本發(fā)明涉及消毒制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及聚維酮碘溶液的制備方法及由該方法制備的聚維酮碘溶液。
背景技術(shù)：
聚維酮碘溶液為消毒防腐藥，其作用機制是本品接觸創(chuàng)面或患處后，能解聚釋放出游離碘發(fā)揮殺菌作用，同時對組織刺激性比較小。聚維酮碘溶液對多種細(xì)菌、芽孢、病毒、真菌等有殺滅作用，在手術(shù)部位、皮膚消毒、治療皮膚病以及奶牛乳頭浸泡方面得到廣泛應(yīng)用。
然而，由于碘的活潑性較高，而這也對碘類制劑的穩(wěn)定性帶來了影響?，F(xiàn)有聚維酮碘溶液一般采用聚乙烯吡咯烷酮作為絡(luò)合劑，但是，由于聚乙烯吡咯烷酮與碘的絡(luò)合條件比較苛刻、反應(yīng)過程難控制，因而使得部分原料碘無法完全被絡(luò)合或者是絡(luò)合結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，從而會影響到聚維酮碘溶液的穩(wěn)定性，而這對于聚維酮碘的消毒效果也會帶來不利的影響。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的第一目的在于提供一種聚維酮碘溶液的制備方法，所述方法中，通過在制備反應(yīng)過程中加入穩(wěn)定劑，因而能夠有效提高所制得的聚維酮碘溶液的穩(wěn)定性；同時，本發(fā)明工藝簡單，易于控制，無需大型設(shè)備，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的第二目的在于提供一種聚維酮碘溶液，其由本發(fā)明方法制備得到，因而具有溶液有效碘含量高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
一種聚維酮碘溶液的制備方法，所述方法包括如下步驟：
(a)將聚乙烯吡咯烷酮溶解，得到聚乙烯吡咯烷酮溶液；
(b)將碘化物溶解，得到碘化物溶液；
(c)向穩(wěn)定劑中加入硫酸，并攪拌；然后，加入過氧化氫，攪拌混合；接著，加入乳化劑攪拌混勻；分別依次加入單質(zhì)碘以及碘化物溶液，并繼續(xù)攪拌混合；然后，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和甘油，并繼續(xù)攪拌；攪拌反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入水和pH調(diào)節(jié)劑，即得到聚維酮碘溶液；
其中，所述穩(wěn)定劑為氮雜芳香環(huán)化合物，或者含有環(huán)狀基團的叔胺化合物中的一種或幾種的混合物。
可選的，本發(fā)明中，所述穩(wěn)定劑為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、吡嗪、喹啉、椰油基二甲基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基哌嗪、N，N'-二甲基哌嗪、三亞乙基二胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基吡咯，或者N，N-二甲基環(huán)己胺中的一種或幾種的混合物。
可選的，本發(fā)明中，所述碘化物為碘化氫或水溶性碘鹽；
優(yōu)選的，所述碘化物為水溶性碘鹽。
可選的，本發(fā)明中，所述水溶性碘鹽為碘化鈉、碘化鉀或者碘化鈣中的一種或幾種的混合物。
可選的，本發(fā)明中，所述乳化劑為非離子表面活性劑。
可選的，本發(fā)明中，所述非離子表面活性劑為辛醇聚氧乙烯醚、脂肪酸甲酯聚氧乙烯醚，或者月桂醇聚氧乙烯醚中的一種或幾種的混合物。
可選的，本發(fā)明中，所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸氫二鈉、亞硫酸鈉、氫氧化鈉溶液、檸檬酸，或者磷酸中的一種或幾種的混合物。
可選的，本發(fā)明中，聚乙烯吡咯烷酮、碘化物和單質(zhì)碘的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.1～5)：(0.2～5)。
可選的，本發(fā)明中，聚乙烯吡咯烷酮和穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.1～5)。
同時，本發(fā)明還提供了由本發(fā)明方法所制得的聚維酮碘溶液。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
(1)本發(fā)明方法制備工藝簡單，操作便捷，而且無需大型設(shè)備，能簡易、高效的制備具有優(yōu)異穩(wěn)定性的聚維酮碘溶液；同時，本發(fā)明方法也夠進一步應(yīng)用于其他碘試劑的制備；
(2)本發(fā)明方法所用原料和設(shè)備的成本低，能夠有效控制聚維酮碘制備的成本；
(3)本發(fā)明聚維酮碘溶液有效碘含量高，且穩(wěn)定性好。
具體實施方式
下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
本發(fā)明聚維酮碘溶液制備所用原料如下：聚乙烯吡咯烷酮、碘化物、穩(wěn)定劑、硫酸、過氧化氫、乳化劑、碘單質(zhì)、甘油、pH調(diào)節(jié)劑，以及水；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮、單質(zhì)碘和碘化物的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.1～5)：(0.2～5)；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮、單質(zhì)碘和碘化物的質(zhì)量比為(1～6)：(0.2～1)：(2～3)；進一步優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮、單質(zhì)碘和碘化物的質(zhì)量比為(1～6)：(0.5～1)：(2～3)；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮和穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.1～5)；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮和穩(wěn)定劑的質(zhì)量比為(1～6)：(0.1～5)；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與乳化劑的質(zhì)量比為(0.1～10)：(5～20)；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與乳化劑的質(zhì)量比為(1～6)：(5～15)；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與甘油的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.1～5)；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與甘油的質(zhì)量比為(1～6)：(0.1～5)；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與過氧化氫溶液的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.1～6)；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與甘油的質(zhì)量比為(1～6)：(1～5)；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與濃硫酸的質(zhì)量比為(0.1～10)：(0.01～1)；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮與濃硫酸的質(zhì)量比為(1～6)：(0.05～0.5)；
制備方法步驟主要如下：
(a)將聚乙烯吡咯烷酮溶解，得到聚乙烯吡咯烷酮溶液；
優(yōu)選的，溶解所用溶劑為水；
優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮為K12～K120中的一種或幾種的混合物；更優(yōu)選的，所述聚乙烯吡咯烷酮為K12～K30中的一種或幾種的混合物，例如可以為，但不限于PVPK12、K15、K17、K25或者K30等；
(b)將碘化物溶解，得到碘化物溶液；
優(yōu)選的，溶解所用溶劑為水；
優(yōu)選的，所述碘化物為碘化氫或水溶性碘鹽；更優(yōu)選的，所述碘化物為水溶性碘鹽，例如可以為，但不限于碘化鈉、碘化鉀，或者碘化鈣等；進一步優(yōu)選的，所述碘化物為碘化鉀；
(c)向穩(wěn)定劑中加入硫酸，并攪拌；然后，加入過氧化氫，攪拌混合；接著，加入乳化劑攪拌混勻；分別依次加入單質(zhì)碘以及碘化物溶液，并繼續(xù)攪拌混合；然后，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和甘油，并繼續(xù)攪拌；攪拌反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入水和pH調(diào)節(jié)劑，即得到聚維酮碘溶液；
優(yōu)選的，所述穩(wěn)定劑為氮雜芳香環(huán)化合物，或者含有環(huán)狀基團的叔胺化合物中的一種或幾種的混合物，而穩(wěn)定劑的加入也能夠有效提高產(chǎn)物聚維酮碘的穩(wěn)定性，即使長時間保存也不會導(dǎo)致有效碘含量的降低；
在本發(fā)明一個優(yōu)選的方案中，所述氮雜芳香環(huán)化合物，至少含有一個氮雜原子，而且不含有叔胺結(jié)構(gòu)，同時至少一個所述氮雜原子為不飽和氮原子；即，所述氮雜芳香環(huán)化合物的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)上，至少有一個R1-N＝R2的結(jié)構(gòu)片段，其中，R1和R2分別獨立的為C或N，優(yōu)選的，R1和R2均為碳；更優(yōu)選的，所述氮雜芳香環(huán)化合物的芳雜環(huán)上只有一個或兩個氮原子，且該氮原子為不飽和氮原子，同時該氮雜芳香環(huán)化合物不含有叔胺結(jié)構(gòu)；進一步優(yōu)選的，所述氮雜芳香環(huán)化合物為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、吡嗪，或者喹啉中的一種或幾種；
在本發(fā)明一個優(yōu)選的方案中，所述帶有環(huán)狀基團的叔胺化合物為帶有環(huán)狀取代基結(jié)構(gòu)的叔胺化合物；例如，該化合物的分子式可以如下：NR3R4R5；其中，R3、R4、R5分別獨立的為結(jié)構(gòu)相同或不同的烷基、取代烷基、芳基，或取代芳基；其中，R3、R4、R5中，至少有一個R基為帶有至少一個環(huán)烴基的取代基，例如R3、R4、R5中，至少有一個R基為環(huán)烴基、雜原子基環(huán)烴基、直鏈或支鏈烷基環(huán)烴基、直鏈或支鏈取代烷基環(huán)烴基、直鏈或支鏈烯基環(huán)烴基、直鏈或支鏈取代烯基或環(huán)烯基、直鏈或支鏈炔基環(huán)烴基，或者直鏈或支鏈取代炔基環(huán)烴基，其中，所述環(huán)烴基為帶有或不帶有雜原子的環(huán)烷基、環(huán)芳基、取代環(huán)烷基，或者取代芳基；
在本發(fā)明一個優(yōu)選的方案中，所述帶有狀基團基的叔胺化合物為氮雜環(huán)叔胺化合物，且該氮雜原子為叔胺氮；例如，該化合物的分子式可以如下：NR'3R'4R'5；其中，R'3、R'4、R'5中，有兩個R基形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
更進一步優(yōu)選的，所述帶有環(huán)烴基的叔胺化合物為椰油基二甲基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二乙基芐胺、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基哌嗪、N，N'-二甲基哌嗪、三亞乙基二胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基吡咯、N，N-二甲基環(huán)己胺中的一種或幾種的混合物。
優(yōu)選的，所述硫酸為濃硫酸，將濃硫酸加入到穩(wěn)定劑中之后，需要進一步進行攪拌混合，攪拌的時間優(yōu)選的為5～30min；
加入硫酸并攪拌后，就需要進一步加入過氧化氫進行混合攪拌。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的方案中，所述過氧化氫為濃度為30％的過氧化氫，優(yōu)選的，加入過氧化氫后，需要將體系的溫度控制在50～80℃，并在該溫度條件下攪拌10～60min；
其中，所述過氧化氫優(yōu)選的為20～30％的過氧化氫；更優(yōu)選的，所述過氧化氫為25～30％過氧化氫；
加入過氧化氫混合攪拌后，需要向體系中進一步加入乳化劑，并攪拌均勻；在本發(fā)明一個優(yōu)選的方案中，所述乳化劑為非離子表面活性劑；更優(yōu)選的，所述非離子表面活性劑為辛醇聚氧乙烯醚、脂肪酸甲酯聚氧乙烯醚，或者月桂醇聚氧乙烯醚中的一種或幾種的混合物；例如，所述非離子表面活性劑可以為，但不限于正辛醇聚氧乙烯醚JFC、異辛醇聚氧乙烯醚JFC-2、脂肪酸甲酯聚氧乙烯醚、月桂醇聚氧乙烯醚AEO(例如AEO-9)等。
加入乳化劑后，繼續(xù)攪拌均勻，然后分別依次加入單質(zhì)碘和碘化物溶液；優(yōu)選的，此步驟中，所加入的單質(zhì)碘為精碘；進一步的，在加入單質(zhì)碘和碘化物后，優(yōu)選在50～80℃條件下攪拌5～30min；
接著，向體系中加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和甘油，并繼續(xù)攪拌，優(yōu)選的攪拌的時間控制在10～60min；
然后，停止攪拌，并將體系冷卻至室溫，并加入水和pH調(diào)節(jié)劑，對體系pH進行調(diào)節(jié)，優(yōu)選的需要將體系的pH調(diào)節(jié)至3.5～6.5，即得聚維酮碘溶液。
本發(fā)明方法還可以包括取樣檢測的步驟，將所得聚維酮碘溶液抽檢合格后罐裝，即可作為商品銷售和使用。
進一步的，本發(fā)明方法具體可以包括如下步驟：
(a)將聚乙烯吡咯烷酮以水溶解，得聚乙烯吡咯烷酮溶液，備用；
(b)將碘化物以水溶解，得碘化物溶液，備用；
(c)向穩(wěn)定劑中加入硫酸，并攪拌5～30min；然后，加入30％過氧化氫，并保溫攪拌10～60min，保溫的溫度為50～80℃；加入乳化劑，攪拌均勻，依次加入精碘和碘化物溶液，并攪拌5～30min，控制體系溫度50～80℃；然后，依次加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和甘油，繼續(xù)攪拌10～60min，停止攪拌，冷卻，加入pH調(diào)節(jié)劑和水，調(diào)節(jié)ph至3.5～6.5，即得到聚維酮碘溶液；
取樣檢測，合格后灌裝。
本發(fā)明所提供的聚維酮碘具有良好的穩(wěn)定性，而且能夠產(chǎn)期保存，也不會發(fā)生變質(zhì)或者有效碘含量降低，能夠有效降低聚維酮碘的制備和使用成本。
實施例1
(a)將6g聚乙烯吡咯烷酮K12以水溶解，得聚乙烯吡咯烷酮溶液，備用；
(b)將2g碘化鉀以水溶解，得碘化物溶液，備用；
(c)在制備罐中加入3g N，N-二乙基芐胺，然后加入0.5g濃硫酸，并攪拌30min；然后，加入5g 30％過氧化氫，并保溫攪拌45min，保溫的溫度為60℃；加入10g脂肪酸甲酯聚氧乙烯醚，攪拌均勻，依次加入0.5g精碘和碘化物溶液，并攪拌20min，控制體系溫度70℃；然后，依次加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和3g甘油，繼續(xù)攪拌45min，停止攪拌，冷卻，加入磷酸氫二鈉和適量的水，調(diào)節(jié)pH至6.5，即得到實施例1的聚維酮碘溶液。
實施例2
(a)將4g聚乙烯吡咯烷酮K30以水溶解，得聚乙烯吡咯烷酮溶液，備用；
(b)將3g碘化鈉以水溶解，得碘化物溶液，備用；
(c)在制備罐中加入2g吡啶，然后加入0.3g濃硫酸，并攪拌20min；然后，加入4g 30％過氧化氫，并保溫攪拌45min，保溫的溫度為50℃；加入8g正辛醇聚氧乙烯醚JFC，攪拌均勻，依次加入0.3g精碘和碘化物溶液，并攪拌15min，控制體系溫度60℃；然后，依次加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和1g甘油，繼續(xù)攪拌45min，停止攪拌，冷卻，加入亞硫酸鈉和適量的水，調(diào)節(jié)pH至4.5，即得到實施例2的聚維酮碘溶液。
實施例3
(a)將5g聚乙烯吡咯烷酮K17以水溶解，得聚乙烯吡咯烷酮溶液，備用；
(b)將2.5g碘化鉀以水溶解，得碘化物溶液，備用；
(c)在制備罐中加入3g喹啉，然后加入0.3g濃硫酸，并攪拌30min；然后，加入4.5g 30％過氧化氫，并保溫攪拌60min，保溫的溫度為60℃；加入12g月桂醇聚氧乙烯醚AEO-9，攪拌均勻，依次加入0.6g精碘和碘化物溶液，并攪拌25min，控制體系溫度60℃；然后，依次加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和4g甘油，繼續(xù)攪拌50min，停止攪拌，冷卻，加入磷酸氫二鈉和適量的水，調(diào)節(jié)pH至5.5，即得到實施例3的聚維酮碘溶液。
實施例4
(a)將2g聚乙烯吡咯烷酮K17以水溶解，得聚乙烯吡咯烷酮溶液，備用；
(b)將1.5g碘化鉀以水溶解，得碘化物溶液，備用；
(c)在制備罐中加入3g椰油基二甲基胺，然后加入0.15g濃硫酸，并攪拌30min；然后，加入2.5g 30％過氧化氫，并保溫攪拌60min，保溫的溫度為75℃；加入9g異辛醇聚氧乙烯醚JFC-2，攪拌均勻，依次加入0.5g精碘和碘化物溶液，并攪拌30min，控制體系溫度80℃；然后，依次加入聚乙烯吡咯烷酮溶液和2.5g甘油，繼續(xù)攪拌60min，停止攪拌，冷卻，加入磷酸氫二鈉和適量的水，調(diào)節(jié)pH至4.5，即得到實施例4的聚維酮碘溶液。
實驗例1
一、試驗樣品:由實施例1方法所制備、并經(jīng)抽檢合格的聚維酮碘溶液
二、試驗方案：取適量由實施例1方法所制備、并經(jīng)抽檢合格的聚維酮碘溶液，然后參照《中華人民共和國獸藥典》2010年版附錄246---《獸藥穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》以及《獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》先后進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。具體試驗方案如下：
1、影響因素試驗方案:取實施例1方法所制備、并經(jīng)抽檢合格的聚維酮碘溶液一批，按市售包裝，分別置于高溫(60℃)和強光(4500+500Lx)兩個條件進行高溫和強光影響因素試驗,放置10天，分別于0天、5天、10天進行有效碘含量和ph的檢測，以此為指標(biāo)考察試驗樣品的穩(wěn)定性。
2、加速試驗方案：取實施例1方法所制備、并經(jīng)抽檢合格的聚維酮碘溶液三批，按市售包裝，在40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。在試驗期間第0個月、1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，進行有效碘含量和ph的檢測，以此為指標(biāo)考察試驗樣品的穩(wěn)定性。
3、長期試驗方案：取實施例1方法所制備、并經(jīng)抽檢合格的碘酸混合溶液三批，在25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于第0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月取樣，進行有效碘含量和ph的檢測，以此為指標(biāo)考察試驗樣品的穩(wěn)定性。
三、試驗結(jié)果：穩(wěn)定性試驗結(jié)果分別如下表1、表2以及表3所示：
表1實施例1聚維酮碘溶液影響因素試驗結(jié)果
表2實施例1聚維酮碘溶液加速試驗結(jié)果
表3實施例1聚維酮碘溶液長期試驗結(jié)果
由上述表1、表2和表3的測試結(jié)果可知，實施例1所制得的聚維酮碘溶液在高溫、高濕度條件下長期保存也不會出現(xiàn)有效碘含量的明顯下降，同時，溶液的pH也能夠保持穩(wěn)定。由此可見，本發(fā)明聚維酮碘溶液具有良好的穩(wěn)定性。
進一步的，使用實施例2-4所制得的聚維酮碘溶液作為原料進行類似的試驗，試驗結(jié)果表面，實施例2-4的聚維酮碘溶液同樣能夠在高溫、高濕度條件下保持良好的穩(wěn)定性，常溫長時間保存，溶液的有效碘含量降低小于0.3％。
盡管已用具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。