本發(fā)明涉及含有鹽酸莫西沙星為主要藥效成分的注射劑的制劑及其制備方法和用途，還涉及這種鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物的質(zhì)量控制方法。技術(shù)背景氟喹諾酮類(lèi)藥物是近二十多年來(lái)發(fā)展非常迅速的一種全合成抗菌藥物，主要作用于細(xì)菌DNA的螺旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，安全性高等特點(diǎn)，在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、厭氧菌等引起的呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織、耳鼻喉科、婦科及結(jié)核病等各種感染。根據(jù)喹諾酮類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌作用和體內(nèi)過(guò)程可劃分為一、二、三、四代，其中第三代藥物如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等由于具有優(yōu)異的抗感染作用和安全性，已躋身于世界暢銷(xiāo)藥物之列。但隨著喹諾酮類(lèi)藥物使用范圍的擴(kuò)大以及用量的增加，在抵御各種感染性疾病的同時(shí)，耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，主要是由金黃色葡萄球菌、革蘭氏陽(yáng)性菌及綠膿菌等引起的耐藥，以及與非甾體抗炎藥合用誘發(fā)痙攣、光敏毒性、關(guān)節(jié)毒性等不良反應(yīng)，因此需要開(kāi)發(fā)新的喹諾酮類(lèi)藥物來(lái)克服這些問(wèn)題。鹽酸莫西沙星是德國(guó)Bayer公司研究開(kāi)發(fā)的新廣譜高效第四代氟喹諾酮抗菌藥，于1996年6月最先在德國(guó)上市，商品名：Avelox，同年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。本品片劑于2002年在中國(guó)上市，2005年鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液在中國(guó)上市，商品名：拜復(fù)樂(lè)。從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，莫西沙星7位取代基團(tuán)為二氮雜雙環(huán)，可減少微生物主動(dòng)外排所致的耐藥(是喹諾酮類(lèi)藥物交叉耐藥的主要機(jī)制)，保證了其耐藥性低的優(yōu)勢(shì)，在8位引入甲氧基團(tuán)，使本品在保留喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)革蘭氏陰性菌原有抗菌活性的同時(shí)，增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌作用。莫西沙星除對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性弱于左氧氟沙星之外，對(duì)非典型病原菌如肺炎鏈球菌、衣原體、軍團(tuán)菌、有芽胞和無(wú)芽胞的厭氧菌等都強(qiáng)于左氧氟沙星。此外，莫西沙星對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)抗生素耐藥的細(xì)菌亦有效，且和這些抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性。莫西沙星不是肝細(xì)胞色素P-450同工酶抑制劑，因此與許多其它藥物之間不存在相互作用。鹽酸莫西沙星臨床上應(yīng)用于治療上呼吸道和下呼吸道感染，如急性竇炎、慢性支氣管炎急生發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及皮膚和軟組織感染等。在治療社區(qū)獲得性肺炎方面，根據(jù)KochH等對(duì)本品上市后的監(jiān)測(cè)結(jié)果，1467例確診為社區(qū)獲得性肺炎患者口服莫西沙星0.4g，每日1次，90％～99％患者的癥狀得到改善或治愈，54.2％的患者服用莫西沙星，3日后癥狀改善，平均治愈時(shí)間為8.0±2.7日，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.7％，主要為胃腸道反應(yīng)，本品可作為社區(qū)獲得性肺炎治療的首選藥物。莫西沙星作為超廣譜氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，由于本品作用于細(xì)菌的兩個(gè)靶位即拓?fù)洚悩?gòu)化酶II和IV，所以本品不僅對(duì)敏感的細(xì)菌有效，而且對(duì)耐藥菌株也有高度活性。臨床上對(duì)多種感染顯示出優(yōu)良的治療效果。本品的最大特點(diǎn)是對(duì)常見(jiàn)的引起呼吸道感染的細(xì)菌包括肺炎鏈球菌、流感桿菌、卡他莫拉漢氏菌及肺炎支原體、肺炎衣原體均有高度活性包括對(duì)B-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及已有氟喹諾酮藥物均耐藥的菌株。同時(shí)本品對(duì)呼吸系統(tǒng)組織及體液的滲透性良好，且耐受性和安全性均良好。莫西沙星的穿透力強(qiáng)，在肺組織中能保持較高濃度，對(duì)慢性支氣管炎急性發(fā)作以及慢性阻塞性肺病細(xì)菌感染的療效獨(dú)特。近幾年，由于空氣污染等多種原因，我國(guó)呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病率直線(xiàn)上線(xiàn)，本品在此領(lǐng)域內(nèi)有顯著的優(yōu)勢(shì)。需求量穩(wěn)步攀升。自1999年9月1日Bayer公司首先在德國(guó)上市本品以來(lái)，相繼已在美國(guó)、歐聯(lián)盟、拉丁美洲和亞洲地區(qū)數(shù)十個(gè)國(guó)家上市，商品名Avelox，Actira，Octegra，Proflox。世界范圍至少已有600多方例患者應(yīng)用過(guò)本品。本品已逐漸成為治療呼吸道感染的重要藥物。中國(guó)專(zhuān)利00811427.7涉及了一種莫西沙星/氯化鈉制劑。中國(guó)專(zhuān)利00811427.7記載了鹽酸莫西沙星與葡萄糖的水制劑由于鐵離子的原因?qū)е麓朔N制劑的穩(wěn)定性很差。CN1368891A(00811427.7)涉及含有莫西沙星鹽酸鹽和氯化鈉的水性組合物、作為藥物的所述組合物制劑和所述組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防人或動(dòng)物細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用，組合物中含有0.04％-0.4％(w/v)(基于莫西沙星的量)莫西沙星鹽酸鹽和0.4％-0.9％(w/v)氯化鈉的水制劑。CN103830164A(201210472535.X)公開(kāi)了含有增溶劑和金屬離子絡(luò)合劑的鹽酸莫西沙星注射液以及該注射液的制備方法，該鹽酸莫西沙星注射液，基于所述注射液的體積，包含1～2W/V的鹽酸莫西沙星、0.005～0.6W/V的增溶劑和0.001～0.1W/V的金屬離子絡(luò)合劑。CN103520093A(201310477145.6)公開(kāi)了一種鹽酸莫西沙星注射液及其制備方法，該注射液以葡萄糖為等滲調(diào)節(jié)劑，其中所述的注射液中含有醋酸銨和醋酸，醋酸調(diào)節(jié)注射液的pH為3.0-4.0。本發(fā)明制備了一種穩(wěn)定的鹽酸莫西沙星葡萄糖注射液，易于工業(yè)化生產(chǎn)，給不宜采用氯化鈉注射液的患者提供了一種新的用藥選擇。CN101972257A(201010280041.2)涉及一種含有莫西沙星的藥物組合物，其特征在于其由莫西沙星或其鹽和電解質(zhì)平衡液組成，電解質(zhì)平衡液選自乳酸鈉林格注射液或醋酸鈉林格注射液。本發(fā)明藥物組合物，莫西沙星或其鹽溶解性好，較少引起代謝性酸中毒，在進(jìn)行抗菌治療的同時(shí)，還可以調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)及酸堿平衡。本發(fā)明藥物組合物性質(zhì)穩(wěn)定。CN102631316A(201210127205.7)涉及一種莫西沙星注射液，其包含莫西沙星或其鹽或它們的水合物以及調(diào)節(jié)溶液PH值的PH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的莫西沙星注射液質(zhì)量穩(wěn)定、安全可靠。CN104771359A(201510155726.7)公開(kāi)一種穩(wěn)定的鹽酸莫西沙星注射液，由鹽酸莫西沙星、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑以及注射用水組成，其特征在于穩(wěn)定劑為聚乙二醇。發(fā)明的莫西沙星穩(wěn)定，易于儲(chǔ)存，解決了莫西沙星存儲(chǔ)過(guò)程中容易發(fā)生析晶和溶液顏色加深的問(wèn)題。CN102688183A(201110067458.5)涉及一種穩(wěn)定的鹽酸莫西沙星注射劑。該注射劑具體含有鹽酸莫西沙星和木糖醇。該注射劑可以是注射液、輸液和凍干粉針劑。本發(fā)明改善了現(xiàn)有產(chǎn)品或技術(shù)中存在的鹽酸莫西沙星葡萄糖或鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液制備、儲(chǔ)存和使用過(guò)程中鹽酸莫西沙星有關(guān)物質(zhì)、溶液顏色、不溶微粒等穩(wěn)定性。本發(fā)明的制備過(guò)程對(duì)設(shè)備的要求不苛刻，易于工業(yè)化生產(chǎn)。CN103919779A(201410132555.1)公開(kāi)一種含有莫西沙星的藥物組合物，其特征在于該組合物由莫西沙星或其鹽和乳酸鈉林格注射液組成，具體組成為：每100ml該藥物組合物中含莫西沙星或其鹽0.1～0.4克按莫西沙星計(jì)，氯化鈉0.54～0.66克、乳酸鈉0.28～0.34克、氯化鉀0.027～0.033克、氯化鈣CaCl2.2H200.018～0.022克；所述藥物組合物按照如下方法制備：稱(chēng)取處方量氯化鈣，加適量注射用水溶解，并加入適量活性炭，分裝，密封后濕熱115度滅菌30分鐘，得到氯化鈣濃溶液；將處方量氯化鈉、乳酸鈉加入濃配罐中，加入適量注射用水，加熱攪拌溶解，加入適量活性炭，攪拌，煮沸保溫30分鐘，經(jīng)鈦棒過(guò)濾至稀配罐，加入處方量鹽酸莫西沙星、氯化鉀、氯化鈣濃溶液，加注射用水至滿(mǎn)量，并調(diào)節(jié)pH4.5～7.0，經(jīng)0.2um濾器過(guò)濾，分裝，密封后濕熱115度滅菌30分鐘。CN102000024A(201010548680.2)公開(kāi)一種鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液，含有基于莫西沙星量為0.03％～1％重量/體積的鹽酸莫西沙星；0.0001％～3％重量/體積的pH調(diào)節(jié)劑(有機(jī)酸、有機(jī)堿、無(wú)機(jī)酸、無(wú)機(jī)堿)；0.0001％～0.1％重量/體積的金屬離子絡(luò)合劑；0.65～0.95％的氯化鈉。CN101732246A(200910255714.6)公開(kāi)了一種莫西沙星水溶液型注射劑，其含有莫西沙星或其藥學(xué)上可以接受的鹽、弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽、注射用水；其中莫西沙星的含量為0.8％～4％(g/ml)，弱酸的鈉鹽或磷酸的鈉鹽的摩爾濃度為0.0002～1mol/L。本發(fā)明的莫西沙星水溶液型注射劑產(chǎn)品溶解性強(qiáng)，具有人體可接受的pH值，產(chǎn)品質(zhì)量更易控制，貯存期內(nèi)穩(wěn)定，與臨床常用的等滲溶液有良好的相容性，生產(chǎn)成本低，體積小，運(yùn)輸與儲(chǔ)存方便。CN103356479A(201310322660.7)涉及莫西沙星鹽酸鹽注射水劑，其特征在于，是用碳酸鈉溶液作為pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)而成，且制劑的pH值為7.1～8.0。在該制劑的制備方法中，優(yōu)選用總用水量50～80％的水溶解莫西沙星鹽酸鹽，用15～35％的水以碳酸鈉溶液的形式引入。更優(yōu)選在調(diào)節(jié)好pH值后，在室溫下靜置或者弱攪拌一段時(shí)間，使pH值恒定。本發(fā)明的制劑可以獲得較高的有效濃度和較佳的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。CN102895178A(201110214515.8)公開(kāi)了一種注射用鹽酸莫西沙星濃溶液型注射劑，其特征在于含有莫西沙星1％～4％(g/ml)和0.005～1mol/L的不含硫的氨基酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；或含有莫西沙星1％～4％(g/ml)、0.005～1mol/L的不含硫的氨基酸和其藥學(xué)上可接受的鹽；其中所述莫西沙星優(yōu)選為1.8％～4％(g/ml)。另外，作為一種臨床上重要的產(chǎn)品，莫西沙星的質(zhì)量控制亦是人們非常關(guān)注的。例如，CN103869033A(201210544571.2)涉及一種液相色譜法分離測(cè)定莫西沙星及其雜質(zhì)的方法，其特征在于：以苯基鍵合硅膠為填料的色譜柱，以甲醇-緩沖溶液為流動(dòng)相，采用梯度洗脫，其中甲醇緩沖溶液起始體積比為30：70～10：90，緩沖溶液含有四丁基季銨鹽、四丁基磷酸鹽或四丁基硫酸鹽與磷酸鹽、磷酸的組合。CN103543230A(201210236984.4)公開(kāi)一種鹽酸莫西沙星及其對(duì)映異構(gòu)體的分離測(cè)定方法，其特征在于，包括：1)選擇對(duì)照物質(zhì)：鹽酸莫西沙星消旋體，鹽酸莫西沙星；2)樣品制備：取鹽酸莫西沙星消旋體，加流動(dòng)相溶解稀釋?zhuān)渲瞥?μg/ml～20μg/ml的鹽酸莫西沙星消旋體溶液；取鹽酸莫西沙星，加流動(dòng)相溶解稀釋?zhuān)渲瞥?.4mg/ml～1mg/ml的鹽酸莫西沙星溶液；3)色譜條件：高效液相色譜儀，所用色譜柱為反相色譜柱，以硫酸銅和手性試劑的混合水溶液為水相，水相-有機(jī)相的混合液為流動(dòng)相，柱溫為：20℃～45℃；流速為：0.6ml/min～1.4ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為：270～310nm；4)測(cè)定：分別精密量取所述鹽酸莫西沙星消旋體溶液和所述鹽酸莫西沙星溶液各2μl～50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，但是這種方法不清楚是否適用于測(cè)試本發(fā)明注射液的配方。CN102584819A(201210020365.1)涉及一種式I所示N-甲基化的8-甲氧基喹諾酮甲酸類(lèi)化合物、酸加成鹽或堿金屬鹽，及其制備方法以及在鹽酸莫西沙星質(zhì)量檢測(cè)與分析中的應(yīng)用。采用該化合物或其鹽作為雜質(zhì)對(duì)照品，用外標(biāo)法檢測(cè)與分析鹽酸莫西沙星，能夠?qū)I(yè)化生產(chǎn)的鹽酸莫西沙星原料及制劑中可能含有的該類(lèi)雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，有利于提高鹽酸莫西沙星的質(zhì)量，提高臨床用藥的安全性。CN103185757A(201110445346.9)提供了一種莫西沙星(R，R)-異構(gòu)體的檢測(cè)方法，該檢測(cè)方法采用高效液相色譜儀進(jìn)行檢測(cè)，其條件如下：色譜柱為十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱，流動(dòng)相為含有L-亮氨酸和金屬離子的溶劑，其中所述金屬離子為Cu2+、Zn2+或其混合離子，所述溶劑包含水和有機(jī)溶劑，水和有機(jī)溶劑的體積比為77～82∶23～18。本發(fā)明提供的檢測(cè)方法具有較高的靈敏度和專(zhuān)屬性，操作簡(jiǎn)捷，可快速準(zhǔn)確的檢測(cè)出莫西沙星的(R，R)-異構(gòu)體，可用于莫西沙星的質(zhì)量控制，并為此類(lèi)化合物的研究開(kāi)發(fā)及質(zhì)量檢測(cè)奠定了基礎(chǔ)，具有現(xiàn)實(shí)意義。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述CN102895178A采用包含氨基酸的配方制成的注射液具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。然而，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，上述CN102895178A包含氨基酸例如包含門(mén)冬氨酸的注射液在稍微低溫(這種環(huán)境是容易遇到的，例如在某些流通環(huán)節(jié)中在經(jīng)常遇到)的環(huán)境下貯藏后會(huì)微有乳光出現(xiàn)，盡管尚不清楚這種是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性產(chǎn)生影響，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知作為市售藥品仍然是需要避免的。本發(fā)明人通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種乳光通過(guò)在注射液配制過(guò)程中用活性炭吸附能夠得以避免；然而令人遺憾的是，因使用活性炭吸附引出的新的問(wèn)題是在使用活性炭吸附時(shí)，表現(xiàn)出對(duì)活性成分顯著吸附的情形，造成成品中活性成分的顯著損失，這就需要通過(guò)加大投料量來(lái)克服。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待解決上述各種技術(shù)問(wèn)題和/或矛盾。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于提供一種鹽酸莫西沙星注射液并能夠克服上述各種技術(shù)問(wèn)題和/或避免各種矛盾。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明方法和配方制備得到的本發(fā)明鹽酸莫西沙星注射液，能夠滿(mǎn)意的實(shí)現(xiàn)上述目的。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其中包含鹽酸莫西沙星、門(mén)冬氨酸、依地酸鈣鈉、任選的酸堿調(diào)節(jié)劑、和注射用水。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)350～450mg、門(mén)冬氨酸80～120mg、依地酸鈣鈉8～12mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)380～420mg、門(mén)冬氨酸90～115mg、依地酸鈣鈉9～11mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)400mg、門(mén)冬氨酸90～115mg、依地酸鈣鈉9～11mg。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其pH值為4～5，例如其pH值為4.2～4.8。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑可以是任何本領(lǐng)域常用于注射液pH調(diào)節(jié)的酸堿調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、磷酸、硫酸等酸以及氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等堿以及它們的水溶液。在本發(fā)明中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑是選自下列的酸堿調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉、以及它們的水溶液。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是使得所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其pH值為4～5，例如其pH值為4.2～4.8。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其在配制藥液的過(guò)程中使用了活性炭吸附處理的工藝?；钚蕴课教幚砉に囋谧⑸湟号渲七^(guò)程中是一種常規(guī)工藝，通常視具體品種確定是否需要此操作工藝。這種活性炭吸附處理工藝通常來(lái)講包括向所配制的藥液中添加針用活性炭，然后攪拌一段時(shí)間，最后過(guò)濾脫炭。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其是照包括如下的步驟制備得到的：(a)用配液總量的60～80％的注射用水(例如水溫為50～90℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3～4.7，(例如待藥液溫度在40～70℃范圍時(shí))向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)(例如待藥液溫度在40～70℃范圍時(shí))向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.05～0.15％w/v)，攪拌吸附20～60分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3～4.7；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中，密封，滅菌，即得。進(jìn)一步的，本發(fā)明第二方面提供了制備鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物例如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物中包含鹽酸莫西沙星、門(mén)冬氨酸、依地酸鈣鈉、任選的酸堿調(diào)節(jié)劑、和注射用水；該方法包括使用活性炭吸附處理的工藝配制藥液。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，該方法包括如下步驟：(a)用配液總量的60～80％的注射用水(例如水溫為50～90℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3～4.7，(例如待藥液溫度在40～70℃范圍時(shí))向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)(例如待藥液溫度在40～70℃范圍時(shí))向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.05～0.15％w/v)，攪拌吸附20～60分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3～4.7；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中，密封，滅菌，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)350～450mg、門(mén)冬氨酸80～120mg、依地酸鈣鈉8～12mg。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)380～420mg、門(mén)冬氨酸90～115mg、依地酸鈣鈉9～11mg。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)400mg、門(mén)冬氨酸90～115mg、依地酸鈣鈉9～11mg。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物的pH值為4～5，例如其pH值為4.2～4.8。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑可以是任何本領(lǐng)域常用于注射液pH調(diào)節(jié)的酸堿調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、磷酸、硫酸等酸以及氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等堿以及它們的水溶液。在本發(fā)明中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑是選自下列的酸堿調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉、以及它們的水溶液。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是使得所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其pH值為4～5，例如其pH值為4.2～4.8。臨床使用的鹽酸莫西沙星為SS構(gòu)型，其原料藥和制劑例如注射液通常需要監(jiān)測(cè)其中RR-異構(gòu)體的含量，已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明同時(shí)添加了門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉注射液其在進(jìn)行異構(gòu)體含量測(cè)定時(shí)需要特殊的色譜條件才能實(shí)現(xiàn)優(yōu)良的色譜分析。為此，本發(fā)明第三方面提供了對(duì)鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物例如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物中的RR異構(gòu)體(即R,R鹽酸莫西沙星)進(jìn)行含量測(cè)定的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物中包含鹽酸莫西沙星、門(mén)冬氨酸、依地酸鈣鈉、任選的酸堿調(diào)節(jié)劑、和注射用水；該方法包括如下操作：(1)取注射液0.5ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取鹽酸莫西沙星消旋體對(duì)照品約10mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解稀釋至刻度，制成每1ml約含0.1mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)溶液；(2)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；以甲醇-緩沖液(取D-苯丙氨酸1.32g與硫酸銅1.0g，加水1000ml溶解后，用堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)pH值至3.3～3.7)(25：75)為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；柱溫40℃；檢測(cè)波長(zhǎng)293nm；取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，鹽酸莫西沙星和RR-異構(gòu)體依次出峰，兩峰之間分離度應(yīng)大于2.0，理論塔板數(shù)按莫西沙星峰計(jì)應(yīng)不少于2000；(3)精密量取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，讀取該供試品溶液色譜圖中SS異構(gòu)體(即注射液中的活性成分鹽酸莫西沙星)和RR異構(gòu)體的峰面積，以下式計(jì)算注射液中的RR-異構(gòu)體的含量：RR異構(gòu)體含量＝[RR異構(gòu)體峰面積÷(SS異構(gòu)體峰面積+RR異構(gòu)體峰面積)]×100％。通過(guò)上述公式可以計(jì)算得到注射液中RR異構(gòu)體相對(duì)于全部構(gòu)型物質(zhì)的百分含量。通常來(lái)講，要求鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物中的RR異構(gòu)體的含量低于0.10％。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，用于配制流動(dòng)相時(shí)的所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、三乙胺。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用三乙胺調(diào)節(jié)緩沖液的pH，可以克服可能是由于依地酸鈣鈉引起的對(duì)RR異構(gòu)體測(cè)定精密度影響的缺陷。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)350～450mg、門(mén)冬氨酸80～120mg、依地酸鈣鈉8～12mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)380～420mg、門(mén)冬氨酸90～115mg、依地酸鈣鈉9～11mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物每20ml中包含：鹽酸莫西沙星以莫西沙星計(jì)400mg、門(mén)冬氨酸90～115mg、依地酸鈣鈉9～11mg。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物pH值為4～5，例如其pH值為4.2～4.8。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑可以是任何本領(lǐng)域常用于注射液pH調(diào)節(jié)的酸堿調(diào)節(jié)劑，例如鹽酸、磷酸、硫酸等酸以及氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉等堿以及它們的水溶液。在本發(fā)明中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑是選自下列的酸堿調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉、以及它們的水溶液。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是使得所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物，其pH值為4～5，例如其pH值為4.2～4.8。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物在配制藥液的過(guò)程中使用了活性炭吸附處理的工藝。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物是照包括如下的步驟制備得到的：(a)用配液總量的60～80％的注射用水(例如水溫為50～90℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3～4.7，(例如待藥液溫度在40～70℃范圍時(shí))向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)(例如待藥液溫度在40～70℃范圍時(shí))向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.05～0.15％w/v)，攪拌吸附20～60分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3～4.7；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中，密封，滅菌，即得。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實(shí)施方案所具有的任一技術(shù)特征同樣適用其它任一實(shí)施方案或其它任一方面的任一實(shí)施方案，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話(huà)可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋?zhuān)峒暗男g(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。鹽酸莫西沙星是在美國(guó)上市的一種廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，應(yīng)用于有上呼吸道和下呼吸道感染的成人的抗生素類(lèi)藥物。鹽酸莫西沙星的英文名為MoxifloxacinHydrochloride，分子式為C21H24FN3O4·HCl，分子量為437.89，CAS號(hào)為186826-86-8，中文化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，英文化學(xué)名為1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-3-quinolinecarboxylicacid，monohydrochloride，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：鹽酸莫西沙星的RR對(duì)映異構(gòu)體為1-環(huán)丙基-7-(R,R-2,8-重氮-二環(huán)[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。本發(fā)明配方和方法制備得到的鹽酸莫西沙星注射液呈現(xiàn)優(yōu)異的特點(diǎn)，并且本發(fā)明用于分析注射液中的異構(gòu)體的方法亦具有優(yōu)異的方法學(xué)特征。具體實(shí)施方式通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在本發(fā)明下文中，例明注射液配方時(shí)，如未另外說(shuō)明，是以每20ml的量闡述的，但是在實(shí)際生產(chǎn)操作時(shí)，每次投料量至少10L。在下文中，如無(wú)另外說(shuō)明，所用的酸堿調(diào)節(jié)劑是1M氫氧化鈉溶液。試驗(yàn)例1：注射液中主成分的有關(guān)物質(zhì)檢查方法避光操作。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱溫45℃；檢查波長(zhǎng)293nm；流速1.3ml/min，以緩沖液(1L水中含0.5g四甲基氫氧化銨，1.0g磷酸二氫鉀和2.0ml磷酸)，為流動(dòng)相A，甲醇為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行梯度洗脫。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20％；量取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序?yàn)槟魃承?、鹽酸莫西沙星雜質(zhì)A(RRT約1.1)、B(RRT約1.2)、C(RRT約1.30)、D(RRT約1.4)、E(RRT約1.6)，雜質(zhì)A與莫西沙星的分離度應(yīng)大于2.0。時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)07525257525354753504753607822857822精密量取本品5ml，置100ml棕色量瓶中，加稀釋液(稱(chēng)取0.50g四甲基氫氧化銨和1.0g磷酸二氫鉀，溶于500ml水中，加入2ml磷酸和0.050g無(wú)水亞硫酸鈉，加水稀釋至1000ml)稀釋至刻度，搖勻，制成每1ml中約含鹽酸莫西沙星1.0mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液5ml，置100ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，再精密量取2ml，置100ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，制成每1ml中約含1.0μg的溶液，作為對(duì)照溶液。取喹啉羧酸對(duì)照品5mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，用甲醇溶解稀釋至刻度，混勻，再精密量取5ml，置25ml量瓶中加甲醇稀釋至刻度，混勻，制成每1ml中約含10ug的溶液，作為雜質(zhì)定位溶液。另取莫西沙星峰鑒別用對(duì)照品(含鹽酸莫西沙星雜質(zhì)A、B、C、D、E)約10mg，精密稱(chēng)定，置10ml量瓶中，加稀釋液溶解稀釋至刻度，制成每1ml約含1mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。精密量取雜質(zhì)定位溶液、對(duì)照溶液及供試品溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，喹啉羧酸、鹽酸莫西沙星雜質(zhì)B、E按校正后的峰面積計(jì)算(分別乘以校正因子4.2、1.4、3.5)；通常而言，要求鹽酸莫西沙星注射液中，雜質(zhì)A、B、C、D、E以及其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.08％)；各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的1.4倍(0.14％)。分析：按自身對(duì)照法計(jì)算供試品溶液色譜圖中的雜質(zhì)含量。其中：S喹啉羧酸：為供試品溶液中喹啉羧酸的峰面積；S雜A：為供試品溶液中鹽酸莫西沙星雜質(zhì)A的峰面積；S雜B：為供試品溶液中鹽酸莫西沙星雜質(zhì)B的峰面積；S雜C：為供試品溶液中鹽酸莫西沙星雜質(zhì)C的峰面積；S雜D：為供試品溶液中鹽酸莫西沙星雜質(zhì)D的峰面積；S雜E：為供試品溶液中鹽酸莫西沙星雜質(zhì)E的峰面積；S供單：為供試品溶液中其他單個(gè)最大雜質(zhì)的峰面積；S供和：為供試品溶液中各雜質(zhì)峰面積的和；S對(duì)：為對(duì)照溶液的主峰面積。上述雜質(zhì)A、B、C、D、E分別為：其中，雜質(zhì)A為R＝R′＝F，雜質(zhì)B為R＝R′＝OCH3，雜質(zhì)C為R＝F，R′＝OC2H5，雜質(zhì)D為R＝OCH3，R′＝F，雜質(zhì)E為R＝F，R′＝OH。試驗(yàn)例2：注射液中主成分的含量測(cè)定方法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用苯基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-緩沖液(1L水中含四甲基氫氧化銨0.5g，磷酸二氫鉀1.0g和磷酸2.0ml)(22：78)為流動(dòng)相；柱溫45℃；檢測(cè)波長(zhǎng)293nm；流速1.3ml/min，理論塔板數(shù)按莫西沙星峰計(jì)算不低于3000，拖尾因子不得大于1.5。測(cè)定法：取本品5ml，置100ml棕色量瓶中，加稀釋液(取四甲基氫氧化銨0.5g和磷酸二氫鉀1.0g，溶解于500ml水中，加磷酸2.0ml和無(wú)水亞硫酸鈉0.05g，加水稀釋至1000ml)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，加稀釋液稀釋至刻度，搖勻，制成1ml中約含0.1mg的溶液作為供試品溶液(1)、同法制得供試品溶液(2)，精密量取20ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸莫西沙星對(duì)照品約10mg，精密稱(chēng)定，置100ml容量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液(1)、同法制得對(duì)照品溶液(2)，同法測(cè)定。分析：按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算鹽酸莫西沙星以莫西沙星(C21H24FN3O4)計(jì)的含量。式中：S供：為供試品溶液的主峰面積；n供：為供試品溶液的稀釋倍數(shù)；V供：為供試品取樣量；m對(duì)：為對(duì)照品稱(chēng)樣量；C對(duì)：為對(duì)照品的含量；S對(duì)：為對(duì)照品溶液的主峰面積；n對(duì)：為對(duì)照品溶液的稀釋倍數(shù)；K對(duì)：為對(duì)照品的平均毫克峰面積，K對(duì)＝S對(duì)/(m對(duì)×C對(duì))。通常而言，要求鹽酸莫西沙星注射液中含鹽酸莫西沙星以莫西沙星(C21H24FN3O4)計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的97.0％～105.0％。試驗(yàn)例3：注射液中RR異構(gòu)體(即R,R鹽酸莫西沙星)的含量測(cè)定方法(1)取注射液0.5ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取鹽酸莫西沙星消旋體對(duì)照品約10mg，精密稱(chēng)定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解稀釋至刻度，制成每1ml約含0.1mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)溶液；(2)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；以甲醇-緩沖液(取D-苯丙氨酸1.32g與硫酸銅1.0g，加水1000ml溶解后，用堿性物質(zhì)(具體使用的是三乙胺)調(diào)節(jié)pH值至3.3～3.7)(25：75)為流動(dòng)相；流速1.0ml/min；柱溫40℃；檢測(cè)波長(zhǎng)293nm；取系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，鹽酸莫西沙星和RR-異構(gòu)體依次出峰，兩峰之間分離度應(yīng)大于2.0，理論塔板數(shù)按莫西沙星峰計(jì)應(yīng)不少于2000；(3)精密量取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，讀取該供試品溶液色譜圖中SS異構(gòu)體(即注射液中的活性成分鹽酸莫西沙星)和RR異構(gòu)體的峰面積，以下式計(jì)算注射液中的RR-異構(gòu)體的含量：RR異構(gòu)體含量＝[RR異構(gòu)體峰面積÷(SS異構(gòu)體峰面積+RR異構(gòu)體峰面積)]×100％。通過(guò)上述公式可以計(jì)算得到注射液中RR異構(gòu)體相對(duì)于全部構(gòu)型物質(zhì)的百分含量。通常來(lái)講，要求鹽酸莫西沙星注射液藥物組合物中的RR異構(gòu)體的含量低于0.10％。對(duì)照試驗(yàn)例1：測(cè)定鹽酸莫西沙星注射液中的對(duì)映異構(gòu)體的方法參照CN103543230B之實(shí)施例1的方法進(jìn)行。對(duì)照試驗(yàn)例2：測(cè)定鹽酸莫西沙星注射液中的對(duì)映異構(gòu)體的方法參考CN103543230B之實(shí)施例1的方法，但不同的僅是改用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱進(jìn)行。對(duì)照試驗(yàn)例3：測(cè)定鹽酸莫西沙星注射液中的對(duì)映異構(gòu)體的方法參照以上本發(fā)明試驗(yàn)例3的方法，不同的僅是在配制流動(dòng)相時(shí)所用的堿性物質(zhì)改用氫氧化鈉。試驗(yàn)例4：注射液的穩(wěn)定性考察：使以下實(shí)施例1-6、實(shí)施例11-13所制得的注射液置于45℃高溫放置4月(在本發(fā)明中可稱(chēng)為45℃4月處置)，照以上各種試驗(yàn)例，分別于0月和6月測(cè)定注射液中活性成分莫西沙星的含量、有關(guān)物質(zhì)含量、對(duì)映異構(gòu)體含量。對(duì)于每一指標(biāo)，以下式計(jì)算其經(jīng)此45℃4月處置后的變化百分?jǐn)?shù)：某指標(biāo)變化百分?jǐn)?shù)＝[(|0月指標(biāo)值-6月指標(biāo)值|)÷0月指標(biāo)值]×100％上述變化百分?jǐn)?shù)經(jīng)0月值與6月值差值取絕對(duì)值后為正數(shù)，表示該指標(biāo)的變化情況，其越大則表明注射液該指標(biāo)的變化越大，例如對(duì)于活性成分莫西沙星的含量，該變化百分?jǐn)?shù)越大表示活性成分含量降低越多。結(jié)果顯示，實(shí)施例1-6、實(shí)施例11-13所得全部注射液，不論是否添加EDTA、不論是否在工藝中用炭吸附，均顯示三個(gè)參數(shù)變化百分?jǐn)?shù)呈微小變化的結(jié)果，例如莫西沙星含量變化百分?jǐn)?shù)均在1.6～3.1％范圍內(nèi)且各樣品相互之間無(wú)明顯差異，有關(guān)物質(zhì)含量變化百分?jǐn)?shù)均在1.13～1.74％范圍內(nèi)且各樣品相互之間無(wú)明顯差異，對(duì)映異構(gòu)體含量變化百分?jǐn)?shù)均在0.86～1.44％范圍內(nèi)且各樣品相互之間無(wú)明顯差異。另外，將實(shí)施例1-6、實(shí)施例11-13所制得的注射液置于8～10℃低溫條件下放置1月(在本發(fā)明中可稱(chēng)為10℃1月處置)，照以上各種試驗(yàn)例，分別于0月和1月測(cè)定注射液中活性成分莫西沙星的含量、有關(guān)物質(zhì)含量、對(duì)映異構(gòu)體含量。對(duì)于每一指標(biāo)經(jīng)此10℃1月處置后的變化百分?jǐn)?shù)亦可參考上述45℃4月處置的計(jì)算式處理，結(jié)果顯示與高溫處置一樣，莫西沙星的含量、有關(guān)物質(zhì)含量、對(duì)映異構(gòu)體含量三個(gè)指標(biāo)在不同注射液試樣之間均未顯示明顯差異，三個(gè)含量變化百分?jǐn)?shù)均分別在0.12～0.16％、0.07～0.11％和0.02～0.03％范圍內(nèi)。外觀觀察：實(shí)施例1-6、實(shí)施例11-13所得全部批次的注射液，在制備完成后觀察，均為澄明溶液，且均未觀察到有乳光現(xiàn)象。實(shí)施例1-6、實(shí)施例11-13所得全部批次的注射液在經(jīng)歷45℃4月處置后觀察，均為澄明溶液，且均未觀察到有乳光現(xiàn)象。實(shí)施例1-6、實(shí)施例11所得全部批次的經(jīng)炭處理工藝所得注射液在經(jīng)歷10℃1月處置后觀察，均為澄明溶液，且均未觀察到有乳光現(xiàn)象。實(shí)施例12、實(shí)施例13所得全部批次的未經(jīng)炭處理工藝所得注射液在經(jīng)歷10℃1月處置后觀察，均觀察到有乳光現(xiàn)象，并且這些試樣再經(jīng)室溫放置1月后乳光不會(huì)消失，這是完全不能令人接受的，因此在藥品特別是注射液的流通、貯藏、運(yùn)輸過(guò)程中完全有可能會(huì)暴露于10℃左右的溫度下并且這種暴露時(shí)間完全可能超過(guò)1個(gè)月。由以上結(jié)果可見(jiàn)，不用活性炭吸附處理的注射液在經(jīng)歷低溫環(huán)境后會(huì)出現(xiàn)不可接受的乳光現(xiàn)象，而當(dāng)用活性炭處理后可以克服這種乳光形成。試驗(yàn)例5：注射液工藝性能考察：在實(shí)施例1-6、實(shí)施例11制備注射液的工藝中，使用了活性炭吸附處理，在炭過(guò)濾前后，測(cè)定藥液中的活性成分的濃度，以濾后藥液中濃度除以濾前藥液中濃度再乘以100％所得百分?jǐn)?shù)，作為過(guò)濾后藥液中活性成分的殘余百分?jǐn)?shù)，結(jié)果顯示實(shí)施例11制備的6個(gè)注射液時(shí)殘余百分?jǐn)?shù)均在91～92％范圍內(nèi)，而實(shí)施例1-6制備的6個(gè)注射液時(shí)殘余百分?jǐn)?shù)均在99～100％范圍內(nèi)，表明活性炭吸附會(huì)有活性成分的顯著損失，而當(dāng)藥液中添加了依地酸鈣鈉后，完全可以避免這種損失，這是完全出人意料的，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)未曾見(jiàn)有任何這種技術(shù)教導(dǎo)，例如關(guān)于依地酸鈣鈉能夠克服活性炭對(duì)藥物吸附的教導(dǎo)。另外，本發(fā)明人在參照CN102631316B實(shí)施例1的配方和制法制備鹽酸莫西沙星注射液時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，在鈦過(guò)濾器脫碳前后的藥液中，活性成分的殘余百分?jǐn)?shù)為90.8％，表明同樣存在吸附損失，這種損失通常需要在原料藥投料增加來(lái)對(duì)沖。試驗(yàn)例6：RR異構(gòu)體檢測(cè)使用本發(fā)明上述試驗(yàn)例3、對(duì)照試驗(yàn)例1、對(duì)照試驗(yàn)例2、對(duì)照試驗(yàn)例3的方法，測(cè)定本發(fā)明制得的各種注射液中RR異構(gòu)體的含量。結(jié)果顯示，試驗(yàn)例3方法所得色譜圖與對(duì)照試驗(yàn)例1、對(duì)照試驗(yàn)例2、對(duì)照試驗(yàn)例3方法所得色譜圖基本上相同，并且均與CN103543230B之圖1和圖2基本相同，特別是例如SS異構(gòu)體和RR異構(gòu)體在分離度、理論板數(shù)等方面試驗(yàn)例3、對(duì)照試驗(yàn)例1、對(duì)照試驗(yàn)例2、對(duì)照試驗(yàn)例3方法均與CN103543230B之圖1和圖2基本相同(例如鹽酸莫西沙星和RR-異構(gòu)體兩峰之間分離度均大于3.0，理論塔板數(shù)按莫西沙星峰計(jì)均大于3000)。在注射液中，由于RR異構(gòu)體含量非常低，例如CN103543230B之圖2中的峰2所示，這樣，容易造成該色譜峰記錄的偏差大，由此造成該小峰在不同進(jìn)樣測(cè)試時(shí)峰面積的波動(dòng)，這種波動(dòng)容易反映在峰面積的精密度上，可以以該RR異構(gòu)體峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD表示，即對(duì)于同一注射液樣品，使用某一測(cè)試方法測(cè)試6次，計(jì)算此6次測(cè)試中RR異構(gòu)體的峰面積，再計(jì)算其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD，通常而言RSD低于0.5％是優(yōu)選的，而當(dāng)大于1％是不利的甚至是不可接受的，特別是對(duì)于這種生物學(xué)活性不明了的雜質(zhì)，精確測(cè)定是非常有必要的。對(duì)于實(shí)施例11、實(shí)施例13所得全部批次的未添加依地酸鈣鈉的注射液，在分別使用試驗(yàn)例3、對(duì)照試驗(yàn)例1、對(duì)照試驗(yàn)例2、對(duì)照試驗(yàn)例3四種方法測(cè)定注射液中的異構(gòu)體時(shí)，SS異構(gòu)體的RSD均在0.1～0.2％范圍內(nèi)、RR異構(gòu)體的RSD均在0.2～0.3％范圍內(nèi)，表明各種方法對(duì)于兩種異構(gòu)體的測(cè)試精密度無(wú)差別并且均非優(yōu)異；對(duì)于實(shí)施例1-6、實(shí)施例12所得全部批次的添加了依地酸鈣鈉的注射液，在使用試驗(yàn)例3方法測(cè)定注射液中的異構(gòu)體時(shí)，SS異構(gòu)體的RSD均在0.1～0.2％范圍內(nèi)、RR異構(gòu)體的RSD均在0.1～0.3％范圍內(nèi)，表明這種方法對(duì)于兩種異構(gòu)體的測(cè)試精密度無(wú)差別并且均非優(yōu)異；對(duì)于實(shí)施例1-6、實(shí)施例12所得全部批次的添加了依地酸鈣鈉的注射液，在分別使用對(duì)照試驗(yàn)例1、對(duì)照試驗(yàn)例2、對(duì)照試驗(yàn)例3三種方法測(cè)定注射液中的異構(gòu)體時(shí)，SS異構(gòu)體的RSD均在0.1～0.3％范圍內(nèi)、RR異構(gòu)體的RSD均在1.6～2.1％范圍內(nèi)，表明這種方法對(duì)于SS異構(gòu)體的測(cè)試精密度無(wú)差別并且均非優(yōu)異，但是對(duì)于RR異構(gòu)體測(cè)試的精密度顯然不可接受。上述情形表明，可能是由于配方中依地酸鈣鈉的存在，不同的異構(gòu)體測(cè)試方法對(duì)于RR異構(gòu)體響應(yīng)精密度不同，當(dāng)使用氫氧化鈉為調(diào)節(jié)流動(dòng)相的堿性物質(zhì)時(shí)，存在潛在的方法學(xué)缺陷，而改用本發(fā)明試驗(yàn)例3的方法時(shí)，這種缺陷得以克服。實(shí)施例1：制備鹽酸莫西沙星注射液處方：鹽酸莫西沙星(以莫西沙星計(jì))400mg，門(mén)冬氨酸100mg，依地酸鈣鈉10mg，酸堿調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)注射液pH，注射用水適量，至20ml。制法：(a)用配液總量的70％的注射用水(水溫70℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.5，待藥液溫度在60℃時(shí)向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)待藥液溫度在40～70℃時(shí)向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.1％w/v)，攪拌吸附30分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.5；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中(20ml/瓶)，密封，滅菌，即得。實(shí)施例2：制備鹽酸莫西沙星注射液處方：鹽酸莫西沙星(以莫西沙星計(jì))350mg，門(mén)冬氨酸80mg，依地酸鈣鈉12mg，酸堿調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)注射液pH，注射用水適量，至20ml。制法：(a)用配液總量的60％的注射用水(水溫75℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3，待藥液溫度在70℃時(shí)向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)待藥液溫度在40～70℃時(shí)向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.125％w/v)，攪拌吸附40分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.3；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中(20ml/瓶)，密封，滅菌，即得。實(shí)施例3：制備鹽酸莫西沙星注射液處方：鹽酸莫西沙星(以莫西沙星計(jì))450mg，門(mén)冬氨酸120mg，依地酸鈣鈉8mg，酸堿調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)注射液pH，注射用水適量，至20ml。制法：(a)用配液總量的80％的注射用水(水溫60℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.7，待藥液溫度在40℃時(shí)向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)待藥液溫度在40～70℃時(shí)向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.075％w/v)，攪拌吸附20分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.7；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中(20ml/瓶)，密封，滅菌，即得。實(shí)施例4：制備鹽酸莫西沙星注射液處方：鹽酸莫西沙星(以莫西沙星計(jì))380mg，門(mén)冬氨酸115mg，依地酸鈣鈉9mg，酸堿調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)注射液pH，注射用水適量，至20ml。制法：(a)用配液總量的75％的注射用水(水溫90℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.4，待藥液溫度在55℃時(shí)向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)待藥液溫度在40～70℃時(shí)向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.15％w/v)，攪拌吸附60分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.4；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中(20ml/瓶)，密封，滅菌，即得。實(shí)施例5：制備鹽酸莫西沙星注射液處方：鹽酸莫西沙星(以莫西沙星計(jì))420mg，門(mén)冬氨酸90mg，依地酸鈣鈉11mg，酸堿調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)注射液pH，注射用水適量，至20ml。制法：(a)用配液總量的70％的注射用水(水溫50℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.6，待藥液溫度在50℃時(shí)向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)待藥液溫度在40～70℃時(shí)向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.05％w/v)，攪拌吸附30分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.6；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中(20ml/瓶)，密封，滅菌，即得。實(shí)施例6：制備鹽酸莫西沙星注射液處方：鹽酸莫西沙星(以莫西沙星計(jì))400mg，門(mén)冬氨酸105mg，依地酸鈣鈉10mg，酸堿調(diào)節(jié)劑適量調(diào)節(jié)注射液pH，注射用水適量，至20ml。制法：(a)用配液總量的65％的注射用水(水溫70℃)使門(mén)冬氨酸和依地酸鈣鈉溶解，用酸堿調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.5，待藥液溫度在65℃時(shí)向其中添加鹽酸莫西沙星，攪拌使溶解；(b)待藥液溫度在40～70℃時(shí)向所得藥液中加入活性炭(以溶液體積計(jì)0.1％w/v)，攪拌吸附45分鐘，脫炭過(guò)濾；(c)補(bǔ)加注射用水至全量，同時(shí)用酸堿調(diào)節(jié)劑校驗(yàn)并調(diào)節(jié)所得藥液pH值為4.5；(d)將所得藥液過(guò)濾，灌裝到玻璃瓶中(20ml/瓶)，密封，滅菌，即得。實(shí)施例11：制備鹽酸莫西沙星注射液處方和工藝分別參照實(shí)施例1-實(shí)施例6，不同的僅是不添加依地酸鈣鈉，得到6個(gè)注射液樣品。實(shí)施例12：制備鹽酸莫西沙星注射液處方和工藝分別參照實(shí)施例1-實(shí)施例6，不同的僅是在制備時(shí)不進(jìn)行步驟(b)的活性炭吸附處理。實(shí)施例13：制備鹽酸莫西沙星注射液(#178-Ex2)處方：鹽酸莫西沙星21.82g(相當(dāng)于莫西沙星20g)、門(mén)冬氨酸6.66g、氫氧化鈉適量、注射用水加至1000ml。制法：取700ml注射用水，加入處方量門(mén)冬氨酸和鹽酸莫西沙星加熱攪拌溶解，加氫氧化鈉溶液至PH值4.40，加注射用水至1000ml。0.22um微孔濾膜過(guò)濾，以20ml/支灌裝，121℃熱壓滅菌15min。以上所述實(shí)施例僅是為充分說(shuō)明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例，本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書(shū)為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3