本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種草酸艾司西酞普蘭口崩片的制備方法。該片臨床上用于治療抑郁癥。

背景技術(shù)：

美國(guó)FOREST LABS公司早已研發(fā)出草酸艾司西酞普蘭片，由丹麥H. LundbeckA/S生產(chǎn)上市，商品名Lexapro?（來(lái)士普），劑型為普通片劑，規(guī)格為10mg，用于治療抑郁障礙、有或不伴有廣場(chǎng)癥的驚恐障礙，目前國(guó)內(nèi)已有原研上市。除此之外，市場(chǎng)上也已出現(xiàn)仿制藥，劑型均為片劑，口崩片劑型在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)均未出現(xiàn)。

草酸艾司西酞普蘭的化學(xué)名稱是S（+）-1-（3-二甲胺丙基）-1-（4-氟代苯基）-1,3-二氫異苯并呋喃-5-睛草酸鹽，化學(xué)機(jī)構(gòu)式為

。

艾司西酞普蘭是二環(huán)氫化酞類(lèi)衍生物西酞普蘭的單-S-對(duì)映體。艾司西酞普蘭抗抑郁病作用的機(jī)制可能與抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對(duì)5-HT的再攝取，從而增強(qiáng)中樞5-羥色胺能神經(jīng)的功能有關(guān)。臨床上對(duì)于治療抑郁障礙、驚恐障礙、社交焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙均有顯著效果。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，目前抑郁癥是全球第四大疾病負(fù)擔(dān)，也是導(dǎo)致患者功能殘疾的主要原因之一，大約有1/7的人會(huì)在人生的某個(gè)階段遭受抑郁癥困擾。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥將成為僅次于心血管病的第二大疾病。對(duì)于抑郁癥的預(yù)防和治療刻不容緩，但大部分患者情緒郁悶痛苦，難以集中精力和正常思維，對(duì)服藥有抵觸情緒，導(dǎo)致病情加重?？诒榔鄬?duì)于普通片劑而言能夠提高患者的順應(yīng)性并能快速起效，保證及時(shí)控制病情。

中國(guó)專利CN106038501A公開(kāi)了一種關(guān)于草酸艾司西酞普蘭口崩片采用半干式顆粒壓片工藝的發(fā)明，優(yōu)點(diǎn)在于崩解迅速、口感優(yōu)良，兩種工藝所選崩解劑不同，矯味劑輔料細(xì)微差別，干法制粒工藝操作過(guò)程更方便易控，成品含量均勻度更好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種草酸艾司西酞普蘭口崩片的制備方法，其特點(diǎn)在于：

（1）采用干法制粒工藝，簡(jiǎn)單易行，過(guò)程方便易控，滿足現(xiàn)行制劑技術(shù)，方便大生產(chǎn)；

（2）提高患者服藥的順應(yīng)性，并且起效快，方便抑郁患者服用。

滿足上述特點(diǎn)的發(fā)明技術(shù)方案如下：5-15%的草酸艾司西酞普蘭為原料藥，配以20-90%的填充劑、5-20%的崩解劑、0.5-5%的矯味劑、0.05-5%的潤(rùn)滑劑。

上述的填充劑為甘露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種，特別優(yōu)選甘露醇和微晶纖維素。

上述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種，特別優(yōu)選低取代羥丙纖維素。

上述的矯味劑為薄荷腦、安賽蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊素中的一種或多種，特別優(yōu)選薄荷腦、甜菊素、青蘋(píng)果香精。

上述的潤(rùn)滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸中的一種或多種，特別優(yōu)選二氧化硅、硬脂酸鎂。

以上所述的草酸艾司西酞普蘭口崩片的特點(diǎn)在于：5-15%的草酸艾司西酞普蘭為原料藥，配以20-90%的填充劑、5-20%的崩解劑、0.5-5%的矯味劑、0.05-5%的潤(rùn)滑劑，采用干法制粒技術(shù)。具體制備過(guò)程如下：

（１）將草酸艾司西酞普蘭過(guò)40目篩，備用；外加填充劑和崩解劑分別干燥至水分低于3%，備用；外加填充劑與矯味劑共研粉碎過(guò)60目篩制成共混物，備用；

（２）將草酸艾司西酞普蘭與二氧化硅預(yù)混后，將混粉與內(nèi)加填充劑、內(nèi)加崩解劑混合均勻后加入硬脂酸鎂混合得混粉1；

（３）將混粉1用干法制粒機(jī)進(jìn)行制粒，用30目篩整粒，保證能通過(guò)30目篩的顆粒量>80%；

（４）在顆粒中加入共混物、外加崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻得混粉2；

（５）將混粉2用φ６ｍｍ平?jīng)_壓片，硬度20-30N。

具體實(shí)施方式：

下面用實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，進(jìn)一步了解一種草酸艾司西酞普蘭口崩片及其制備方法，但本發(fā)明不受其限制。

以下各實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例壓制的片劑，如未另外說(shuō)明，均用同一型號(hào)的壓片機(jī)進(jìn)行壓制。

實(shí)施例１

制備過(guò)程：（１）將草酸艾司西酞普蘭粉碎過(guò)４０目篩；甘露醇粉碎過(guò)100目篩，備用；

（２）將草酸艾司西酞普蘭、微晶纖維素ＰＨ１０１、甘露醇與低取代羥丙纖維素、二氧化硅混合均勻，（３）以ф6平?jīng)_壓片，片重100mg，硬度20－30N。

實(shí)施例２

制備過(guò)程：（１）將草酸艾司西酞普蘭粉碎過(guò)40目篩；甘露醇粉碎過(guò)100目篩，備用；

（２）外加低取代羥丙纖維素分別干燥至水分低于3%，備用。

（3）將甘露醇、微晶纖維素、內(nèi)加低取代羥丙纖維素以濕法制粒方式制成顆粒，將草酸艾司西酞普蘭與顆?；靹?，加入外加低取代羥丙纖維素、適量青蘋(píng)果香精、甜菊素、薄荷腦、重質(zhì)二氧化硅、硬脂酸鎂混勻；以ф6平?jīng)_壓片，片重100mg，硬度30-40N；

（４）以ф6平?jīng)_壓片，片重100mg，硬度20－30N。

實(shí)施例３：

制備過(guò)程：（１）將草酸艾司西酞普蘭過(guò)40目篩，備用；外加微晶纖維素ＰＨ１０１和低取代羥丙纖維素分別干燥至水分低于3%，備用；外加微晶纖維素ＰＨ１０１與青蘋(píng)果粉末香精、甜菊素、薄荷腦共研粉碎過(guò)60目篩制成共混物，備用；

（２）將草酸艾司西酞普蘭與二氧化硅預(yù)混后，將混粉與內(nèi)加微晶纖維素ＰＨ１０１、內(nèi)加低取代羥丙纖維素、甘露醇混合均勻后加入硬脂酸鎂混合得混粉1；

（３）將混粉1用干法制粒機(jī)進(jìn)行制粒，用30目篩整粒，保證能通過(guò)30目篩的顆粒量>80%；

（４）在顆粒中加入共混物、外加低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合均勻得混粉2；

（５）將混粉2用φ6ｍｍ平?jīng)_壓片，硬度20-30N。

二、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

１、可壓性檢查：壓片前觀察顆粒的流動(dòng)性，壓片過(guò)程以同一型號(hào)的壓片機(jī)進(jìn)行壓制，均將硬度控制在20-40N范圍內(nèi)。重點(diǎn)檢查硬度，并觀察是否有碎裂、軟化和/或粘澀沖等異常情況。

２、崩解時(shí)間及口感檢查：口嘗樣品，記錄片子放入口中至萬(wàn)全崩散的時(shí)間；同時(shí)，感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感覺(jué)，如甜/苦，有無(wú)沙礫感等。

３、溶出曲線檢測(cè)

根據(jù)FDA公布的草酸艾司西酞普蘭片溶出檢測(cè)方法進(jìn)行溶出檢測(cè)，條件如下：

槳法，0.1MHCL介質(zhì)，37℃，50r/min，900ml介質(zhì)，取10ml補(bǔ)10ml。取樣時(shí)間：5min,10min,15min,30min。

若15min時(shí)溶出度大于85％，即為快速溶出，符合要求。

三．檢測(cè)結(jié)果

由上表可知，本發(fā)明的方法改善產(chǎn)品制備過(guò)程中的流動(dòng)性和壓縮成型性，保證了產(chǎn)品良好的外觀、崩解和溶出且過(guò)程簡(jiǎn)單易行。