本發(fā)明屬于治療胃病的藥物領(lǐng)域，特別涉及一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物及其用途。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍主要發(fā)生于胃和十二指腸的慢性潰瘍，是一多發(fā)病、常見病。該病病程較長，反復(fù)發(fā)作，臨床表現(xiàn)復(fù)雜。消化性潰瘍發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜，通常認(rèn)為消化性潰瘍的發(fā)生是由于胃粘膜的損害因素與防御因素之間失衡導(dǎo)致的。
質(zhì)子泵抑制劑是目前治療消化性潰瘍最先進(jìn)的一類藥物，它通過高效快速抑制胃酸分泌和清除幽門螺旋桿菌達(dá)到快速治愈潰瘍。常見的質(zhì)子泵抑制劑包括蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或富馬酸沃諾拉贊(tak-438)等；質(zhì)子泵抑制劑具有穩(wěn)定性差(常見的拉唑類對(duì)光線、溫度、ph均比較敏感，尤其是對(duì)胃酸不耐受，常需要做成腸溶劑型)、溶解性低(如右旋蘭索拉唑、tak-438，直接的臨床后果就是生物利用度低)等問題；此外，隨著質(zhì)子泵抑制劑的廣泛使用，還出現(xiàn)了一些安全性的問題，例如短期服用質(zhì)子泵抑制劑可能出現(xiàn)低鈣血癥，長期服用可能減少骨密度，增加骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)性，為了降低這些風(fēng)險(xiǎn)，需要降低質(zhì)子泵抑制劑的給藥劑量，進(jìn)而會(huì)影響質(zhì)子泵抑制劑的療效。
骨質(zhì)疏松是以低骨量、骨組織微結(jié)構(gòu)破會(huì)為特征，導(dǎo)致骨骼脆性增加發(fā)生骨折的全身性疾病，目前用于預(yù)防和治療抗骨質(zhì)疏松的藥主要包括雷洛昔芬、唑來膦酸或醋酸巴多昔芬。
但是，目前對(duì)于消化性潰瘍的治療，臨床上常用質(zhì)子泵抑制劑，但由于長時(shí)間使用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松的副作用，因此在使用時(shí)需常規(guī)補(bǔ)充鈣劑及維生素d，但該聯(lián)合施用仍然不能徹底解決質(zhì)子泵抑制劑產(chǎn)生的副作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物，該復(fù)合物主要由質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥組成，該復(fù)合物具有很好的治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍的療效，且副作用低。
本發(fā)明提供一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物，該復(fù)合物包括包括質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥，所述質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的摩爾比為1-3:1，所述質(zhì)子泵抑制劑選自泮托拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑或富馬酸沃諾拉贊，所述抗骨質(zhì)疏松藥選自雷洛昔芬、唑來膦酸或醋酸巴多昔芬。
進(jìn)一步的改進(jìn)，所述質(zhì)子泵抑制劑為蘭索拉唑。
進(jìn)一步的改進(jìn)，所述抗骨質(zhì)疏松藥為雷洛昔芬。
進(jìn)一步的改進(jìn)，所述蘭索拉唑和雷洛昔芬的摩爾比為2:1。
進(jìn)一步的改進(jìn)，所述質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥通過氫鍵結(jié)合連接。
進(jìn)一步的改進(jìn)，所述復(fù)合物為共結(jié)晶水合物，所述共結(jié)晶水合物通式為(2分子蘭索拉唑-氫鍵-1分子雷洛昔芬)﹒2h2o，所述共結(jié)晶水合物以2θ表示的x-射線衍射在5.2°、9.4°、13.5°、17.9°、19.1°、20.3°、23.5°、25.6°、28.4°、32.6°和38.1°處有特征峰。
本發(fā)明另一方面提供了共結(jié)晶水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：
取2mol蘭索拉唑，加入30-50ml體積比為5:2:10的甲醇、n,n-二甲基甲酰胺和水的混合溶劑，加熱至50-55℃，攪拌下將1mol雷洛昔芬加入上述混合液中，繼續(xù)攪拌，降至室溫，冰浴下靜置，析晶，自然干燥，即得。
本發(fā)明另一方面提供一種片劑，該片劑包括本發(fā)明所述的復(fù)合物和輔料，其中復(fù)合物和輔料的重量份數(shù)比為1:1.5-3，所述輔料包括重量份數(shù)為1-3份的乳酸鈣、0.5-1份的十二烷基酰胺甜菜堿和2-5份的木糖醇。
本發(fā)明通過在片劑中加入乳酸鈣、十二烷基酰胺甜菜堿和木糖醇的混合物，提高了片劑的穩(wěn)定性，并且還能促進(jìn)復(fù)合物的吸收。
進(jìn)一步的改進(jìn)，輔料還包括重量份數(shù)為0.2-0.5份的膠態(tài)二氧化硅和0.5-1份的交聯(lián)聚維酮。
通過在片劑中加入膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)聚維酮的混合物，提高了片劑的崩解時(shí)限，使得片劑能夠在10min內(nèi)全部崩解。
本發(fā)明另一方面提供了該復(fù)合物的用途，其在制備用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明提供一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物及其用途，該復(fù)合物可用于治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍；將質(zhì)子泵抑制劑與抗骨質(zhì)疏松藥組合在一起，臨床上起到協(xié)同作用，克服質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)；通過氫鍵連接形成的共結(jié)晶水合物，改善了質(zhì)子泵抑制劑的穩(wěn)定性，臨床應(yīng)用更安全，還無需做成腸溶劑型而快速吸收快速起效；此外，還提高了質(zhì)子泵抑制劑的溶解度，提高其生物利用度，解決了蘭索拉唑等質(zhì)子泵抑制劑因?yàn)樗苄圆疃y以開發(fā)成注射劑的技術(shù)難題，同時(shí)解決質(zhì)子泵抑制劑注射劑容易與內(nèi)包材不相容的問題。
附圖說明
圖1為共結(jié)晶水合物的x-射線衍射圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括2mol的蘭索拉唑和1mol的雷洛昔芬。
實(shí)施例2一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括1mol的雷貝拉唑和1mol的唑來膦酸。
實(shí)施例3一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括3mol的富馬酸沃諾拉贊和1mol的雷洛昔芬。
實(shí)施例4一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括2mol的泮托拉唑和1mol的醋酸巴多昔芬。
實(shí)施例5一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括3mol的泮托拉唑和1mol的雷洛昔芬。
實(shí)施例6一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括2mol的蘭索拉唑和1mol的唑來膦酸。
實(shí)施例7一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括3mol的富馬酸沃諾拉贊和1mol的醋酸巴多昔芬。
實(shí)施例8一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物包括2mol的雷貝拉唑和1mol的雷洛昔芬。
實(shí)施例9一種質(zhì)子泵抑制劑和抗骨質(zhì)疏松藥的復(fù)合物
該復(fù)合物為共結(jié)晶水合物，所述共結(jié)晶水合物通式為(2分子蘭索拉唑-氫鍵-1分子雷洛昔芬)﹒2h2o，所述共結(jié)晶水合物以2θ表示的x-射線衍射在5.2°、9.4°、13.5°、17.9°、19.1°、20.3°、23.5°、25.6°、28.4°、32.6°和38.1°處有特征峰，如圖1所示，以上各特征峰的相對(duì)強(qiáng)度如下所示：
實(shí)施例10片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
實(shí)施例11片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
實(shí)施例12片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
實(shí)施例13片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
實(shí)施例14片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
實(shí)施例15片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
對(duì)照例1片劑
片劑各成分的用量為：
實(shí)施例1的復(fù)合物10g
十二烷基酰胺甜菜堿2.15g
木糖醇8.6g
按照常規(guī)的方法制備。
對(duì)照例2片劑
片劑各成分的用量為：
按照常規(guī)的方法制備。
實(shí)驗(yàn)例1復(fù)合物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
將實(shí)施例1和實(shí)施例9的復(fù)合物分別置于40℃，相對(duì)濕度(rh)75％以上條件下，檢測蘭索拉唑含量(標(biāo)示量)和復(fù)合物的含水率，分別于檢測的0天、15天和30天記錄檢測結(jié)果，如表1所示。
表1各實(shí)施例穩(wěn)定性結(jié)果
從表1中可以看出，本發(fā)明實(shí)施例1提供的復(fù)合物在高溫高濕的條件下放置一段時(shí)候后，容易吸潮，并且蘭索拉唑的含量顯著降低，但是本發(fā)明實(shí)施例9提供的復(fù)合物長時(shí)間保存后，水分含量和蘭索拉唑的含量沒有明顯變化；表明本發(fā)明提供的共結(jié)晶水合物性質(zhì)穩(wěn)定。
對(duì)實(shí)施例9提供的復(fù)合物的穩(wěn)定性進(jìn)行影響因素的考察，考察條件為高溫(60±2℃)、強(qiáng)度照射(4500lx±500lx)、高濕(92.5％，rh)，考察指標(biāo)為外觀，蘭索拉唑含量及復(fù)合物含水率，如表2所示。
表2各實(shí)施例影響因素穩(wěn)定性結(jié)果
從表2中可以看出本發(fā)明提供的共結(jié)晶水合物在高溫、高濕和強(qiáng)光照射下性質(zhì)均穩(wěn)定。
實(shí)驗(yàn)例2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
2.1復(fù)合物對(duì)小鼠無水乙醇致胃潰瘍的抑制作用
1.潰瘍模型的建立及分組
選取90只icr小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分成9組：生理鹽水組(給予等體積生理鹽水)、模型組(給予等體積生理鹽水)、給藥1組(灌胃給予蘭索拉唑，給藥劑量10mg/kg)、給藥2組(灌胃給予2mol蘭索拉唑和1mol維生素d的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)，給藥3組(灌胃給予實(shí)施例1的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥4組(灌胃給予實(shí)施例2的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥5組(灌胃給予實(shí)施例3的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥6組(灌胃給予實(shí)施例6的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥7組(灌胃給予實(shí)施例8的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥8組(注射給予實(shí)施例9的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)；連續(xù)給藥7d，于末次給藥后1h，除生理鹽水組外，其余均灌胃無水乙醇1ml/20g。1h后全部脫頸椎處死，剖腹，分別結(jié)扎賁門、幽門端后取出胃，向胃內(nèi)注入10％甲醛6ml，將全胃置于甲醛溶液中固定30min，沿胃大彎剪開，生理鹽水沖洗，用濾紙吸干水分。利用游標(biāo)卡尺測定胃潰瘍面的最大長徑和最大寬徑，以二者的乘積作為潰瘍指數(shù)，計(jì)算潰瘍抑制率，潰瘍抑制率(％)＝(模型組潰瘍指數(shù)-給藥組潰指數(shù))/模型組潰瘍指數(shù)×100％。
2.數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
3.結(jié)果
各組對(duì)無水乙醇致小鼠胃潰瘍的結(jié)果見表3。
表3各組對(duì)無水乙醇致小鼠胃潰瘍的結(jié)果
與給藥1組相比，p*＞0.05，p#＜0.05，p&＜0.01，與給藥2組相比，p#＜0.05，p&＜0.01，與給藥3組相比，p&＜0.05。
與給藥1組和給藥2組相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物可顯著降低小鼠的潰瘍指數(shù)，由此得出，與單獨(dú)給予質(zhì)子泵抑制劑相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物對(duì)小鼠胃潰瘍的治療作用明顯提高，并且本發(fā)明提供的共結(jié)晶水合物對(duì)胃潰瘍的治療作用高于其他復(fù)合物。
2.2復(fù)合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍的抑制作用
1.潰瘍模型的建立及分組
選取90只體重為160-200g的sd大鼠，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水24h；稱重標(biāo)記后，隨機(jī)分成9組：空白對(duì)照組(給予等體積羧甲基纖維素)、模型對(duì)照組(給予等體積羧甲基纖維素)、給藥1組(灌胃給予蘭索拉唑，給藥劑量10mg/kg)、給藥2組(灌胃給予2mol蘭索拉唑和1mol維生素d的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)，給藥3組(灌胃給予實(shí)施例1的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥4組(灌胃給予實(shí)施例2的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥5組(灌胃給予實(shí)施例3的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥6組(灌胃給予實(shí)施例6的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥7組(灌胃給予實(shí)施例8的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥8組(注射給予實(shí)施例9的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)；給藥1h或，分別皮下注射10％半胱胺，用量為280mg/kg。24h后，在乙醚麻醉下分離一側(cè)頸總動(dòng)脈，取血約3ml供血清胃泌素檢測。然后脫頸法處死大鼠，剖腹，結(jié)扎賁門及幽門環(huán)，取出胃和十二指腸，收集胃液后，沿胃大彎和十二指腸系膜對(duì)側(cè)將標(biāo)本剪開，觀察十二指腸潰瘍形成情況，并測量潰瘍面積。
2.數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
3.結(jié)果
各組對(duì)實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍的結(jié)果見表4。
表4各組對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍的結(jié)果
模型對(duì)照組相比p&＜0.01，與給藥1組相比，p*＞0.05，p#＜0.05，p&＜0.01，與給藥2組相比，p#＜0.05，p&＜0.01，與給藥3組相比，p&＜0.05。
與給藥1組和給藥2組相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物可顯著降低小鼠的十二指腸潰瘍面積，由此得出，與單獨(dú)給予質(zhì)子泵抑制劑相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物對(duì)小鼠十二指腸潰瘍的治療作用明顯提高，并且本發(fā)明提供的共結(jié)晶水合物對(duì)十二指腸潰瘍的治療作用高于其他復(fù)合物。
實(shí)驗(yàn)例3片劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
1.加速實(shí)驗(yàn)
取實(shí)施例10、實(shí)施例16、對(duì)照例1和對(duì)照例2的片劑，均在溫度40℃±2℃下，相對(duì)濕度為75％±5％的條件下放置6個(gè)月，在實(shí)驗(yàn)期間1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，檢測片劑的性狀、色澤、氣味、主成分含量(標(biāo)示量％)、水分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例10的各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化；并且，而對(duì)照例1和對(duì)照例2的片劑的顏色明顯變深，主成分的標(biāo)示量顯著降低，水分增加。
2.長期實(shí)驗(yàn)
取實(shí)施例10、對(duì)照例1和對(duì)照例2的片劑，均在溫度25℃±2℃下，相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置12個(gè)月，在實(shí)驗(yàn)期間0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月末分別取樣一次，檢測片劑的性狀、色澤、主成分含量(標(biāo)示量％)、水分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)施例10的各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化；而對(duì)照例1和對(duì)照例2的片劑的顏色明顯變深，主要成分的含量明顯下降，水分增加。
從加速實(shí)驗(yàn)和長期實(shí)驗(yàn)中可以看出，乳酸鈣、十二烷基酰胺甜菜堿和木糖醇的混合物及特殊膠囊殼可顯著提高片劑的穩(wěn)定性，缺少其中一個(gè)成分，或變化其中一個(gè)成分，片劑的穩(wěn)定性下降。
崩解時(shí)限效果測定
1.選擇由膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)聚維酮組成不同的崩解劑，其余的成分與實(shí)施例13中的相同；根據(jù)中國藥典中的規(guī)定，測片劑的崩解時(shí)限，結(jié)果見表5；
表5不同崩解劑對(duì)片劑崩解時(shí)限的影響
從表中可看出，采用本發(fā)明特殊重量份數(shù)的膠態(tài)二氧化硅和交聯(lián)聚維酮混合物才可顯著提高片劑的崩解時(shí)限。