本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種穩(wěn)定性極佳的寬濃度范圍的美洛昔康貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：美洛昔康作為第一個上市的環(huán)氧合酶-2(cox-2)抑制劑，大量臨床試驗表明美洛昔康具較強的鎮(zhèn)痛消炎作用，對骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛患者的治療效果與現(xiàn)今的nsaid相匹敵，甚至更好，而每天劑量比吡咯昔康、二氯芬酸、消炎痛及萘普生低得多，且胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率很低。該品自1996年上市以來，其劑型發(fā)展速度非常快。除了常用的7.5mg/15mg片劑及膠囊劑外，15mg栓劑和15mg注射劑的應(yīng)用也很廣。隨著環(huán)氧合酶-2抑制劑的不斷開發(fā)，最近有研究證實cox-2在調(diào)控腎功能中起重要作用，其在維持腎血液動力學(xué)和電解質(zhì)平衡中起重要作用，故cox-2抑制劑可能產(chǎn)生危險的腎臟副作用，故腎功能不全病人、老年人及有胃腸疾病復(fù)發(fā)史的病人應(yīng)慎用。由于無胃腸道保護作用且具潛在的腎毒性，加之需長期使用等特點限制了美洛昔康片劑、膠囊劑等口服劑型及注射劑、栓劑的應(yīng)用，且注射劑還可能引起注射部位局部疼痛和輕度組織壞死。國內(nèi)開發(fā)的凝膠劑受美洛昔康的水難溶性影響，使局部凝膠劑的載藥量小(約為1％)，給藥次數(shù)頻繁(3～4次/天)，且易污染衣物，故使用不便。美洛昔康貼劑給藥具有使用方便、經(jīng)皮釋藥平穩(wěn)，不污染衣物等優(yōu)點，并可增加美洛昔康的適宜人群，顯著提高患者用藥的安全性和依從性。適應(yīng)癥：抗炎鎮(zhèn)痛藥物，用于關(guān)節(jié)炎的消腫止痛，還可用于扭傷、軟組織挫傷等疼痛的緩解。目前無上市的美洛昔康貼劑。目前已公開的關(guān)于美洛昔康透皮貼劑的專利中都是以美洛昔康為主藥，如專利200410021122。但是皮膚屏障主要由親脂性的角質(zhì)層和親水性的活性表皮組成，這表明具有適宜親脂性的藥物才能透過皮膚被人體吸收，美洛昔康具有較高脂溶性，在常用溶劑中的溶解性均較差，限制了美洛昔康的經(jīng)皮吸收并且增大了美洛昔康外用制劑的制備難度。因此，考慮制備美洛昔康有機鹽來解決上述問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種美洛昔康貼劑及其制備方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中的局限性，且提供了穩(wěn)定性更強、安全性更高、耐受性更好的局部給藥制劑。本發(fā)明所要解決的問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：本發(fā)明所述的美洛昔康透皮貼劑由背襯層、藥物儲庫層及防粘層構(gòu)成,所述藥物儲庫層包括主藥美洛昔康或其鹽、壓敏膠、經(jīng)皮吸收促進劑，配方(重量百分比)如下：美洛昔康或其可藥用的鹽0.5-60％壓敏膠10-98％透皮吸收促進劑0.1-50％優(yōu)選的，所述藥物儲庫層含有，按藥物儲庫層總重量計：美洛昔康或其可藥用的鹽1-45％壓敏膠50-98％透皮吸收促進劑1-45％其中，所述的美洛昔康鹽為美洛昔康在藥學(xué)上可接受的有機胺鹽，為美洛昔康二乙胺、美洛昔康三乙胺、美洛昔康單乙醇胺、美洛昔康二乙醇胺、美洛昔康三乙醇胺、美洛昔康n-羥乙基吡咯烷、美洛昔康n-羥乙基哌啶、美洛昔康二甲基氨基乙醇和美洛昔康氨丁三醇中的一種或多種；所述壓敏膠所選用的基質(zhì)材料為硅酮類、異丁烯類聚合物、丙烯酸酯類聚合物或纖維素類以及它們的衍生物中的一種或多種化合物，優(yōu)選丙烯酸酯類聚合物。所述藥物透皮吸收促進劑選用油酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、薄荷醇酯類、n-甲基吡咯烷酮中的一種或其混合物，優(yōu)選月桂氮卓酮及n-甲基吡咯烷酮的混合物。月桂氮卓酮及n-甲基吡咯烷酮的重量比選自1:0.1-1，優(yōu)選1:0.5-1。所述美洛昔康貼劑還含有背襯層和防粘層，其中，背襯層選用含鋁聚乙烯復(fù)合膜，或彈性無紡布；防粘層為表面經(jīng)硅油防粘處理或含氟的聚酯膜或紙。本發(fā)明的另一目的在于，提供一種美洛昔康貼劑的制備方法，包括如下步驟：(1)將美洛昔康或其可藥用鹽，溶于溶劑中，并依次加入壓敏膠、藥物透皮吸收促進劑，溶解，攪拌，混勻，靜置并脫氣；(2)涂膜，揮發(fā)溶劑，復(fù)合背襯層，根據(jù)劑量要求切割成合適大小的貼劑。其中，步驟(1)中溶劑為乙醇和丙酮重量比2:1的混合溶劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：通過美洛昔康成鹽有效改善其經(jīng)皮透過量，可通過給藥面積的調(diào)整控制給藥劑量，藥物以零級釋放，24小時內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，從而使療效持久平穩(wěn)；揭去貼劑即可中斷給藥，使用方便；本貼劑還具有粘附性、柔順性好等優(yōu)點。具體實施方式通過如下實例更詳細闡釋本發(fā)明，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護范圍。實施例1將7.5g美洛昔康加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入3.5g月桂氮卓酮及3.5gn-甲基吡咯烷酮，攪拌使溶解，加入300g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例2將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入3.5g月桂氮卓酮及3.5gn-甲基吡咯烷酮，攪拌使溶解，加入300g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例3將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入7.0g油酸，攪拌使溶解，加入300g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例4將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入7.0g月桂氮卓酮及3.5gn-甲基吡咯烷酮，攪拌使溶解，加入300g異丁烯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例5將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入25g月桂氮卓酮，攪拌使溶解，加入300g硅酮類壓敏膠，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例6將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入25g薄荷醇，攪拌使溶解，加入200g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例7將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入35g月桂氮卓酮及35gn-甲基吡咯烷酮，攪拌使溶解，加入90g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。實施例8將7.5g美洛昔康加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入25g月桂氮卓酮及25gn-甲基吡咯烷酮，攪拌使溶解，加入42.5g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。對比例1將7.5g美洛昔康加入小燒杯中，加入100g氯仿中，超聲使藥物溶解，加入300g丙烯酸酯類聚合物，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。對比例2將7.5g美洛昔康二乙胺加入小燒杯中，加入62.5g乙醇和31.25g丙酮，超聲使藥物溶解，加入300g壓敏膠，攪拌至混合均勻，靜置并脫氣，均勻涂布于防粘層上，揮發(fā)溶劑，然后用包括pvc或無紡布的背襯材料復(fù)合，沖切成貼劑1000片，即得。透皮吸收試驗：本發(fā)明采用改進的franz臥式擴散池，采用大鼠腹部皮膚作為屏障，試驗結(jié)果如表1。表1.不同處方貼劑透過結(jié)果q24(μg/cm2)js(μg/cm2/h)tlag(h)對比例110.79±0.310.23690.4756對比例211.10±2.490.27620.5173實施例138.60±2.192.9933.4980實施例253.48±7.393.87564.2185實施例341.08±7.443.19924.0606實施例436.30±5.432.66612.9496實施例536.10±2.492.79922.5573實施例630.12±3.322.11472.0742實施例727.60±2.191.89621.9606實施例824.10±4.901.75631.8247當(dāng)前第1頁12