?治療14天后分析ob/ob小鼠，并進(jìn)行盲法組織學(xué)評(píng)分(脂肪含量的嚴(yán)重性和等級(jí)、炎癥標(biāo)記)。dpp-4活性被抑制80％且血糖auc降低25％(p<0.05)。組織學(xué)評(píng)分揭示了與對(duì)照(3±0.18，n＝10)相比，利拉利汀組(2.2±0.13，n＝9，p<0.01)中的肝臟脂肪變性和炎癥較少。

總之，利拉利汀在高脂肪膳食模型中顯著降低肝臟脂肪含量和組織學(xué)nafld。利拉利汀逆轉(zhuǎn)肝臟甘油三酯含量和肝臟脂肪變性(當(dāng)肝臟脂肪變性更顯著時(shí)具有更大的治療影響)。肝臟脂肪變性的逆轉(zhuǎn)支持了利拉利汀在ii型糖尿病患者中以及肝臟相關(guān)疾病(nafld)患者中的使用。

實(shí)施例20：利拉利汀在功能上消除dpp-4在糖尿病患者受損的傷口中的表達(dá)失調(diào)：

傷口愈合受損是糖尿病的主要并發(fā)癥。二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑利拉利汀改善傷口愈合(如ob/ob小鼠所示)。在受傷的皮膚中檢查了利拉利汀對(duì)炎癥標(biāo)記的影響，并提供了利拉利汀對(duì)傷口愈合的有益作用的理論：

通過核糖核酸酶保護(hù)測(cè)試研究了利拉利汀(3mg/kg/天)和模擬-治療的ob/ob小鼠的傷口的炎癥標(biāo)記cox-2和mip(它們不具顯著差異)。此外，利拉利汀不增加凋亡浸潤(rùn)的f4/80-陽性巨噬細(xì)胞的數(shù)量。因此，評(píng)估了dpp-4在糖尿病和非-糖尿病動(dòng)物的皮膚中的表達(dá)。免疫組織化學(xué)(ihc)和免疫印跡揭示了dpp-4在健康和糖尿病(ob/ob)小鼠皮膚中的強(qiáng)表達(dá)，以及角質(zhì)形成細(xì)胞作為該酶的主要細(xì)胞來源。同樣，在[3h]-標(biāo)記的利拉利汀治療后，得到dpp-4蛋白在皮膚中的定位與全身放射自顯影術(shù)極度相關(guān)。在接受全層切除傷口的小鼠中分析dpp-4表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在健康小鼠中，dpp-4蛋白表達(dá)在受傷3天后降低，且所述酶在恢復(fù)的后期仍然不存在。有意思的是，在再生的傷口邊緣角質(zhì)形成細(xì)胞中，皮膚受傷導(dǎo)致dpp-4表達(dá)的高度下調(diào)(ihc)。不同的是，在糖尿病小鼠的急性傷口中，未觀察到任何dpp-4表達(dá)。然而，dpp-4蛋白在傷口修復(fù)的后期表達(dá)。dpp-4蛋白在糖尿病皮膚相比于非糖尿病皮膚中的逆轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)，為利拉利汀在傷口愈合過程中積極作用提供了功能基礎(chǔ)。因此，通過合適的dpp-4抑制劑(例如利拉利汀)介導(dǎo)的傷口愈合過程的改善取決于糖尿病傷口中失調(diào)的dpp-4的代償(抑制)，而非其將血糖或免疫調(diào)節(jié)作用。因此，適于改善傷口愈合的dpp-4抑制劑為可有效地與皮膚中的dpp-4結(jié)合的dpp-4抑制劑，例如與糖尿病傷口中的失調(diào)的dpp-4結(jié)合，優(yōu)選地以其治療劑量濃度。

此外，在上下文中，適于改善傷口愈合(尤其在ii型糖尿病患者中)的dpp-4抑制劑為可局部地施用于傷口的dpp-4抑制劑，例如包含在傷口敷料或貼劑或霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┲小Ｒ虼?，本發(fā)明還提供傷口用的局部裝置，例如傷口敷料或貼劑，其包括利拉利汀以及，任選地，一種或多種藥學(xué)上可接受的載劑和/或賦形劑。

實(shí)施例21：相關(guān)性研究(基因分型tcf7l2，治療響應(yīng))

在表i中描繪的基因tcf7l2的多態(tài)性和變異體可按照以下操作進(jìn)行分析：

表i：基因、變異核苷酸和rs號(hào)

樣品

使用在96孔板中的患者樣品(濃度：50ng/μl)用于應(yīng)用的分析方法。

通過直接sanger測(cè)序進(jìn)行基因分型

使用gdna作為模板，通過聚合酶鏈反應(yīng)(pcr)擴(kuò)增位點(diǎn)特異性dna片段。

使用abitetradpcr系統(tǒng)進(jìn)行pcr。通過瓊脂糖凝膠電泳分析pcr產(chǎn)物的量。使用純化的pcr-產(chǎn)物作為測(cè)序反應(yīng)中的模板。根據(jù)sanger等人(1977)的鏈終止方法，dna序列的分析基于終止的生長(zhǎng)的dna鏈，因?yàn)橥ㄟ^dna聚合酶摻入了染料-標(biāo)記的2',3'-雙脫氧核苷三磷酸(ddntp)。使用3730基因分析儀分析純化的測(cè)序產(chǎn)物。

測(cè)序數(shù)據(jù)使用原始abi軟件產(chǎn)生。隨后的kb-堿基識(shí)別以及組裝使用staden軟件包進(jìn)行。利用kb-堿基識(shí)別錯(cuò)誤概率，kb-堿基識(shí)別將質(zhì)量值分配至所有自動(dòng)測(cè)序儀測(cè)序峰圖(automatedsequencertrace)的識(shí)別的堿基。這些質(zhì)量值在組裝單個(gè)讀數(shù)期間使用，且為計(jì)算序列準(zhǔn)確性的基本要求(appliedbiosystems,3730/3730xl/dnaanalyzersequencinganalysissoftwaretraining)。

質(zhì)量值(q)為20，對(duì)應(yīng)錯(cuò)誤概率(ep)為1/100，值為30則對(duì)應(yīng)ep為1/1000，以此類推。在組裝期間，各值針對(duì)彼此而設(shè)定。一般而言，測(cè)序持續(xù)至每個(gè)共有序列堿基具有50或更大的質(zhì)量值(q)。這對(duì)應(yīng)于錯(cuò)誤概率(ep)為1/100000。由于大多數(shù)共有序列堿基具有甚至比最小質(zhì)量分?jǐn)?shù)更高的質(zhì)量分?jǐn)?shù)的事實(shí)，最終序列的計(jì)算的累積錯(cuò)誤概率顯著更低。

上傳測(cè)序數(shù)據(jù)并使用來自jsi-medicalsystems(versionseqpilot3.3.2，jsimedicalsystemsgmbh，friedhofstr.5，77971kippenheim，germany)的軟件進(jìn)行分析。

只有滿足內(nèi)部質(zhì)量方面的測(cè)序峰圖繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的基因型分析。

基因分型在單多態(tài)性的分析中進(jìn)行，而不是在整個(gè)基因的分析中進(jìn)行。因此，基因分型結(jié)果僅涉及表i中描繪的變異位置。

通過taqmanpcr進(jìn)行基因分型

技術(shù)包括擴(kuò)增pcr片段，同時(shí)檢測(cè)標(biāo)記的探針的降解。探針在兩端分別用等位基因-特異的染料和淬滅劑標(biāo)記。在擴(kuò)增反應(yīng)期間，所述特異性雜交的探針被dna聚合酶置換。該置換按以下方式發(fā)生：當(dāng)與探針完美匹配時(shí)通過聚合酶的5'核酸外切酶活性發(fā)生降解，或者當(dāng)不匹配時(shí)不發(fā)生降解。一旦降解，所述淬滅劑和染料被分離，熒光信號(hào)得以增強(qiáng)。熒光信號(hào)的增強(qiáng)指示各自的等位基因存在。熒光信號(hào)用abiprism7700系統(tǒng)(appliedbiosystems)記錄。

詳細(xì)地，制備含有所有pcr反應(yīng)組分的mastermix，并等份分配至合適數(shù)量的孔中。然后，根據(jù)板布局向各孔加入dna；不加入無模板的對(duì)照(ntc)。

ab分析id(rs7903146)c__29347861_10

snp背景序列(contextsequence)：

tagagagctaagcactttttagata[c/t]tatataatttaattgccgtatgagg

所述mastermix預(yù)樣品包括：

循環(huán)條件為：

ad的預(yù)先和之后的讀數(shù)在7900htfastreal系統(tǒng)上進(jìn)行。用sds軟件v2.3版計(jì)算板讀數(shù)期間的熒光測(cè)量，并根據(jù)來自各孔的信號(hào)對(duì)rn值繪圖。使用所述軟件，可以確定各樣品中存在哪個(gè)snp等位基因。ntc應(yīng)當(dāng)作為未測(cè)定給出。

統(tǒng)計(jì)分析

為了評(píng)估治療效果對(duì)tcf7l2snprs7903146基因型定義的基因型亞型中24周后hba1c的自基線的變化的均一性，對(duì)我們四個(gè)研究中集合的數(shù)據(jù)應(yīng)用了協(xié)方差分析(ancova)模型，該模型包括治療與協(xié)變量基因型交互作用。所述統(tǒng)計(jì)模型包括‘治療’、‘基因型’、‘研究’、‘之前口服抗糖尿病藥物的清除期(是/否)’、‘種族’，并且交互作用術(shù)語‘治療*基因型’作為固定效應(yīng)和‘hba1c基線’作為線性協(xié)變量。所述ancova模型提供了對(duì)于不同基因型的治療24周后hba1c自基線的平均變化的估計(jì)，其考慮到了基線臨床和人口統(tǒng)計(jì)信息。

進(jìn)行了對(duì)利拉利汀或組合療法(利拉利汀+吡格列酮、利拉利汀+二甲雙胍、利拉利汀+二甲雙胍+磺酰脲)的野生型純合(基因型cc)與雜合(基因型ct)或罕見純合(基因型tt)個(gè)體之間的基于模型的配對(duì)比較。

此外，為所研究的整個(gè)患者群體(全分析集，fas)以及進(jìn)行了基因分析的亞群(遺傳藥理學(xué)分析的全分析集，fasg)給出了不含‘基因型’和‘治療*基因型’固定效應(yīng)的相應(yīng)ancova模型的結(jié)果，以證明所觀察效應(yīng)的可比性。

使用軟件包sas版本9.2(sasinstituteinc.，cary，northcarolina，usa)和s-8.0(insightfulcorp.，seattle，washington，usa)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。

圖1顯示了以下群體的基線hba1c值的平均值和95％置信區(qū)間：所研究的整個(gè)患者群體(全分析集，fas)、進(jìn)行了基因分析的亞群(遺傳藥理學(xué)分析的全分析集，fasg)，以及該亞群的基因型(cc、ct、tt)定義的亞組。安慰劑對(duì)照和利拉利汀治療的患者數(shù)在括號(hào)中給出。

圖2顯示了tcf7l2snprs7903146基因型與cc/ct基因型攜帶者對(duì)給藥治療有效量的利拉利汀或利拉利汀與其它口服抗糖尿病治療的組合的有利響應(yīng)的可能性之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

結(jié)果顯示為24周后hba1c自基線的平均變化[％]的點(diǎn)估計(jì)和95％置信區(qū)間，其通過ancova模型進(jìn)行估計(jì)。對(duì)所研究的整個(gè)患者群體(全分析集，fas)、進(jìn)行了基因分析的亞群(遺傳藥理學(xué)分析的全分析集，fasg)，以及該亞群的基因型(cc、ct、tt)定義的亞組給出結(jié)果。安慰劑對(duì)照和利拉利汀治療的患者數(shù)在括號(hào)中給出。

也給出了對(duì)利拉利汀治療或組合療法(利拉利汀+吡格列酮、利拉利汀+二甲雙胍、利拉利汀+二甲雙胍+磺酰脲)對(duì)以下的hba1c自基線變化的差異[％]的點(diǎn)估計(jì)和95％置信區(qū)間進(jìn)行的比較：野生型純合(基因型cc)和雜合(基因型ct)或罕見純合(基因型tt)個(gè)體之間的比較。它們?cè)趖t與cc之間產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異(p值＝0.0192)。(其它配對(duì)比較：ct對(duì)比cc：p＝0.4359；ct對(duì)比tt：p＝0.0712)。

這表明野生型純合基因型與治療降低hba1c之間的顯著的相關(guān)性。

制劑實(shí)施例

可類似于本領(lǐng)域中已知方法獲得的以下制劑的實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明，而非將本發(fā)明局限于這些實(shí)施例的內(nèi)容中。術(shù)語“活性物質(zhì)”表示一種或多種本發(fā)明化合物，即表示本發(fā)明的dpp-4抑制劑或第二種或第三種抗糖尿病化合物或兩種或三種這些活性成分的組合，例如選自如表1或2中所列的組合。dpp-4抑制劑利拉利汀的其它合適的制劑可如申請(qǐng)wo2007/128724中所公開的制劑，將該申請(qǐng)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。其它dpp-4抑制劑的其它合適的制劑為可市售購得的制劑，或上文“現(xiàn)有技術(shù)”段落中引用的專利申請(qǐng)中所述的制劑，或文獻(xiàn)中所述的那些制劑，例如現(xiàn)刊“rote”(germany)或“physician'sdeskreference”中所公開的制劑。

實(shí)施例1：每10ml含有75mg活性物質(zhì)的干燥安瓿

組成：

活性物質(zhì)75.0mg

甘露糖醇50.0mg

注射用水補(bǔ)足10.0ml

制備：

將活性成分和甘露糖醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。為了制得即用型溶液，將產(chǎn)物溶解于注射用水中。

實(shí)施例2：每2ml含有35mg活性物質(zhì)的干燥安瓿

組成：

活性物質(zhì)35.0mg

甘露糖醇100.0mg

注射用水補(bǔ)足2.0ml

制備：

將活性物質(zhì)和甘露糖醇溶解于水中。封裝后，將溶液冷凍干燥。

為了制得即用型溶液，將產(chǎn)物溶解于注射用水中。

實(shí)施例3：含有50mg活性物質(zhì)的片劑

組成：

制備：

將(1)、(2)和(3)與(4)的水溶液混合在一起且制粒。向經(jīng)干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物壓制片劑，這些片劑為雙平面的、雙側(cè)有刻面且在一側(cè)上有分割凹痕。

片劑直徑：9mm。

實(shí)施例4：含有350mg活性物質(zhì)的片劑

制劑：

將(1)、(2)和(3)與(4)的水溶液混合在一起且制粒。向經(jīng)干燥的制粒材料中添加(5)。由此混合物壓制片劑，這些片劑為雙平面的、雙側(cè)有刻面且在一側(cè)上具有分割凹痕。

片劑直徑：12mm。

實(shí)施例5：含有50mg活性物質(zhì)的膠囊

組成：

制備：

以(3)研磨(1)。在劇烈混合下，將此研磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機(jī)中將此粉末混合物封裝至3號(hào)硬明膠膠囊中。

實(shí)施例6：含有350mg活性物質(zhì)的膠囊

組成：

制備：

以(3)研磨(1)。在劇烈混合下，將此研磨物添加至(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機(jī)中將此粉末混合物封裝至0號(hào)硬明膠膠囊中。