本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法。
背景技術(shù)：
：頭孢克肟是由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社(現(xiàn)Astellas公司)研究開發(fā)的第三代頭孢類抗生素。其對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌均有廣譜抗菌作用，特別是對(duì)革蘭氏陽性菌中的鏈球菌屬、肺炎球菌，革蘭氏陰性菌中的淋球菌、黏膜炎布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感菌屬等顯示出比其它口服頭孢菌素更強(qiáng)的抗菌活性。吸收后廣泛分布于全身，藥物濃度較高；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；給藥方便，用藥劑量小，每天給藥一次或兩次，使用劑量為50～200mg，是當(dāng)前頭孢類抗生素中使用劑量比較小的藥物之一。頭孢克肟屬于難溶難滲的BCS四類藥物，在水中不溶，同時(shí)頭孢克肟的穩(wěn)定性較差，特別是在濕熱條件下雜質(zhì)增加非常明顯，這給制劑的開發(fā)帶來比較大的挑戰(zhàn)，同時(shí)由于受技術(shù)條件及認(rèn)識(shí)背景的限制，早期開發(fā)的頭孢克肟制劑產(chǎn)品普遍質(zhì)量比較低，穩(wěn)定性較差，在雜質(zhì)、溶出等指標(biāo)上與原研產(chǎn)品存在較大的差距，臨床使用上即表現(xiàn)為國(guó)內(nèi)仿制開發(fā)的頭孢克肟制劑不能代替原研產(chǎn)品。因此，現(xiàn)有制備方法還有待于改進(jìn)和發(fā)展。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，旨在解決現(xiàn)有方法制備的頭孢克肟制劑不穩(wěn)定、溶解性差等問題。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，按重量百分比計(jì)，包括：步驟A、取分別過篩后的頭孢克肟5-20％、崩解劑1-10％、甜味劑a30-70％和助懸劑1-10％充分混合后，加入潤(rùn)濕劑制成軟材，過篩后通過干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；步驟B、取甜味劑b20-60％、著色劑0.1-0.5％和非離子型纖維素醚0.5-5％于溶劑中至充分溶解后，加入pH調(diào)節(jié)劑1-10％調(diào)節(jié)pH值至1-5，然后噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)干燥處理，最后加入增溶劑0.1-1.5％和矯味劑1-3％，混合均勻，得到頭孢克肟干混懸顆粒。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟A中，將頭孢克肟、崩解劑、甜味劑和助懸劑分別過80目篩。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟A中，制成軟材后過30目篩。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟A中，以體積比計(jì)，所述潤(rùn)濕劑為0-85％的乙醇溶液。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟A的干燥處理的條件為：≤50℃條件下，沸騰干燥0.5-1.5h。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟B中，所述溶劑為乙醇溶液；以體積比計(jì)，所述乙醇溶液為0-50％的乙醇溶液。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟B中的干燥處理的條件為：在30-50℃條件下干燥0.5-1.5h。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟B中，調(diào)節(jié)pH值至3-4。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，所述步驟B中，加入增溶劑和矯味劑后混合10-30min。所述的頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，干燥處理的條件為：在40℃條件下干燥1h。有益效果：通過本發(fā)明上述方法制備的頭孢克肟干混懸顆粒，不僅穩(wěn)定性和溶解性得到明顯提高，產(chǎn)品的顏色和口感還得到了極大改善，從而提高了患者對(duì)藥物的可接受程度。另外，本發(fā)明整個(gè)濕法工藝流程簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)，收率高，可避免由于工藝過程復(fù)雜造成的質(zhì)量事故。附圖說明圖1為本發(fā)明頭孢克肟干混懸顆粒中頭孢克肟的粒度分布圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例1的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖3為本發(fā)明實(shí)施例2的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖4為本發(fā)明實(shí)施例3的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖5為本發(fā)明實(shí)施例4的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖6為本發(fā)明實(shí)施例5的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖7為本發(fā)明實(shí)施例6的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖8為本發(fā)明實(shí)施例7的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖9為本發(fā)明實(shí)施例8的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。圖10為本發(fā)明實(shí)施例9的頭孢克肟干混懸顆粒和對(duì)照制劑在pH為4.0的醋酸鹽緩沖液中溶出曲線對(duì)比圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供了一種頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，并說明了其具體制備方法。為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及效果更加清楚、明確，以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。本發(fā)明提供一種頭孢克肟干混懸顆粒，其中，按重量百分比計(jì)，包含如下組分：本發(fā)明采用上述配方，制備得到的頭孢克肟干混懸顆粒，不僅穩(wěn)定性和溶解性得到了明顯提高，顏色和口感還極大地得到了改善，同時(shí)各主要降解雜質(zhì)的增加都控制在安全、可接受水平優(yōu)選地，按重量百分比計(jì)，本發(fā)明頭孢克肟干混懸顆粒包含如下組分：根據(jù)上述配方，本發(fā)明還提供了一種頭孢克肟干混懸顆粒的制備方法，其中，按重量百分比計(jì)，包括：步驟A、取分別過篩后的頭孢克肟5-20％、崩解劑1-10％、甜味劑a30-70％和助懸劑1-10％充分混合后，加入潤(rùn)濕劑制成軟材，過篩后通過干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒。本發(fā)明所述頭孢克肟的粒度分布圖如圖1所示，其中，Dv(10)＜5μm；30um＜Dv(50)＜70um；Dv(90)＞100um。其中Dv(VolumeDensity)為體積密度。優(yōu)選地，所述崩解劑可以為淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、糊精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等中的一種或多種。優(yōu)選地，所述甜味劑a可以為蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、異麥芽糖醇、糖精、安賽蜜、阿斯帕坦、甘草酸、三氯蔗糖等中的一種或多種。優(yōu)選地，所述助懸劑可以為阿拉伯膠、西黃蓍膠、黃原膠、海藻酸鈉、聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、羧甲基纖維素鈉等中的一種或多種。上述步驟A具體包括：在20-24℃/45-65％RH(相對(duì)濕度)條件下，取頭孢克肟5-20％、崩解劑1-10％、甜味劑a30-70％和助懸劑1-10％分別過80目篩后，加入到多向混合機(jī)中混合15-30min，充分混合后，再加入0-85％(體積比)的乙醇溶液作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，而后通過流化床在≤50℃條件下沸騰干燥0.5-1.5h，優(yōu)選1h，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒。本發(fā)明步驟A為常規(guī)的物料混合后濕法制粒過程，采用濕法制粒工藝，使得頭孢克肟與經(jīng)充分粉碎的輔料充分溶合，達(dá)到均勻分散的效果。步驟B、取甜味劑b20-60％、著色劑0.1-0.5％和非離子型纖維素醚0.5-5％于溶劑中至充分溶解后，加入pH調(diào)節(jié)劑1-10％調(diào)節(jié)pH值至1-5，然后噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)干燥處理，最后加入增溶劑0.1-1.5％和矯味劑1-3％，混合均勻，得到頭孢克肟干混懸顆粒。優(yōu)選地，所述甜味劑b可以為蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、木糖、乳糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糖醇、山梨醇、木糖醇、異麥芽糖醇、糖精、安賽蜜、阿斯帕坦、甘草酸、三氯蔗糖等中的一種或多種。優(yōu)選地，所述著色劑可以為日落黃鋁色淀、誘惑紅鋁色淀、檸檬黃鋁色淀、胭脂紅鋁色淀等中的一種或多種。優(yōu)選地，所述非離子型纖維素醚可以為甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙基甲基纖維素、羧甲基甲基纖維素、乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等中的一種或多種。本發(fā)明所述非離子型纖維素醚溶于水后，形成具有一定黏度的溶液，其溶液黏度與溶液的pH值密切相關(guān)。高粘度的液體不利于著色劑的均勻分散，容易造成噴頭堵塞現(xiàn)象，利用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)水溶液的pH，可以解決這一問題，同時(shí)對(duì)制劑溶出及穩(wěn)定性也有一定影響。本發(fā)明甜味劑b、著色劑和非離子型纖維素醚于溶劑中至充分溶解后的輔料溶液pH值為3-9，而降低輔料溶液的pH值有利于減少溶液黏度，因此，本發(fā)明加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)輔料溶液的pH值至1-5，優(yōu)選的pH值為3-4。優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑可以為檸檬酸、乳酸、酒石酸、碳酸、磷酸、谷氨酸鈉、蘋果酸、丙酸、乙二胺、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉等中的一種或多種。本發(fā)明通過pH調(diào)節(jié)劑使得輔料溶液處于最優(yōu)選pH值范圍，使得著色劑均勻分散，增加頭孢克肟的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述增溶劑可以為十二烷基硫酸鈉、氫化蓖麻油、吐溫80、羥丙基倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆188等中的一種或多種。優(yōu)選地，所述矯味劑可以為薄荷香精、香草香精、檸檬香精、桔子香精、草莓香精、什錦味香精等中的一種或多種。上述步驟B具體包括：取甜味劑b、著色劑和非離子型纖維素醚加入至0-50％(體積比)乙醇溶液中，優(yōu)選將乙醇溶液的溫度控制在≤40℃的條件，以利于輔料的充分溶解，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至1-5后，將輔料溶液緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，在30-50℃條件下干燥0.5-1.5h，優(yōu)選的在40℃條件下干燥1h，加入增溶劑和矯味劑至多向混合機(jī)中混合10-30min(如20min)，得到頭孢克肟干混懸顆粒。本發(fā)明步驟B為噴霧包合過程，通過噴霧包合，使得中間顆粒外表覆蓋甜味劑和著色劑，極大地改善了口感和外觀，且通過添加pH調(diào)節(jié)劑、非離子型纖維素醚和助懸劑，有利于提高頭孢克肟在液體中的分散性及溶出性，促進(jìn)頭孢克肟在體內(nèi)的釋放和吸收。本發(fā)明上述方法制備得到的頭孢克肟干混懸顆粒，不僅改善了頭孢克肟的溶解性和穩(wěn)定性，克服了頭孢克肟容易降解的困難，還改善了產(chǎn)品的氣味和口感，從而提高患者的依從性。本發(fā)明頭孢克肟干混懸顆粒應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，可用于治療耳鼻喉感染，如中耳炎、鼻竇炎；泌尿系統(tǒng)感染，如腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎；下呼吸道感染，如急性支氣管炎、肺炎、慢性呼吸器病變的二次感染；也可用于猩紅熱的治療。本發(fā)明的頭孢克肟干混懸顆粒以顆粒的形式存在，口服給藥時(shí)以溶液或者混懸液形式給藥或與飲用水一起服用，單劑量包含頭孢克肟50mg。成人口服劑量，一般50～100mg，一日2次；小兒用藥一般口服劑量為1.5～3mg/kg，按體重計(jì)，一日2次。下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。實(shí)施例1制備過程如下：第一步驟：在23℃/55％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合15min，加入50％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在50℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入到50％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.0后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合15min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表1。表1、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖2、下表2。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例1與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為68.8。本發(fā)明以pH4.0醋酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，是由于該介質(zhì)具有較強(qiáng)的分辨率，且檢測(cè)時(shí)間較短。頭孢克肟主要受溫度的影響較大，有關(guān)物質(zhì)在高溫(60℃)條件下有明顯的變化，在高濕(92.5％RH)和光照(總照度1.2×106Lux·hr)中無明顯變化。表2、實(shí)施例1高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例2制備過程如下：第一步驟：在22℃/60％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合25min，加入50％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在45℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.5后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合20min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表3。表3、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量成分比例(重量比％)頭孢克肟10％崩解劑-交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4％增溶劑-吐溫801.1％甜味劑1-甘露醇40.5％甜味劑2-乳糖29％助懸劑-黃原膠3％著色劑-誘惑紅鋁色淀0.1％pH調(diào)節(jié)劑-檸檬酸6％羥丙基纖維素5％矯味劑-草莓香精1.3％本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖3、下表4。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例2與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為68.8。表4、實(shí)施例2高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例3制備過程如下：第一步驟：在21℃/65％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合30min，加入75％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在40℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.8后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合30min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表5。表5、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖4、下表6。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例3與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為60.7。表6、實(shí)施例3高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例4制備過程如下：第一步驟：在23℃/55％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合15min，加入純化水作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在50℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入50％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.0后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合15min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見表7。表7、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量成分比例(重量比％)頭孢克肟5％崩解劑-低取代羥丙基纖維素3％增溶劑-十二烷基硫酸鈉0.5％甜味劑1-乳糖49.4％甜味劑2-甘露醇30％助懸劑-西黃蓍膠3％著色劑-日落黃鋁色淀0.1％pH調(diào)節(jié)劑-酒石酸4％羥丙基甲基纖維素4％矯味劑-什錦味香精1％本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖5、下表8。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例4與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為75.8。表8、實(shí)施例4高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例5制備過程如下：第一步驟：在22℃/60％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合25min，加入50％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在45℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.5后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合20min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表9。表9、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量成分比例(重量比％)頭孢克肟10％崩解劑-交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4％增溶劑-吐溫801.1％甜味劑1-甘露醇40.5％甜味劑2-甘露醇29％助懸劑-黃原膠3％著色劑-誘惑紅鋁色淀0.1％pH調(diào)節(jié)劑-檸檬酸6％羥丙基纖維素5％矯味劑-草莓香精1.3％本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖6、下表10。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例5與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為62.4。表10、實(shí)施例5高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例6制備過程如下：第一步驟：在21℃/65％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合30min，加入75％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在40℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.8后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合30min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表11。表11、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖7、下表12。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例6與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為62.4。表12、實(shí)施例6高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例7制備過程如下：第一步驟：在23℃/55％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合15min，加入純化水作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在50℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入50％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.0后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合15min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表13。表13、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量成分比例(重量比％)頭孢克肟5％崩解劑-羧甲基淀粉鈉3％增溶劑-十二烷基硫酸鈉0.5％甜味劑1-乳糖49.4％甜味劑2-蔗糖30％助懸劑-西黃蓍膠3％著色劑-日落黃鋁色淀0.1％pH調(diào)節(jié)劑-酒石酸4％羥丙基甲基纖維素4％矯味劑-什錦味香精1％本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖8、下表14。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例7與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為61.2。表14、實(shí)施例7高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例8制備過程如下：第一步驟：在22℃/60％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合25min，加入50％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在45℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.5后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合20min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表15。表15、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖9、下表16。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例8與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為58.2。表16、實(shí)施例8高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查實(shí)施例9制備過程如下：第一步驟：在21℃/65％RH條件下，取頭孢克肟、崩解劑、甜味劑a、助懸劑分別過80目篩后，置于多向混合機(jī)中混合30min，加入75％乙醇作為潤(rùn)濕劑，制成軟材后過30目篩，然后通過流化床在40℃條件下干燥處理，得到頭孢克肟干混懸中間顆粒；第二步驟具體是取甜味劑b、著色劑和羥丙基甲基纖維素加入30％乙醇溶液中，充分溶解后得輔料溶液，加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至3.8后，緩慢噴灑于頭孢克肟干混懸中間顆粒表面，經(jīng)40℃烘干處理，最后加入增溶劑和矯味劑于多向混合機(jī)中混合30min，得到頭孢克肟干混懸顆粒。制備過程中，各組分添加量見下表17。表17、頭孢克肟干混懸顆粒中各組分含量成分比例(重量比％)頭孢克肟15％崩解劑-羥丙基淀粉7％增溶劑-羥丙基倍他環(huán)糊精1.40％甜味劑1-蔗糖31.40％甜味劑2-蔗糖28％助懸劑-阿拉伯膠5％著色劑-檸檬黃鋁色淀0.11％pH調(diào)節(jié)劑-蘋果酸8％乙基纖維素3％矯味劑-桔子香精1.10％本發(fā)明對(duì)以上實(shí)施例中所得到的頭孢克肟干混懸顆粒進(jìn)行溶出曲線及有關(guān)物質(zhì)檢查，結(jié)果見圖10、下表18。根據(jù)F2相似因子法計(jì)算，實(shí)施例9與對(duì)照制劑的溶出曲線相似度為67.7。表18、實(shí)施例9高溫(60℃)有關(guān)物質(zhì)檢查綜上所述，本發(fā)明提供了一種頭孢克肟干混懸顆粒，本發(fā)明首先采用濕法制粒工藝，使頭孢克肟與經(jīng)充分粉碎的輔料充分溶合，達(dá)到均勻分散的效果，然后采用噴霧包合的方式，使得中間顆粒外表覆蓋甜味劑和著色劑，極大地改善了口感和外觀，且通過添加pH調(diào)節(jié)劑、非離子型纖維素醚和助懸劑，有利于提高頭孢克肟在液體中的分散性，促進(jìn)頭孢克肟在體內(nèi)的釋放和吸收。另外，本發(fā)明整個(gè)濕法工藝流程簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)，收率高，可避免由于工藝過程復(fù)雜造成的質(zhì)量事故。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的應(yīng)用不限于上述的舉例，對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，可以根據(jù)上述說明加以改進(jìn)或變換，所有這些改進(jìn)和變換都應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3