本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二甲雙胍及其組合物用于治療傷口愈合的用途，尤其是用于糖尿病、創(chuàng)傷、靜脈曲張、血管硬化、截癱長期臥床等患者體表慢性難愈合創(chuàng)面。

背景技術(shù)：

傷口是正常皮膚(組織)在外科手術(shù)、外力、熱、電流、化學(xué)物質(zhì)、低溫等外界致傷因子以及局部血液供應(yīng)障礙等機體內(nèi)在因素作用下所導(dǎo)致的損害，常伴有皮膚完整性的破壞以及一定量正常組織的丟失，同時皮膚的正常功能受損。體表慢性難愈合創(chuàng)面(俗稱潰瘍)，也叫慢性傷口或慢性創(chuàng)面，是指由各種原因引起的治療1個月以上仍未愈合也無明顯愈合傾向的創(chuàng)面。國際傷口愈合學(xué)會對于慢性創(chuàng)面的定義為：無法通過正常有序而及時的修復(fù)過程達到解剖和功能上完整狀態(tài)的創(chuàng)面。臨床上多指各種原因形成的創(chuàng)面經(jīng)1個月以上治療未能愈合，也無愈合傾向者。發(fā)生于體表的長期未愈合的創(chuàng)面，主要包括創(chuàng)傷性潰瘍、下肢靜脈性潰瘍、壓迫性潰瘍以及糖尿病潰瘍等。慢性創(chuàng)面具有發(fā)病機制復(fù)雜、病程長、治療難度大以及治療費用高等特點，是創(chuàng)面修復(fù)研究的重點和難點。

從20世紀(jì)60年代起，眾多學(xué)者通過大量的創(chuàng)面實驗研究和臨床實踐證明創(chuàng)傷敷料具有促進創(chuàng)面愈合的功能。創(chuàng)傷敷料根據(jù)其材料的不同分為傳統(tǒng)敷料、生物敷料、人工合成敷料和生長因子敷料等。近年來促進體表慢性難愈合創(chuàng)面愈合的方法還包括基因工程藥物(生長因子)類、傳統(tǒng)醫(yī)藥類、生物防治類(如蛆)以及干細(xì)胞與組織工程等。生長因子類基因工程藥物是近年來應(yīng)用于急慢性創(chuàng)面治療的一種有效的生物制劑，包括重組人血小板生長因子(PDGF)、重組人和重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)以及重組人表皮細(xì)胞生長因子(EGF)等。

二甲雙胍適用于單用飲食和運動治療不能獲良好控制的2型糖尿病患者。本品可單獨用藥，也可與磺酰脲類或胰島素合用。二甲雙胍降血糖的機制是：1增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用。2增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等。3抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。4抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖。與胰島素作用不同，二甲雙胍無促進脂肪合成作用，對正常人無明顯降血糖作用，對2型糖尿病單獨應(yīng)用時一般不引起低血糖?，F(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于二甲雙胍促進傷口愈合的作用，目前還未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供二甲雙胍在制備促進傷口愈合的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

本發(fā)明的第二個目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供二甲雙胍在制備治療體表慢性難愈合創(chuàng)面的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述第一個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

二甲雙胍在制備促進傷口愈合的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

進一步，所述傷口愈合是指燒傷、燙傷、紫外線損傷的創(chuàng)面愈合或創(chuàng)傷的創(chuàng)面愈合。

進一步，所述二甲雙胍作為唯一活性成分。

進一步，所述的產(chǎn)品包括藥物、試劑、食品、保健品中的一種或多種。

進一步，所述二甲雙胍可以單獨使用或者以藥物組合物的形式使用，所述藥物組合物包含治療有效量的二甲雙胍，其藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，以及藥學(xué)上的載體。

為實現(xiàn)上述第二個目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

二甲雙胍在制備治療體表慢性難愈合創(chuàng)面的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

進一步，所述體表慢性難愈合創(chuàng)面是指由糖尿病、缺血、壓力引起的糖尿病潰瘍或壓迫性潰瘍。

進一步，所述二甲雙胍作為唯一活性成分。

進一步，所述的產(chǎn)品包括藥物、試劑、食品、保健品中的一種或多種。

進一步，所述二甲雙胍可以單獨使用或者以藥物組合物的形式使用，所述藥物組合物包含治療有效量的二甲雙胍，其藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，以及藥學(xué)上的載體。

進一步，所述藥學(xué)上的載體，包括賦形劑，如淀粉或水中的一種或多種；潤滑劑，如甘油或硬脂酸鎂等中的一種或多種；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如淀粉或乳糖等中的一種或多種；粘接劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或多種；滲透壓調(diào)節(jié)劑，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇等中的一種或多種；稀釋劑，如水等；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣或碳酸氫鈉等中的一種或多種；吸收促進劑，如季銨化合物等；表面活性劑，如十六烷醇等；吸附載體，如高嶺土或皂粘土等中的一種或多種；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂或聚乙二醇等中的一種或多種；另外，還可以在藥物組合物中加入其它輔劑，如香味劑或甜味劑等中的一種或多種。

進一步，所述二甲雙胍可以以其一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用，具體其藥學(xué)上可接受的鹽包括：鹽酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對氯苯氧基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、glycoxylate、谷氨酸鹽、吡咯琓酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡糖磷酸、硝酸鹽、亞硫酸鹽、連二硫酸鹽或；磷酸鹽。其中優(yōu)選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。

本發(fā)明優(yōu)點在于：

本發(fā)明通過對多種化合物進行試驗研究，篩選并證實二甲雙胍的新活性和新用途。經(jīng)二甲雙胍對db/db糖尿病小鼠傷口的促愈合作用藥理學(xué)實驗表明，二甲雙胍能顯著加速創(chuàng)面愈合的速度，表明其具有促進傷口愈合的作用，因此可用于治療傷口愈合的藥物。本發(fā)明不僅提供了二甲雙胍新的治療用途，也為慢性創(chuàng)面的治療提供了新的治療藥物。

附圖說明

附圖1為二甲雙胍治療加速db/db糖尿病鼠傷口愈合。圖中從上至下依次為正常組(Con)、db/db糖尿病模型+二甲雙胍組(db/db+Met)、db/db糖尿病模型組(db/db)；^*P<0.05vs.Control；^#P<0.05vs.db/db；n＝5。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施方式，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

本發(fā)明所用術(shù)語“可接受的”，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標(biāo)的健康沒有過分的有害影響。

本發(fā)明所用術(shù)語“治療”，包括緩和、抑制或改善疾病的癥狀或狀況；抑制并發(fā)癥的產(chǎn)生；改善或預(yù)防潛在代謝綜合癥；抑制疾病或癥狀的產(chǎn)生，如控制疾病或情況的發(fā)展；減輕疾病或癥狀；使疾病或癥狀減退；減輕由疾病或癥狀引起的并發(fā)癥，或預(yù)防或治療由疾病或癥狀引起的征兆。如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥后，可以使某一疾病、癥狀或情況得到改善，尤指其嚴(yán)重度得到改善，延遲發(fā)病，減緩病情進展，或減少病情持續(xù)時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續(xù)給藥或斷續(xù)給藥，可以歸因于或與給藥有關(guān)的情況。

本發(fā)明所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受”這里指一種物質(zhì)，如載體或稀釋液，不會使化合物的生物活性或性質(zhì)消失，且相對無毒，如，給予個體某物質(zhì)，不會引起不想要的生物影響或以有害的方式與任何其含有的組分相互作用。藥學(xué)上可接受載體的例子包括一種或多種的水、鹽水、磷酸緩沖鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇等及其組合物中的一種或多種。在許多情況下，在該組合物中最好包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇、山梨醇的多元醇或氯化鈉等中的一種或多種。醫(yī)藥學(xué)上可接受載體還可以包含少量的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩沖液等中的一種或多種。

在具體使用方面，本發(fā)明所述的二甲雙胍可單獨使用，還可與其他許多化學(xué)物質(zhì)組合使用。無論這些化學(xué)物質(zhì)是否具有生物活性或具有治療疾病的功能，包括輔助功能如協(xié)同放大作用、拮抗或緩解二甲雙胍的副作用等，這些化學(xué)物質(zhì)是包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、食品、天然產(chǎn)物、化學(xué)合成藥物或人類用藥等中的一種或多種；優(yōu)選包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體或者食品等中的一種或多種；進一步優(yōu)選醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。

以下實施例中所用的二甲雙胍為白色粉末，含量>99％，級別為醫(yī)用級。

實施例1二甲雙胍對db/db糖尿病小鼠傷口的促愈合作用

(一)材料

1.動物

成年C57BL/KSJ db/db(db/db)小鼠，雄性，體重45g左右，購自第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心。成年C57BL/6J小鼠，雄性，作為正常組對照。實驗期間，動物保持晝/夜各12h的周期循環(huán)，自由飲食和飲水，動物房溫度設(shè)置在22℃左右，相對濕度70％左右。實驗動物的使用得到第二軍醫(yī)大學(xué)動物管理機構(gòu)的同意，符合相關(guān)的管理準(zhǔn)則，實驗過程動物都得到人性化的對待。

2.試劑

3.儀器設(shè)備

4.主要溶液配制

(1)1％羧甲基纖維素鈉(CMCNa)：羧甲基纖維素鈉0.6g，雙蒸水60ml，用磁力攪拌器攪拌混勻過夜，等充分混勻呈膠狀，用時稀釋1倍成工作液，放室溫保存。

(2)二甲雙胍：二甲雙胍125mg，1％羧甲基纖維素鈉1ml，雙蒸水1ml，用研缽充分研磨，配成62.5mg/ml的二甲雙胍，按每只250mg/kg/d的量給小鼠灌胃14d，現(xiàn)配現(xiàn)用。

(3)4％水合氯醛：稱取2g水合氯醛，溶于50ml雙蒸水中，即為4％水合氯醛。

(二)方法

db/db糖尿病小鼠傷口模型的建立

實驗分3組，即正常組、db/db糖尿病模型組、db/db糖尿病模型+二甲雙胍組。當(dāng)動物血糖濃度升至250mg/dL一周后，治療組給予二甲雙胍250mg/kg/d×14d，正常組和db/db糖尿病小鼠模型組給予同等劑量的CMCNa溶液。之后用水合氯醛350mg/kg麻醉小鼠，使用電動剃毛器和脫毛膏脫去小鼠背部毛，用直徑6mm的打孔器在小鼠背部切取直徑約為6mm的圓形區(qū)域，建立傷口，每天給已編號的小鼠拍照記錄傷口愈合情況，采用Image-Pro-Plus軟件計算傷口面積。

(三)實驗結(jié)果

我們試圖明確二甲雙胍能否改善2型糖尿病小鼠的傷口愈合能力，我們利用2型糖尿病db/db小鼠模型，二甲雙胍連續(xù)灌胃2周后，小鼠麻醉狀態(tài)下，在其背部切取一個半徑6mm的圓形傷口，連續(xù)14天每2天觀察其傷口愈合的情況。

如圖1所示：在第14天，與正常組相比，2型糖尿病模型組小鼠的傷口愈合速度明顯降低(正常組100.0±0.0％vs.db/db鼠62.0±1.4％,p<0.05)。二甲雙胍治療組與糖尿病模型組相比，其傷口愈合能力明顯增強，第14天傷口愈合面積已接近愈合，約84.0±1.3％。證明二甲雙胍可以促進2型糖尿病小鼠的傷口愈合。

(四)實驗結(jié)論

二甲雙胍具有促進傷口愈合的作用。

實施例2二甲雙胍片劑的制備

制備工藝：將羥丙甲基纖維素溶于適量水中，制成8％的溶液，乳糖溶于羥丙甲基纖維素溶液作為粘合劑溶液。二甲雙胍研碎過100目篩，與微晶纖維素一起混合用粘合劑質(zhì)粒。所制得的顆粒加入硬脂酸鎂混合均勻，用壓片機進行壓片，得到二甲雙胍片。

實施例3二甲雙胍膠囊劑的制備

制備工藝：(1)將二甲雙胍、微晶纖維素、2％羥丙甲纖維素預(yù)混并濕法制粒；(2)對濕法制粒得的顆粒進行干燥并整粒，得到干燥顆粒；(3)將干燥顆粒與硬脂酸鎂進行總混，得到總混顆粒；(3)對總混顆粒進行膠囊充填，得二甲雙胍膠囊制劑。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進和補充，這些改進和補充也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。