本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥分子影像技術(shù)領(lǐng)域，具體說是小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像系統(tǒng)和方法。

背景技術(shù)：

光、磁雙模態(tài)分子融合成像是分子影像前沿技術(shù)之一。分子影像技術(shù)經(jīng)過近十年的發(fā)展，其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用價(jià)值和潛力已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可和重視，大家普遍認(rèn)同該技術(shù)是基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化的重要紐帶之一。

目前，國際上新興的分子影像學(xué)技術(shù)層出不窮，mr(magneticresonance，磁共振)作為一種應(yīng)用日益廣泛的臨床影像設(shè)備，在反映機(jī)體解剖形態(tài)和生理功能信息等方面都具有無可比擬的優(yōu)越性，然而其科研及臨床價(jià)值尚未得到充分發(fā)揮，其多序列成像的能力、對氫譜或磷譜或鈉譜的分辨能力以及其與多種設(shè)備并行運(yùn)行的兼容性，使得mr成為多種影像設(shè)備甚至生理功能監(jiān)測設(shè)備期待與之兼容運(yùn)行的目標(biāo)影像設(shè)備之一，并且這一趨勢正逐漸趨于國際化。因此，以磁共振分子影像技術(shù)為核心，發(fā)展多模融合成像設(shè)備是分子影像成像設(shè)備發(fā)展的新趨勢。然而，在多模態(tài)分子影像理論、方法、系統(tǒng)、應(yīng)用方面，至今還有許多瓶頸問題尚未得到突破與解決。

針對成像系統(tǒng)而言，國外醫(yī)療企業(yè)巨頭如ge、siemens、philips等相繼推出的pet-ct、spect-ct是臨床發(fā)展相對成熟的多模態(tài)成像系統(tǒng)，pet-mri、spect-mri也正逐漸應(yīng)用于臨床。此外，國內(nèi)外一些研究機(jī)構(gòu)也對光學(xué)-ct、光學(xué)-pet、fmt-mri等成像方式進(jìn)行了探索。如美國加州大學(xué)洛杉磯分校研制一種能同時(shí)檢測微弱自發(fā)熒光信號和511kev伽馬射線的探測器(opet)，用于實(shí)現(xiàn)光學(xué)影像和pet的融合。在國內(nèi)，清華大學(xué)開發(fā)出國內(nèi)第一臺核素與熒光雙模一體的小動物分子成像的數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)。中科院自動化所在小動物光學(xué)-ct設(shè)備融合方面取得了一定進(jìn)展，成功研制出一系列以光學(xué)成像設(shè)備為主的分子影像融合設(shè)備。光學(xué)和核素均具有高靈敏性反映生物體細(xì)胞分子水平變化的特性，但光學(xué)成像更具有無創(chuàng)、成本低，無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)，尤其是近年來斷層成像技術(shù)的快速發(fā)展，拓寬了其應(yīng)用空間。所以安全、環(huán)保的光學(xué)-磁共振分子融合成像技術(shù)在藥物研發(fā)、疾病基礎(chǔ)研究、小動物活體成像等方面更具優(yōu)勢。

就檢索國內(nèi)外專利來看，截至目前世界范圍內(nèi)尚未有自發(fā)熒光與高場磁共振雙模成像系統(tǒng)的報(bào)道。

相近的研究為專利us20100312097a1公開了一種基于激發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)成像系統(tǒng)。該系統(tǒng)對0.5t磁共振設(shè)備進(jìn)行改造，將多根光纖安裝在磁共振設(shè)備中，光纖一端接觸成像小動物體表，另一端與安裝在10m遠(yuǎn)的光電倍增管連接。該已有技術(shù)的局限在于：

第一、光學(xué)系統(tǒng)磁兼容性較差；

第二、磁共振系統(tǒng)為低場強(qiáng)，圖像分辨率難以滿足后續(xù)生物實(shí)驗(yàn)應(yīng)用研究，且需對磁共振設(shè)備進(jìn)行改造；

第三、采用光纖探測生物體表的光學(xué)信號，測量數(shù)據(jù)量與光纖數(shù)成正比，因此測量數(shù)據(jù)量有限，不利于降低光學(xué)斷層成像重建問題的病態(tài)性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像系統(tǒng)和方法，采用自發(fā)熒光與高場磁共振雙模成像，為探查病變過程中細(xì)胞和分子水平異常，探索腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，監(jiān)控治療過程，評價(jià)藥物療效等提供有效的分子影像手段。

為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像系統(tǒng)，其特征在于，包括：

小動物磁共振成像模塊5，其包括一磁共振檢查床；

小動物自發(fā)熒光成像模塊1，置于磁共振檢查床尾端，所述小動物自發(fā)熒光成像模塊1采用ccd探測光學(xué)信號；

銜接模塊4，置于磁共振檢查床上，且能在小動物自發(fā)熒光成像模塊1和小動物磁共振成像模塊5間往復(fù)移動，用于實(shí)現(xiàn)小動物在自發(fā)熒光成像模塊和磁共振成像模塊之間的一站式信息采集；

系統(tǒng)控制模塊7，為一控制計(jì)算機(jī)，用于控制所述小動物自發(fā)熒光成像模塊1、小動物磁共振成像模塊5和銜接模塊4，并處理采集到的磁共振和熒光數(shù)據(jù)。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，小動物磁共振成像模塊5具體包括：

臨床磁共振設(shè)備，包括一磁共振檢查床和磁共振成像模塊，用于提供臨床3.0t高場磁共振；

小動物專用線圈6，置于磁共振檢查床首端，用于進(jìn)行磁共振并采集小動物磁共振成像信號。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，小動物自發(fā)熒光成像模塊2具體包括：

載物臺，其上設(shè)有光學(xué)密封箱，光學(xué)密封箱內(nèi)設(shè)有ccd探測器；

光學(xué)密封箱旁邊設(shè)有與其配套的照明光產(chǎn)生模塊3。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，ccd探測器固定在光學(xué)密封箱內(nèi)部上端，

光學(xué)密封箱內(nèi)部下端裝配在載物臺上表面，

ccd探測器位于載物臺正上方，用于對固定在載臺上的小動物進(jìn)行圖像采集；

載物臺內(nèi)設(shè)有配重模塊2，用于增加小動物自發(fā)熒光成像模塊1的重量。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，銜接模塊具體包括：

設(shè)于磁共振檢查床上的導(dǎo)軌；

沿導(dǎo)軌往復(fù)運(yùn)動的滑塊，滑塊上設(shè)有用于固定小動物四肢的固定帶；

固定帶使得小動物在銜接模塊上傳送時(shí)姿態(tài)保持不變。

一種基于上述系統(tǒng)的小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像方法，包括數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理兩大步驟，其特征在于，具體包括以下步驟：

(1)小動物光學(xué)數(shù)據(jù)采集，所述光學(xué)數(shù)據(jù)包括小動物白光數(shù)據(jù)和自發(fā)熒光數(shù)據(jù)；

(2)小動物磁共振數(shù)據(jù)采集，采用小動物線圈借助臨床磁共振設(shè)備采集三維磁共振數(shù)據(jù)；

(3)小動物自發(fā)熒光數(shù)據(jù)與磁共振數(shù)據(jù)配準(zhǔn)，借助數(shù)字圖譜對磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行自動分割和體剖分，采用小動物磁共振三維輪廓與小動物白光邊緣自動匹配的配準(zhǔn)方法，將自發(fā)熒光成像模塊采集到的二維熒光圖像映射到小動物的三維磁共振圖像外表面；

(4)自發(fā)熒光成像三維重建，利用有限元方法構(gòu)建小動物體內(nèi)光源與小動物身體表面自發(fā)熒光數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)模型，如下：

min||as-φ||2,s≥0

式中φ為采集到小動物體表光學(xué)數(shù)據(jù)，a為利用有限元方法計(jì)算得到的系統(tǒng)矩陣，s為小動物體內(nèi)光源為光子流率密度，||||2表示求2范數(shù)。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)采集的具體步驟如下：

(1.a)對小動物進(jìn)行麻醉，腹腔注射熒光素酶底物，并固定在小動物載臺上；

(1.b)開啟照明光產(chǎn)生模塊產(chǎn)生照明光，使用ccd探測器，采集白光信號；

(1.c)關(guān)閉照明光產(chǎn)生模塊，在黑暗環(huán)境下使用ccd探測器，采集自發(fā)熒光信號；

(1.d)小動物從熒光成像模塊中自動移出，通過銜接模塊傳送至小動物線圈，開啟臨床磁共振掃描模式，采集磁共振數(shù)據(jù)，獲取磁共振圖像。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)處理的具體步驟如下：

(2.a)借助amira軟件，進(jìn)行磁共振數(shù)據(jù)的自動分割與體剖分，并獲取小動物輪廓和結(jié)構(gòu)；

(2.b)對白光數(shù)據(jù)與磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行配準(zhǔn)，使白光數(shù)據(jù)與磁共振輪廓重合，然后將自發(fā)熒光數(shù)據(jù)映射到小動物磁共振數(shù)據(jù)體表面映射；

(2.c)利用有限元方法進(jìn)行基于漫反射方程的體內(nèi)光源重建，小動物體內(nèi)光源與表面自發(fā)熒光數(shù)據(jù)的關(guān)系可用以下漫射方程描述：

其中φ為光子流率密度，μa為吸收系數(shù)，d＝1/3(μa+μ′s)為漫射系數(shù)，μ′s＝(1-g)μs為約化散射系數(shù)，μs為散射系數(shù)，g為各項(xiàng)異性系數(shù)，s為光源功率密度；

結(jié)合robin邊界條件描述可以得到小動物身體表面光強(qiáng)與小動物體內(nèi)光源的關(guān)系為：

φ＝as

式中φ為采集到小動物體表光學(xué)數(shù)據(jù)，a為利用有限元方法計(jì)算得到的系統(tǒng)矩陣，s為小動物體內(nèi)光源為光子流率密度?？紤]到s的非負(fù)特性，s可通過求解如下最優(yōu)化問題得到：

min||as-φ||2,s≥0

式中φ為采集到小動物體表光學(xué)數(shù)據(jù)，a為利用有限元方法計(jì)算得到的系統(tǒng)矩陣，s為小動物體內(nèi)光源為光子流率密度，||||2表示求2范數(shù)。

本發(fā)明所述的小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像系統(tǒng)和方法，采用自發(fā)熒光與高場磁共振雙模成像，為探查病變過程中細(xì)胞和分子水平異常，探索腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，監(jiān)控治療過程，評價(jià)藥物療效等提供有效的分子影像手段，具有以下有益效果：

1、基于臨床3.0t高場磁共振，通過光學(xué)-磁共振一站式掃描獲取雙模影像數(shù)據(jù)；

2、采取多角度熒光探測技術(shù)增加可用數(shù)據(jù)量，結(jié)合先驗(yàn)知識的方法解決復(fù)雜重建目標(biāo)區(qū)域的非勻質(zhì)問題；

3、小動物解剖結(jié)構(gòu)清晰，3d多維度成像，配準(zhǔn)精確，擴(kuò)展性強(qiáng)；

4、系統(tǒng)具有雙模成像、高磁兼容性、高精度、三維成像、信息豐富和操作簡便等特點(diǎn)。

附圖說明

本發(fā)明有如下附圖：

圖1本發(fā)明所述成像系統(tǒng)總體架構(gòu)示意圖，

圖2本發(fā)明所述成像模塊分布，描述模塊之間關(guān)系，

圖3數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理過程，

圖4采集的自發(fā)熒光成像圖像、磁共振圖像和重建結(jié)果。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。

如圖1、2所示，本發(fā)明所述的小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像系統(tǒng)，包括：

小動物磁共振成像模塊5，其包括一磁共振檢查床；

小動物自發(fā)熒光成像模塊1，置于磁共振檢查床尾端，所述小動物自發(fā)熒光成像模塊1采用ccd探測光學(xué)信號；

銜接模塊4，置于磁共振檢查床上，且能在小動物自發(fā)熒光成像模塊1和小動物磁共振成像模塊5間往復(fù)移動，用于實(shí)現(xiàn)小動物在自發(fā)熒光成像模塊和磁共振成像模塊之間的一站式信息采集；

系統(tǒng)控制模塊7，為一控制計(jì)算機(jī)，用于控制所述小動物自發(fā)熒光成像模塊1、小動物磁共振成像模塊5和銜接模塊4，并處理采集到的磁共振和熒光數(shù)據(jù)。

更進(jìn)一步，小動物自發(fā)熒光成像模塊、銜接模塊和小動物磁共振成像模塊的中心位于一條直線上。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，小動物磁共振成像模塊5具體包括：

臨床磁共振設(shè)備，包括一磁共振檢查床和磁共振成像模塊，用于提供臨床3.0t高場磁共振；

本發(fā)明無需改變臨床磁共振設(shè)備，所述小動物磁共振成像模塊5可采用臨床3.0t高場磁共振的臨床磁共振設(shè)備，本發(fā)明所述系統(tǒng)基于3.0t高場磁共振條件下完成光學(xué)和磁共振雙模信號的采集；

小動物專用線圈6，置于磁共振檢查床首端，用于進(jìn)行磁共振并采集小動物磁共振成像信號。

本發(fā)明通過小動物磁共振成像模塊5對小動物進(jìn)行磁共振成像，獲取小動物的結(jié)構(gòu)信息。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，小動物自發(fā)熒光成像模塊2具體包括：

載物臺，其上設(shè)有光學(xué)密封箱，光學(xué)密封箱內(nèi)設(shè)有ccd探測器；

光學(xué)密封箱旁邊設(shè)有與其配套的照明光產(chǎn)生模塊3。

本發(fā)明通過小動物自發(fā)熒光成像模塊2采集、放大和傳輸小動物體表的自發(fā)熒光信號。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，ccd探測器固定在光學(xué)密封箱內(nèi)部上端，

光學(xué)密封箱內(nèi)部下端裝配在載物臺上表面，

ccd探測器位于載物臺正上方，用于對固定在載臺上的小動物進(jìn)行圖像采集；

載物臺內(nèi)設(shè)有配重模塊2，用于增加小動物自發(fā)熒光成像模塊1的重量。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，銜接模塊具體包括：

設(shè)于磁共振檢查床上的導(dǎo)軌；

沿導(dǎo)軌往復(fù)運(yùn)動的滑塊，滑塊上設(shè)有用于固定小動物四肢的固定帶；

固定帶使得小動物在銜接模塊上傳送時(shí)姿態(tài)保持不變。

所述固定帶可以為膠帶。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，作為優(yōu)選方案，小動物自發(fā)熒光成像模塊、銜接模塊和配重模塊均由無磁性材料(例如聚酯塑料)構(gòu)成。

如圖3所示，基于上述系統(tǒng)，本發(fā)明還給出了小動物自發(fā)熒光與磁共振雙模態(tài)分子融合成像方法，包括數(shù)據(jù)采集和數(shù)據(jù)處理兩大步驟，具體包括以下步驟：

(1)小動物光學(xué)數(shù)據(jù)采集，所述光學(xué)數(shù)據(jù)包括小動物白光數(shù)據(jù)和自發(fā)熒光數(shù)據(jù)；

自發(fā)熒光的產(chǎn)生需要熒光素酶的表達(dá)基因通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)轉(zhuǎn)染到待測目標(biāo)細(xì)胞的染色體dna上，然后對小動物進(jìn)行腹腔或靜脈注射底物熒光素；

(2)小動物磁共振數(shù)據(jù)采集，采用小動物線圈借助臨床磁共振設(shè)備采集三維磁共振數(shù)據(jù)；

(3)小動物自發(fā)熒光數(shù)據(jù)與磁共振數(shù)據(jù)配準(zhǔn)，借助數(shù)字圖譜對磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行自動分割和體剖分，采用小動物磁共振三維輪廓與小動物白光邊緣自動匹配的配準(zhǔn)方法，將自發(fā)熒光成像模塊采集到的二維熒光圖像映射到小動物的三維磁共振圖像外表面；

(4)自發(fā)熒光成像三維重建，利用有限元方法構(gòu)建小動物體內(nèi)光源與小動物身體表面自發(fā)熒光數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)模型，如下：

min||as-φ||2,s≥0

式中φ為采集到小動物體表光學(xué)數(shù)據(jù)，a為利用有限元方法計(jì)算得到的系統(tǒng)矩陣，s為小動物體內(nèi)光源為光子流率密度，||||2表示求2范數(shù)。

本發(fā)明的成像方法，分別采集光學(xué)數(shù)據(jù)和磁共振數(shù)據(jù)，并基于磁共振提供的3d結(jié)構(gòu)信息作為自發(fā)熒光成像的重建先驗(yàn)信息，在體表結(jié)構(gòu)固定的前提下，實(shí)現(xiàn)自發(fā)熒光和磁共振雙模態(tài)分子融合成像，配合軟件算法重建出小動物的雙模態(tài)三維斷層圖像。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)采集的具體步驟如下：

(1.a)對小動物進(jìn)行麻醉，腹腔注射熒光素酶底物，并固定在小動物載臺上；

(1.b)開啟照明光產(chǎn)生模塊產(chǎn)生照明光，使用ccd探測器，采集白光信號；

(1.c)關(guān)閉照明光產(chǎn)生模塊，在黑暗環(huán)境下使用ccd探測器，采集自發(fā)熒光信號；

(1.d)小動物從熒光成像模塊中自動移出，通過銜接模塊傳送至小動物線圈，開啟臨床磁共振掃描模式，采集磁共振數(shù)據(jù)，獲取磁共振圖像。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)處理的具體步驟如下：

(2.a)借助amira軟件，進(jìn)行磁共振數(shù)據(jù)的自動分割與體剖分，并獲取小動物輪廓和結(jié)構(gòu)；

(2.b)對白光數(shù)據(jù)與磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行配準(zhǔn)，使白光數(shù)據(jù)與磁共振輪廓重合，然后將自發(fā)熒光數(shù)據(jù)映射到小動物磁共振數(shù)據(jù)體表面映射；

(2.c)利用有限元方法進(jìn)行基于漫反射方程的體內(nèi)光源重建，小動物體內(nèi)光源與表面自發(fā)熒光數(shù)據(jù)的關(guān)系可用以下漫射方程描述：

其中φ為光子流率密度，μa為吸收系數(shù)，d＝1/3(μa+μ′s)為漫射系數(shù)，μ′s＝(1-g)μs為約化散射系數(shù)，μs為散射系數(shù)，g為各項(xiàng)異性系數(shù)，s為光源功率密度；

結(jié)合robin邊界條件描述可以得到小動物身體表面光強(qiáng)與小動物體內(nèi)光源的關(guān)系為：

φ＝as

式中φ為采集到小動物體表光學(xué)數(shù)據(jù)，a為利用有限元方法計(jì)算得到的系統(tǒng)矩陣，s為小動物體內(nèi)光源為光子流率密度；考慮到s的非負(fù)特性，s可通過求解如下最優(yōu)化問題得到：

min||as-φ||2,s≥0

式中φ為采集到小動物體表光學(xué)數(shù)據(jù)，a為利用有限元方法計(jì)算得到的系統(tǒng)矩陣，s為小動物體內(nèi)光源為光子流率密度，||||2表示求2范數(shù)。

圖4為獲取數(shù)據(jù)和重建結(jié)果。左圖為采集到的白光和自發(fā)熒光信號，中圖為磁共振掃描結(jié)果，右圖為重建光源結(jié)果，紅色區(qū)域?yàn)楣庠次恢?，藍(lán)色區(qū)域?yàn)檎鎸?shí)光源位置。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：

第一，本發(fā)明使用ccd探測小動物體表的光學(xué)信號，克服了已有技術(shù)中采用光纖探測光學(xué)信號，探測數(shù)據(jù)有限的不足，使得本發(fā)明達(dá)到數(shù)據(jù)量增加，降低重建病態(tài)性，提高重建精度。

第二，本發(fā)明中的小動物自發(fā)熒光成像模塊、銜接模塊和配重模塊均由無磁性材料構(gòu)成，可以放在磁共振房間，并且與小動物磁共振成像模塊之間相不干擾。

本說明書中未作詳細(xì)描述的內(nèi)容屬于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的現(xiàn)有技術(shù)。