本發(fā)明涉及抗寄生蟲領(lǐng)域，具體而言，涉及莫奈太爾口服液及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

牛羊線蟲和體外寄生蟲的防治作為一個世界性難題，每年在澳大利亞、新西蘭、美國西部和愛爾蘭，牛、羊線蟲病廣泛發(fā)生，在我國新疆和內(nèi)蒙等地區(qū)每年也多有發(fā)生。動物寄生蟲病對畜牧業(yè)的健康發(fā)展造成巨大影響，帶來嚴重的經(jīng)濟損失，阻礙畜牧業(yè)的健康發(fā)展。同時，人畜共患寄生蟲病對畜禽產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響，嚴重威脅人民身體健康和公共衛(wèi)生安全。目前大多數(shù)寄生蟲病的疫苗預(yù)防技術(shù)很有限，對動物寄生蟲病的防控手段主要還是化學藥物。

莫奈太爾(Monepantel,MNP)作為近年來研發(fā)的一種新型氨基乙腈衍生物類驅(qū)蟲藥，用于治療和控制牛羊腸道線蟲感染，目前，該藥已在澳大利亞、新西蘭和巴西等國家陸續(xù)上市，現(xiàn)有的大量研究表明該藥具有較好的驅(qū)線蟲效果。莫奈太爾能特定地作用于線蟲特有的煙堿乙酰膽堿受體亞科ACR-23蛋白，具有快速、高效和滲透性神經(jīng)肌肉效應(yīng)，通過引起體壁肌肉過度收縮導(dǎo)致咽前部麻痹、痙攣性收縮并最終死亡，可以有效殺滅耐受其他類別藥物的線蟲。由于哺乳動物中沒有該受體，因此莫奈太爾對除線蟲之外的其他有機體均表現(xiàn)為低毒性，具有較好的安全性。

莫奈太爾作為新型抗蟲藥，其良好的抗蟲效果，已在獸醫(yī)臨床上得到了肯定，尤其是對已產(chǎn)生耐藥性的線蟲具有較好的效果。由于該藥不易產(chǎn)生耐藥性且毒性低，莫奈太爾在今后動物體內(nèi)寄生蟲疾病的防治中發(fā)揮重要作用。

本發(fā)明的莫奈太爾口服液對治療和控制牛、羊胃腸道線蟲都適用，尤其是對奶牛的防治十分適用；本發(fā)明的莫奈太爾口服液，使用方便，按比例稀釋后，可直接飲水思源。本發(fā)明的口服的生物利用度高，驅(qū)蟲效果強，可以減少用藥次數(shù)，從而降低用藥成本。增效作用明顯，并且可同時驅(qū)殺線蟲和蠕蟲等寄生蟲，為此，本發(fā)明的制劑實用性強，用藥方便，有很大的市場潛力和競爭力。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有莫奈太爾口服液中的不足，提供一種治療和控制牛羊胃腸道線蟲感染和相關(guān)疾病的莫奈太爾口服液。

本發(fā)明的再一的目的是，提供一種治療和控制牛羊胃腸道線蟲感染和相關(guān)疾病的莫奈太爾口服液的制備方法。

本發(fā)明的另一的目的是，提供一種治療和控制牛羊胃腸道線蟲感染和相關(guān)疾病的莫奈太爾口服混懸液的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種莫奈太爾口服液，按照重量百分數(shù)計，所述莫奈太爾口服液包括以下成分：

莫奈太爾：1.0～20.0％，

藥物緩釋劑：1.0～30.0％，

表面活性劑：1.0～10.0％，

甜味劑：1.0～10.0％，

抗氧化劑：0.1-3％，

溶介質(zhì)：補齊

優(yōu)選的，本發(fā)明中，按照重量百分數(shù)計，所述莫奈太爾口服液由以下成分組成:莫奈太爾：1.0～5.0％；藥物緩釋劑：10.0～20.0％；表面活性劑：5.0～10.0％；甜味劑：1.0～3.0％；抗氧化劑：0.1-1％，余量為溶介質(zhì)。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，藥物緩釋劑選自聚乙烯吡咯烷酮-15、聚乙烯吡咯烷酮-17、羧甲基纖維素鈉和α-吡咯烷酮中一種或兩種。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，表面活性劑為多種選自聚山梨酯-80、卵磷脂、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH-40)的中一種或兩種。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，甜味劑為三氯蔗糖鈉、糖精鈉、蔗糖、類似成分或其混合物。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，溶介質(zhì)為一種或多種選自水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇200、羥基硬脂酸酯中一種或兩種以上復(fù)合物。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，抗氧化劑選自α-生育酚、β-胡蘿卜素、亞硫酸氫鈉中一種或兩種。

同時，本發(fā)明還提供了所述水產(chǎn)用氰戊菊酯油劑殺蟲劑的制備方法，所述方法包括如下步驟：

將莫奈太爾、藥物緩釋劑、表面活性劑、甜味劑、抗氧化劑按處方用量依次溶于溶介質(zhì)中，攪拌，使藥物溶解完全，溶介質(zhì)定量，最后粗紗過濾、分裝、滅菌即得莫奈太爾口服液。

進一步的，本發(fā)明也提供了所述的水產(chǎn)用氰戊菊酯油劑殺蟲劑在水產(chǎn)類體表殺蟲中的應(yīng)用，用于治療牛、羊胃腸道的寄生線蟲。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

本發(fā)明所述的莫奈太爾口服液的組分和用量是通過科學方法篩選和大量反復(fù)實踐中得出，具有以下優(yōu)點：

1、本發(fā)明所述的莫奈太爾口服液是新型氨基乙腈衍生物類驅(qū)線蟲藥，專一性強，對由牛、羊胃腸道的寄生線蟲所致的疾病具有顯著治療效果，且不易產(chǎn)生藥物交叉耐藥性。

2、本發(fā)明所述的莫奈太爾口服液采用口服給藥，動物機體對藥物的攝入刺激小，且使用方便，節(jié)省生產(chǎn)人工成本。

3、本發(fā)明所述的莫奈太爾口服液經(jīng)口服給藥后，莫奈太爾能夠快速吸收并快速吸收、分布和代謝，通過靶向作用胃腸道線蟲，快速達到治療效果，且藥物在牛羊體內(nèi)和奶品中的殘留量低。

4、本發(fā)明所述的莫奈太爾口服液生物安全性高，無對除線蟲之外的其他有機體均表現(xiàn)為低毒性。

5、本發(fā)明所述的莫奈太爾口服液選用新型輔料，藥物制劑安全性和穩(wěn)定性好，對牛羊的副作用小。

具體實施方式

下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有莫奈太爾口服液中的不足，提供一種治療和控制牛羊胃腸道線蟲感染和相關(guān)疾病的莫奈太爾口服液。

本發(fā)明的再一的目的是，提供一種治療和控制牛羊胃腸道線蟲感染和相關(guān)疾病的莫奈太爾口服液的制備方法。

本發(fā)明的另一的目的是，提供一種治療和控制牛羊胃腸道線蟲感染和相關(guān)疾病的莫奈太爾口服混懸液的應(yīng)用。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

一種莫奈太爾口服液，按照重量百分數(shù)計，所述莫奈太爾口服液包括以下成分：

莫奈太爾：1.0～20.0％，

藥物緩釋劑：1.0～30.0％，

表面活性劑：1.0～10.0％，

甜味劑：1.0～10.0％，

抗氧化劑：0.1-3％，

溶介質(zhì)：補齊

優(yōu)選的，本發(fā)明中，按照重量百分數(shù)計，所述莫奈太爾口服液由以下成分組成:莫奈太爾：1.0～5.0％；藥物緩釋劑：10.0～20.0％；表面活性劑：5.0～10.0％；甜味劑：1.0～3.0％；抗氧化劑：0.1-1％，余量為溶介質(zhì)。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，按照重量百分數(shù)計，其中莫奈太爾：藥物緩釋劑的優(yōu)選比例為1:3。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，按照重量百分數(shù)計，莫奈太爾：表面活性劑的比例為1:2。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，藥物緩釋劑選自聚乙烯吡咯烷酮-15、聚乙烯吡咯烷酮-17、羧甲基纖維素鈉和α-吡咯烷酮中一種或兩種。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，藥物緩釋劑為聚乙烯吡咯烷酮-17和α-吡咯烷酮按1:1.5比例的復(fù)合物。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，表面活性劑為多種選自聚山梨酯-80、卵磷脂、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯和聚氧乙烯氫化蓖麻油(RH-40)的中一種或兩種。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，表面活性劑為聚山梨酯-80和聚乙二醇15羥基硬脂酸酯按1:1比例的復(fù)合物。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，甜味劑為三氯蔗糖鈉、糖精鈉、蔗糖、類似成分或其混合物。

最優(yōu)選，本發(fā)明中，甜味劑為糖精鈉。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，溶介質(zhì)為一種或多種選自水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇200、羥基硬脂酸酯中一種或兩種以上復(fù)合物。

最優(yōu)選的，本發(fā)明中，溶介質(zhì)為水、聚乙二醇300和乙醇的復(fù)合物。

優(yōu)選的，本發(fā)明中，抗氧化劑選自α-生育酚、β-胡蘿卜素、亞硫酸氫鈉中一種或兩種。

同時，本發(fā)明還提供了所述水產(chǎn)用氰戊菊酯油劑殺蟲劑的制備方法，所述方法包括如下步驟：

將莫奈太爾、藥物緩釋劑、表面活性劑、甜味劑、抗氧化劑按處方用量依次溶于溶介質(zhì)中，攪拌，使藥物溶解完全，溶介質(zhì)定量，最后粗紗過濾、分裝、滅菌即得莫奈太爾口服液。

進一步的，本發(fā)明也提供了所述的水產(chǎn)用氰戊菊酯油劑殺蟲劑在水產(chǎn)類體表殺蟲中的應(yīng)用，用于治療牛、羊胃腸道的寄生線蟲。

實施例1

莫奈太爾：1.0，

聚乙烯吡咯烷酮-15：1.0％，

聚山梨酯-80：5％，

糖精鈉：0.1％，

β-胡蘿卜素：0.1％，

乙醇：水溶液＝3:7：補齊。

實施例2

莫奈太爾：10％，

聚乙二醇200：10％，

聚乙二醇15羥基硬脂酸酯：10％，

蔗糖：0.3％，

亞硫酸氫鈉：0.2％，

聚氧乙烯化蓖麻油:丙二醇和水＝2：3:5：補齊。

實施例3

莫奈太爾：2.5％，

聚乙烯吡咯烷酮-17和α-吡咯烷酮＝1:1.5：15％，

聚山梨酯-80:聚乙二醇15羥基硬脂酸酯＝1:1:6％，

糖精鈉：0.3％，

β-胡蘿卜素：0.1％，

α-生育酚：0.05，

聚乙二醇300:乙醇和水混合物(聚乙二醇：乙醇：水溶液＝2：1:7)：補齊。

實施例4

莫奈太爾：20％，

羧甲基纖維素鈉：8％，

卵磷脂：3％，

糖精鈉：0.3％，

α-生育酚：1％，

丙二醇:乙醇：水＝1：2:7：補齊。

實驗例

盡管已用具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些變化和修改。

實驗例1.藥物穩(wěn)定性研究

試驗藥物：本發(fā)明實施例3制備的2.5％莫奈太爾口服液。

試驗方法：依據(jù)中國農(nóng)業(yè)部頒布的《獸用化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》辦法，采用溫度、光照和濕度三個環(huán)境因素下的穩(wěn)定性加速試驗。

本試驗于2016年8月1號～13號在東方澳龍大動物藥物評價中心進行，試驗產(chǎn)品由東方澳龍制藥有限公司(口服液GMP認證生產(chǎn)線)生產(chǎn)，考察了三批實際生產(chǎn)藥物的穩(wěn)定性，生產(chǎn)批號分別為160801、160802、160803。

試驗結(jié)果：本發(fā)明實施例3的穩(wěn)定性觀察結(jié)果見表1、2、3，試驗數(shù)據(jù)表明，在0、5、10天溫度、光照和濕度三個環(huán)境因素下，2.5％莫奈太爾口服液的外觀性狀、PH值(3.0～4.5)、無菌檢測和含量(占標示量＝90％～110％)均符合質(zhì)量標準。

表1本發(fā)明實施例3的穩(wěn)定性試驗觀察(生產(chǎn)批號160801)

表2本發(fā)明實施例3的穩(wěn)定性試驗觀察(批號批號160802)

表3本發(fā)明實施例3穩(wěn)定性試驗觀察(批號批號160803)

實驗例2、藥物的藥動學試驗

本試驗于2016年8月5號～15號在東方澳龍大動物臨床藥物評價中心進行，試驗產(chǎn)品由東方澳龍制藥有限公司(口服液GMP認證生產(chǎn)線)產(chǎn)的本發(fā)明實施例3(2.5％莫奈太爾口服液)，生產(chǎn)批號為160805，依據(jù)中國農(nóng)業(yè)部頒布的《獸用化學藥物臨床藥代動力學試驗指導(dǎo)原則(試行)》辦法進行，選用成年雷州山羊(180-190日齡)，體重45-48kg，健康、活潑，應(yīng)激反應(yīng)小的雷州山羊14頭分成試驗組9頭，空白組3頭、后備組2頭，預(yù)試7天，正式期3天，按照科學的飼養(yǎng)管理，打耳標編號記錄。

試驗前早晨空腹稱重，按體重隨機分為4組，每組3頭，I、II、III組為實驗組，分別按每公斤體重2.5mg劑量，灌服，IV組為空白組不給藥，具體情況見表4。通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜方法測定血漿中莫奈太爾的含量。

藥物的藥動學試驗結(jié)果統(tǒng)計見表5，試驗結(jié)果表明，莫奈太爾在體內(nèi)3小時，血藥濃度就能達到高峰，能迅速吸收，并廣泛分布后，同時也顯示了莫奈太爾在動物體內(nèi)能保持一段保持較高的血藥濃度，有利于莫奈太爾本身的藥效發(fā)揮，以達到靶向作用之目的。

表4藥物的藥動學試驗動物分組表

表5藥物的藥動學試驗結(jié)果統(tǒng)計表

實驗例3.藥物的臨床試驗

本試驗于2016年8月～10月在東方澳龍大動物臨床藥物評價中心進行，依據(jù)中國農(nóng)業(yè)部頒布的《獸用化學藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》辦法，從廣東肇慶駿彬畜牧有限公司和湛江雷州山羊養(yǎng)殖有限公司中選取患病動物，隨機分為實驗組和對照組兩個實驗組，具體信息見表6。

治療劑量：試驗組以莫奈太爾有效含量計,每1kg體重，灌服2.5ng，一日1次，最多連續(xù)給藥3次。治療開始后，以相同給藥方式和相應(yīng)疾病，每日記錄患病動物身體變化情況，治療2日后統(tǒng)計治療結(jié)果。

藥物的臨床應(yīng)用效果統(tǒng)計結(jié)果見表7，本發(fā)明的實施例3和對照組對細頸線蟲、捻轉(zhuǎn)血矛線和背帶線蟲的治療效果優(yōu)良，治愈率都高于90％，且在治療背帶線蟲方面上，本發(fā)明的實施例3要優(yōu)于照組。本試驗充分說明本發(fā)明的實施例3治愈率，能達到很好的治療效果。

表6臨床試驗實驗組和對照組信息表

表7實施例3的臨床應(yīng)用效果統(tǒng)計表