本發(fā)明涉及微針技術領域，特別涉及一種針體可溶而基底不可溶的微針制備方法。

背景技術：

微針是一種尺寸在微米級的針狀突起陣列，主要用于藥物的經(jīng)皮輸送；它與皮下注射針一樣有效，又和傳統(tǒng)的經(jīng)皮貼片一樣方便，已成為制劑領域的研究熱點之一。可溶微針作為其中最熱門的一種類型，具有適合量產(chǎn)，使用簡單，生物相容性高，不產(chǎn)生尖銳的醫(yī)療垃圾等優(yōu)點。目前的可溶微針的制作方法主要包括模具澆注法(占大多數(shù))和“stepwise controlled drawing”等。模具澆注法一般分為兩步：先將含有藥物的溶液注入模具，干燥后形成針體層(0.5-1小時)，然后加入不含藥物的溶液作為基底層，干燥(12-24小時)后，脫模獲得可溶微針?！皊tepwise controlled drawing”將熔融的含藥的麥芽糖(103℃)注入9*9的空心柱體容器內(nèi)，將熔液推出到另一塊金屬板上，然后將空心柱體容器慢慢上移，使麥芽糖凝固，最后形成可溶微針。這兩種方法制備的可溶微針存在給藥效率低、制作時間長和藥物容易失活等嚴重問題。

缺點1：采用模具澆注法制作的可溶微針存在給藥效率低的問題。產(chǎn)生可溶微針給藥效率低的問題的因素主要有以下2點。第一，由藥物擴散引起的：通?？扇芪⑨樦苽溥^程分為兩步，先將含有藥物的溶液注入模具，干燥后形成針體層，然后加入不含藥物的溶液作為基底層，由于存在濃度差，藥物從針體層逐漸擴散到基底層，導致針體層含藥量降低。第二，可溶微針的針體層不能完全刺入皮膚：由于皮膚的彈性和可溶微針較差的機械強度，刺入皮膚的深度一般不會超過針體層的一半。在這2個因素共同作用下，導致可溶微針給藥效率低。

缺點2：采用模具澆注法制作的可溶微針存在制備時間長的問題。模具澆注法分為2步，第一步主要是針體層溶液的干燥，由于溶液體積很小，因此干燥時間很短，一般為0.5-1小時；第二步主要是基底層溶液的干燥，由于溶液體積大，而且通過提高溫度快速干燥容易產(chǎn)生氣泡和基底層不平整等問題，因此需要控制在較低溫度和適宜的濕度下干燥，所以干燥時間長，一般為12-24小時。因此，傳統(tǒng)的可溶微針制備時間為兩步時間之和，約為12.5-25小時。

缺點3：采用“stepwise controlled drawing”，藥物會因溫度過高(103℃)而導致失活。“stepwise controlled drawing”的制備過程使用了熔融的麥芽糖(103℃)作為可溶微針的材料，藥物需要在此溫度下停留較長時間，因此會對藥物穩(wěn)定性造成影響，尤其是一些具有生物活性的大分子藥物。

技術實現(xiàn)要素：

為解決上述可溶微針給藥效率低、藥物容易失活和制作時間長的問題，發(fā)明人提供了一種針體可溶而基底不可溶的微針制備方法；

步驟一、在室溫下稱取水溶性高分子，加入蒸餾水中，進行攪拌溶解，配制成質(zhì)量百分濃度為5％-20％的高分子水溶液，備用；

步驟二、將藥物加入所述高分子水溶液中，配制成含藥物質(zhì)量百分濃度為0.1％-30％的含藥高分子水溶液；

步驟三、將預設體積的含藥高分子水溶液加入到微針模具中，采用離心或真空法使含藥高分子水溶液進入微針模具的微孔中，吸取殘留在微針模具表面上的溶液，將微針模具干燥至含藥高分子水溶液在微針模具內(nèi)形成微針的針體層；

步驟四、將預設低熔點的材料加熱至融化后，加入到含有微針針體層的微針模具中，將鋼板放置于熔液之上，反復向下按壓多次，直至將熔液壓入微針模具微孔中，放置2-5分鐘，使基底層凝固，脫模獲得針體可溶而基底不可溶的微針。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方法，步驟一中所述的水溶性高分子為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚馬來酸酐、聚丙烯酸、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖以及明膠，其中任意一種或組合。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方法，步驟三中含藥高分子水溶液的預設體積為2-500微升。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方法，步驟三中所述針體層的高度與藥物濃度、高分子濃度以及含藥高分子水溶液的體積成正比。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方法，步驟四中低熔點材料的預設熔點為55-65℃。

作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方法，步驟四中預設低熔點的材料為聚己內(nèi)酯或聚乙二醇，其中任意一種或組合。

區(qū)別于現(xiàn)有技術，上述技術方案為解決可溶微針給藥效率低、藥物容易失活和制作時間長的問題，提出針體層和基底層采用不同類型的材料，即針體層采用水溶性材料，而基底層采用水不溶性材料?；讓硬辉儆扇芤焊稍镏苽?，而是直接由低熔點的高分子熔液凝固而成。由于基底層不再是水溶液，沒有漫長的干燥時間(12-24小時)，藥物不會從針體層再擴散到基底層。藥物不發(fā)生擴散，因此全部都集中在針體層中。通過控制針體層溶液的濃度和體積，控制針體層的長度，使得含藥部分均能刺入皮膚。采用低熔點的高分子作為基底層，不僅能夠保證藥物的活性，而且大大減少了微針制備的時間。

附圖說明：

圖1為具體實施方式所述以美洛昔康作為藥物，其藥物的給藥效率；

圖2為具體實施方式所述以酪氨酸酶即一種生物活性藥物為模型，藥物活性保持圖；

圖3為具體實施方式所述以美洛昔康做為藥物模型，大鼠作為動物模型的血藥濃度曲線；

圖4為具體實施方式所述以美洛昔康做為藥物模型，以小鼠熱板痛覺試驗為檢驗方式，不同劑量下小鼠舔足的時間圖。

具體實施方式：

為詳細說明技術方案的技術內(nèi)容、構(gòu)造特征、所實現(xiàn)目的及效果，以下結(jié)合具體實施例詳予說明。

實施例一：

S1、在室溫下稱取水溶性高分子，加入蒸餾水中，進行攪拌溶解，配制成質(zhì)量百分濃度為5％的高分子水溶液，備用；述的水溶性高分子為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚馬來酸酐、聚丙烯酸、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖以及明膠，其中任意一種或組合。

S2、將藥物加入所述高分子水溶液中，配制成含藥物質(zhì)量百分濃度為0.1％的含藥高分子水溶液；

S3、將預設體積的含藥高分子水溶液加入到微針模具中，采用離心或真空法使含藥高分子水溶液進入微針模具的微孔中，吸取殘留在微針模具表面上的溶液，將微針模具干燥至含藥高分子水溶液在微針模具內(nèi)形成微針的針體層；具體的含藥高分子水溶液的預設體積為500微升；所述針體層的高度與藥物濃度、高分子濃度以及含藥高分子水溶液的體積成正比。

S4、將預設低熔點的材料加熱至融化后，加入到含有微針針體層的微針模具中，通過鋼板將熔液壓入微針模具微孔中，將鋼板放置于熔液之上，反復輕輕向下按壓多次，直至將熔液壓入微針模具微孔中，放置5分鐘，使基底層凝固，脫模獲得針體可溶而基底不可溶的微針；低熔點材料的預設熔點為55℃；為聚己內(nèi)酯或聚乙二醇，其中任意一種或組合。

實施例二：

S1、在室溫下稱取水溶性高分子，加入蒸餾水中，進行攪拌溶解，配制成質(zhì)量百分濃度為20％的高分子水溶液，備用；述的水溶性高分子為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚馬來酸酐、聚丙烯酸、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖以及明膠，其中任意一種或組合。

S2、將藥物加入所述高分子水溶液中，配制成含藥物質(zhì)量百分濃度為30％的含藥高分子水溶液；

S3、將預設體積的含藥高分子水溶液加入到微針模具中，采用離心或真空法使含藥高分子水溶液進入微針模具的微孔中，吸取殘留在微針模具表面上的溶液，將微針模具干燥至含藥高分子水溶液在微針模具內(nèi)形成微針的針體層；具體的含藥高分子水溶液的預設體積為2微升；所述針體層的高度與藥物濃度、高分子濃度以及含藥高分子水溶液的體積成正比；

具體的離心或真空法操作方法：將加滿藥高分子水溶液的微針模具放置在離心管中，使微針模具的微孔朝外，蓋上離心管蓋，開啟離心機使微針模具進行離心運動，藥高分子水溶液進入到微針模具微孔中；通過對離心管旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力，使藥高分子水溶液注入到微針模具的各微孔中。

S4、將預設低熔點的材料加熱至融化后，加入到含有微針針體層的微針模具中，通過鋼板將熔液壓入微針模具微孔中，將鋼板放置于熔液之上，反復輕輕向下按壓多次，直至將熔液壓入微針模具微孔中，放置5分鐘，使基底層凝固，脫模獲得針體可溶而基底不可溶的微針；低熔點材料的預設熔點為65℃；為聚己內(nèi)酯或聚乙二醇，其中任意一種或組合。

實施例三：

S1、在室溫下稱取水溶性高分子，加入蒸餾水中，進行攪拌溶解，配制成質(zhì)量百分濃度為15％的高分子水溶液，備用；述的水溶性高分子為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚馬來酸酐、聚丙烯酸、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖以及明膠，其中任意一種或組合。

S2、將藥物加入所述高分子水溶液中，配制成含藥物質(zhì)量百分濃度為20％的含藥高分子水溶液；

S3、將預設體積的含藥高分子水溶液加入到微針模具中，采用離心或真空法使含藥高分子水溶液進入微針模具的微孔中，吸取殘留在微針模具表面上的溶液，將微針模具干燥至含藥高分子水溶液在微針模具內(nèi)形成微針的針體層；具體的含藥高分子水溶液的預設體積為230微升；所述針體層的高度與藥物濃度、高分子濃度以及含藥高分子水溶液的體積成正比。

S4、將預設低熔點的材料加熱至融化后，加入到含有微針針體層的微針模具中，將鋼板放置于熔液之上，反復輕輕向下按壓多次，直至將熔液壓入微針模具微孔中，放置3分鐘，使基底層凝固，脫模獲得針體可溶而基底不可溶的微針；低熔點材料的預設熔點為60℃；為聚己內(nèi)酯或聚乙二醇，其中任意一種或組合。

以下用實驗數(shù)據(jù)或指標數(shù)據(jù)說明本發(fā)明達到的效果

優(yōu)點1：以美洛昔康作為藥物，實現(xiàn)藥物只集中于針體層，而不向基底層擴散。通過控制藥物溶液的濃度，控制微針上的載藥量。動物實驗結(jié)果表明，數(shù)據(jù)下圖1所示，該微針大大地提高了給藥效率(76、79和82％)，而一般可溶微針的給藥效率只有20％。

如圖1所示以美洛昔康作為藥物，其藥物的給藥效率

優(yōu)點2：可溶微針制作時間大大縮短，從12.5-25小時縮短到2小時左右。

優(yōu)點3：以酪氨酸酶(生物活性藥物)為模型，證明藥物活性基本不受影響，如下圖2所示。

如圖2所示以酪氨酸酶即一種生物活性藥物為模型，藥物活性保持圖

整個制作過程(Group one，活性保持91％)和針體層干燥過程(Group two，活性保持100％)對藥物活性的影響規(guī)律，發(fā)現(xiàn)針體干燥過程藥物活性不受影響，而整個制作過程中，藥物活性只有輕微下降。

優(yōu)點4：以美洛昔康作為模型藥物，大鼠作為動物模型，對可溶微針的藥代動力學進行研究。實驗分為兩組，一組為灌胃組(IG)，一組為可溶微針組，不同時間點采血。血樣經(jīng)過處理后用液相色譜法檢測，然后繪制藥時曲線圖，如下圖3所示。結(jié)果表明可溶微針組的血藥濃度曲線與灌胃組相近，而且藥時曲線下面積比灌胃組更高，說明可溶微針比灌胃組更加有效。這一實驗結(jié)果證明了采用專利所示的方法能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的輸送。

如圖3所示以美洛昔康做為藥物模型，大鼠作為動物模型的血藥濃度曲線

優(yōu)點5：以美洛昔康為藥物模型，以小鼠熱板痛覺試驗為檢驗方式，發(fā)現(xiàn)美洛昔康微針的低劑量組、中劑量組和高劑量組都能有效地提高小鼠舔足的時間如下圖4所示，證明采用該方法制備的可溶微針是有效的。

如圖4所示以美洛昔康做為藥物模型，以小鼠熱板痛覺試驗為檢驗方式，不同劑量下小鼠舔足的時間圖。

需要說明的是，在本文中，諸如第一和第二等之類的關系術語僅僅用來將一個實體或者操作與另一個實體或操作區(qū)分開來，而不一定要求或者暗示這些實體或操作之間存在任何這種實際的關系或者順序。而且，術語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者終端設備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者終端設備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句“包括……”或“包含……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的過程、方法、物品或者終端設備中還存在另外的要素。此外，在本文中，“大于”、“小于”、“超過”等理解為不包括本數(shù)；“以上”、“以下”、“以內(nèi)”等理解為包括本數(shù)。

盡管已經(jīng)對上述各實施例進行了描述，但本領域內(nèi)的技術人員一旦得知了基本創(chuàng)造性概念，則可對這些實施例做出另外的變更和修改，所以以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利保護范圍，凡是利用本發(fā)明說明書所作的等效方法或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關的技術領域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍之內(nèi)。