本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
因各種原因引起的大腦外傷在日常生活中較為常見，其中40％的腦外傷是因車禍所致，30％因體育運(yùn)動受傷所致，20％因跌倒所致，10％因受攻擊所致。在體育運(yùn)動中，拳擊、足球、冰球、滑雪、登山等體育運(yùn)動容易造成腦外傷。
顱腦損傷所致精神障礙是指顱腦受到外力的直接或間接作用，引起腦器質(zhì)性或功能性障礙時(shí)出現(xiàn)的精神異常。由于顱腦受到外力的直接或間接作用，腦組織缺血缺氧，引起腦器質(zhì)性或功能性精神障礙，患者認(rèn)知、意志、行為、語言、思維活動障礙。
顱腦損傷所致精神障礙臨床表現(xiàn)包括急性精神障礙和慢性精神障礙。急性精神障礙主要包括腦震蕩和譫妄，慢性精神障礙主要包括癲癇、腦震蕩綜合征、人格改變、認(rèn)知功能障礙。其中，認(rèn)知功能障礙對患者的后期生活造成嚴(yán)重影響。
目前，顱腦損傷所致精神障礙主要的治療原則包括：①用腦代謝賦活劑(輔酶q10、胞二磷膽堿)和腦循環(huán)促進(jìn)劑(氫化麥角堿、氟桂嗪)激活腦代謝，間接抑制癡呆的發(fā)展。腦代謝賦活劑主要通過促進(jìn)葡萄糖吸收、代謝，繼發(fā)擴(kuò)張腦血管，改善營養(yǎng)代謝，而腦循環(huán)促進(jìn)劑是直接擴(kuò)張腦血管的藥物；②治療神經(jīng)傳遞阻滯的藥物，如金剛烷胺能促進(jìn)多巴胺釋放，抑制其重?cái)z??；高泛酸鈣可促進(jìn)葡萄糖的腦內(nèi)吸收和代謝，增加腦組織內(nèi)5-羥色胺濃度和腦血流量，明顯改善神經(jīng)癥狀；乙酰膽堿前體藥(卵磷脂、氯化膽堿)和膽堿脂酶抑制劑(毒扁豆堿、四氫胺基吡啶)通過增加乙酰膽堿系統(tǒng)的功能，改善神經(jīng)癥狀；神經(jīng)肽能夠提高老年人認(rèn)識、記憶能力，減輕抑郁和無力癥狀；③對癥治療，常用甲硫達(dá)嗪、氟奮乃靜、氟呱丁醇等控制顱腦損傷所致精神障礙患者急躁和過激行為；常用利他林、氯酯酰改善顱腦損傷所致精神障礙患者抑郁癥狀；常用安定改善顱腦損傷所致精神障礙患者焦慮癥狀。
但是，這些治療在臨床上并沒有起到預(yù)期的效果。因此，尋找有效的治療顱腦損傷所致精神障礙引起的認(rèn)知功能障礙的藥物對于顱腦損傷患者的康復(fù)以及預(yù)后具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種質(zhì)控穩(wěn)定、安全有效、天然無毒、效果穩(wěn)定、成本低廉和適用于長期服用的一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物及其應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：該藥物組合物包含下列原料配制而成：反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10～100份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10～100份、4-萜烯醇7～100份。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10～80份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10～80份、4-萜烯醇7～80份。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10～50份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10～50份、4-萜烯醇7～50份。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇20份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇15份、4-萜烯醇7份。
本發(fā)明提供了上述藥物組合物在制備治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明中所述的反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇可以直接通過市售得到，也可以通過植物提取得到。本發(fā)明將上述原料按重量份數(shù)分別粉碎過篩，混合，裝入膠囊或壓制為片劑；或是與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，再裝入膠囊或壓制為片劑。
本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的服用方法為，其服用量以該組合物計(jì)：成人，2～3mg/次，3次/日；兒童，1～1.5mg/kg·次，3次/日，即可達(dá)到治療顱腦損傷所致精神障礙臨床癥狀的效果，特別地，孕婦等特殊人群服用時(shí)需遵醫(yī)囑，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特殊不良反應(yīng)。本發(fā)明所述的治療意為發(fā)病后的治療，不代表發(fā)病前的干預(yù)。
本發(fā)明中所述的反式-2-己烯-1-醇，分子式為c6h12o，分子量為100.16，分子結(jié)構(gòu)式為：
2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇，分子式為c10h20o，分子量為156.27。分子結(jié)構(gòu)式為：
4-萜烯醇，分子式為c10h18o，分子量為154.25。分子結(jié)構(gòu)式為：
根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇組成的復(fù)方可以有效抑制顱腦損傷所致精神障礙大鼠神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)改變，提高顱腦損傷所致精神障礙大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶能力，明顯減輕顱腦損傷所致精神障礙癥狀，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
通過大鼠跳臺試驗(yàn)、大鼠避暗試驗(yàn)證明了本發(fā)明可以有效提高顱腦損傷所致精神障礙大鼠的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶能力，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。
通過光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明可明顯抑制顱腦損傷所致精神障礙大鼠海馬ca1區(qū)三層錐體細(xì)胞排列紊亂、錐體細(xì)胞腫脹、炎細(xì)胞浸潤、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、部分錐體細(xì)胞胞體變小或呈三角形、頂樹突延長、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質(zhì)疏松伴微空泡形成、血管周圍有紅細(xì)胞滲出等形態(tài)學(xué)改變。
本發(fā)明具有對治療顱腦損傷所致精神障礙效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定，成本低廉，天然無毒，且適于長期服用的優(yōu)點(diǎn)。
附圖說明
圖1為本發(fā)明對顱腦損傷所致精神障礙大鼠海馬ca1區(qū)皮層錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響(光鏡0.8k×)示意圖。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明為一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物及其應(yīng)用，藥物組合物包含下列原料配制而成：反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10～100份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10～100份、4-萜烯醇7～100份。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10～80份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10～80份、4-萜烯醇7～80份。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10～50份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10～50份、4-萜烯醇7～50份。
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇20份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇15份、4-萜烯醇7份。
本發(fā)明提供了上述藥物組合物在制備治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
為了更加清楚的解釋本發(fā)明，現(xiàn)結(jié)合具體實(shí)施例對其進(jìn)行進(jìn)一步說明。具體的實(shí)施例如下：
實(shí)施例一
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇9份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇9份、4-萜烯醇101份。
實(shí)施例二
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇102份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇8份、4-萜烯醇6份。
實(shí)施例三
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇8.5份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇102份、4-萜烯醇6.5份。
實(shí)施例四
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇10份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇10份、4-萜烯醇7份。
實(shí)施例五
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇100份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇100份、4-萜烯醇100份。
實(shí)施例六
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇55份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇55份、4-萜烯醇53.5份。
實(shí)施例七
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇80份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇80份、4-萜烯醇80份。
實(shí)施例八
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇45份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇45份、4-萜烯醇43.5份。
實(shí)施例九
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇50份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇50份、4-萜烯醇50份。
實(shí)施例十
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇30份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇30份、4-萜烯醇28.5份。
實(shí)施例十一
一種治療顱腦損傷所致精神障礙的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：反式-2-己烯-1-醇20份、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇15份、4-萜烯醇7份。
上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非對實(shí)施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普遍技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實(shí)施方式予以窮舉，而由此所引申出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要求的保護(hù)范圍之中。
本發(fā)明可通過反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇制備成各種不同形式的藥劑，如：水溶劑，散劑和合劑等形式；當(dāng)需要制備水溶劑時(shí)按照以下重量稱取藥物：反式-2-己烯-1-醇20mg、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇30mg、4-萜烯醇15mg，溶于三蒸水，分裝即可。當(dāng)需要制備散劑時(shí)按照以下重量稱取藥物：反式-2-己烯-1-醇20g、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇30g、4-萜烯醇15g，混合、分裝即可。當(dāng)需要制備合劑時(shí)按照以下重量稱取藥物：反式-2-己烯-1-醇20g、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇30g、4-萜烯醇15g、分裝、灌裝膠囊。
實(shí)驗(yàn)例一
檢測本發(fā)明對大鼠跳臺、避暗試驗(yàn)的影響；
1、原料：反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇上述原料均由北京云科研科技有限公司購置；氫化麥角堿由上海華太藥業(yè)股份有限公司購置。
2、儀器：大鼠跳臺記錄系統(tǒng)由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購置、大鼠避暗儀由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購置。
3、動物：sprague-dawley(sd)大鼠，6周齡、雄性、180～220g、清潔級由河南省實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
4、實(shí)驗(yàn)分組：(1)空白對照組：健康sd大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃，灌胃容量為10ml/kg，連續(xù)灌胃8周；(2)顱腦損傷所致精神障礙模型組：健康sd大鼠20只，采用200g砝碼1m玻璃管垂直撞擊大鼠頂枕部1次；(3)低劑量本發(fā)明組：顱腦損傷所致精神障礙模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(4)中劑量本發(fā)明組：顱腦損傷所致精神障礙模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(5)高劑量本發(fā)明組：顱腦損傷所致精神障礙模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度20mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(6)氫化麥角堿組：顱腦損傷所致精神障礙模型大鼠20只，每天清晨空腹用氫化麥角堿溶液灌胃，灌胃濃度2.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周。
5、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：大鼠跳臺試驗(yàn)、大鼠避暗試驗(yàn)。
6、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
7、結(jié)果
7.1本發(fā)明對大鼠跳臺試驗(yàn)的影響：試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明可明顯提高大鼠跳臺試驗(yàn)潛伏期、減少錯誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角堿，存在明顯的差異(p＜0.05)。(結(jié)果見表1)
表1本發(fā)明可對顱腦損傷所致精神障礙大鼠跳臺試驗(yàn)的影響
注：與顱腦損傷所致精神障礙模型組比較，*p＜0.05；與高劑量本發(fā)明組比較，#＜0.05。
7.2本發(fā)明對顱腦損傷所致精神障礙大鼠避暗試驗(yàn)的影響：試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明可明顯提高顱腦損傷所致精神障礙大鼠避暗試驗(yàn)潛伏期，減少錯誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角堿(p＜0.05)。(結(jié)果見表2)
表2本發(fā)明對顱腦損傷所致精神障礙大鼠避暗試驗(yàn)的影響
注：與顱腦損傷所致精神障礙模型組比較，*p＜0.05；與高劑量本發(fā)明組比較，#＜0.05。
實(shí)驗(yàn)例二
檢測本發(fā)明對大鼠海馬ca1區(qū)錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)影響。
1、原料：反式-2-己烯-1-醇、2，6-二甲基-7-辛烯-2-醇、4-萜烯醇上述原料均由北京云科研科技有限公司購置。
2、儀器：ts1000尼康顯微鏡。
3、動物：sd大鼠，6周齡、雄性、180～220g、清潔級，由河南省實(shí)驗(yàn)動物中心提供。
4、實(shí)驗(yàn)分組：分組：(1)正常對照組：健康sd大鼠20只，每天清晨空腹用三蒸水灌胃，灌胃容量為10ml/kg，連續(xù)灌胃8周；(2)顱腦損傷所致精神障礙模型組：健康sd大鼠20只，采用200g砝碼1m玻璃管垂直撞擊大鼠頂枕部1次；(3)服用本發(fā)明組：顱腦損傷所致精神障礙模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周。
5、實(shí)驗(yàn)內(nèi)容：光鏡下形態(tài)學(xué)觀察。
6、結(jié)果：本發(fā)明對顱腦損傷所致精神障礙大鼠海馬ca1區(qū)皮層錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響(光鏡0.8k×)。如圖1所示，顱腦損傷所致精神障礙模型組大鼠海馬ca1區(qū)三層錐體細(xì)胞排列紊亂；部分錐體細(xì)胞腫脹，并有炎細(xì)胞浸潤，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生；部分錐體細(xì)胞胞體變小或呈三角形，頂樹突延長，有核固縮和破裂現(xiàn)象，胞漿呈均勻嗜伊紅色；部分錐體細(xì)胞胞核變淺，基質(zhì)疏松伴微空泡形成；血管周圍有紅細(xì)胞滲出，個別可見小血管增生。本發(fā)明可明顯抑制海馬ca1錐體細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變，細(xì)胞形態(tài)基本正常，可見典型的三層細(xì)胞排列。圖1中所示的空白對照組為1；顱腦損傷所致精神障礙模型組為2；本發(fā)明組為3。
本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的形式和特征由將與其混合的活性成分的量、給藥途徑、體內(nèi)過程(包括吸收、分布、代謝、排泄)以及其它已知的變量所確定。這些載體必需是“可接受的”，即它們應(yīng)與制劑的其它成分可適配，不會影響該制劑的效果以及不會有害于該制劑的接受者。例如，所使用的藥學(xué)載體可以是固體或者液體。固體載體的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、膠原蛋白水解產(chǎn)物等。液體載體的例子是磷酸緩沖鹽溶液、糖漿、乳液、潤濕劑、無菌溶液等。類似地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域周知的延時(shí)型材料，如單獨(dú)的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者與蠟的混合物。可使用大范圍的藥物形式。因此，如果使用固體載體，該制劑可以成片劑、以粉末或顆粒形式放在硬的明膠膠囊、成錠劑或糖錠的形式。固體載體的量的變化將很大，但較佳約為50mg到約1g。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制劑可以成糖漿、乳液、軟的明膠膠囊的形式。