本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種復方黃柏液透皮吸收制劑及其制備方法和應用。

背景技術(shù)：

復方黃柏液是中華人民共和國衛(wèi)生部批準的國家級三類新藥，國家八五規(guī)劃開發(fā)項目，功能是清熱解毒，消腫止痛、祛腐生肌，適用于潰瘍潰破等皮膚疾病[姚俊，趙霞.復方黃柏液最新臨床應用進展[j].中國新藥雜志，2014,23(3):308-312]。復方黃柏液共由黃柏、連翹、金銀花、蒲公英和蜈蚣五味中藥組成，其中藥物黃柏為君藥。其為洗劑，用法是將紗布條浸泡于藥液外敷于感染傷口內(nèi)，或破潰的膿腫內(nèi)，若潰瘍較深，可用直徑0.5～1.0cm的無菌膠管，插入潰瘍深部，以注射器抽取本品進行沖洗[江滟，易旭.黃柏膠囊與抗生素的體外聯(lián)合抗菌作用研究[j].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014,23(3):309-310]。這種外用制劑可使藥物避開肝臟首過效應及胃腸道破壞，中藥有效成分可直接、快速地作用于創(chuàng)面，減少給藥次數(shù)，還可在藥物出現(xiàn)副反應時隨時終止給藥[吳巍，苗明三.常用中藥外用制劑的特點及應用[j].中醫(yī)學報，2011,26(152):108-110]。國內(nèi)對其外用藥效學和臨床應用的研究已很深入，但對其經(jīng)皮滲透的藥物動力學行為并未見到報道。外用制劑透皮吸收是其主要的藥效基礎(chǔ)，因此對復方黃柏液的處方進行改進，通過添加不同的促透皮吸收劑來觀察其透皮吸收的效果，從而論證處方改進的優(yōu)劣性，有助于復方黃柏液的處方優(yōu)化及質(zhì)量控制。

藥物的經(jīng)皮吸收受藥物的理化性質(zhì)、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和皮膚的生理病理三方面因素的影響。藥物的理化性質(zhì)因素包括藥物分子大小和形狀、熔點、溶解度和分配系數(shù)、分子形式等；經(jīng)皮給藥系統(tǒng)因素包括劑型、給藥系統(tǒng)的組成、中藥復方成分等；皮膚的生理病理因素包括年齡和性別差異、部位差異、病理因素以及皮膚水合程度、皮膚溫度等其他因素。

透皮吸收促進劑(penetrationenhancers，pe)是一種具有能暫時性的調(diào)節(jié)經(jīng)皮通透性的物質(zhì)。目前被采用的pe種類較多，主要分為以下幾類：(1)水；(2)亞砜類；(3)吡咯烷酮類；(4)脂肪酸類和醇類；(5)氮酮類及其衍生物；(6)表面活性劑(包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和非離子表面活性劑)；(7)尿素及其衍生物；(8)揮發(fā)油及萜類；(9)混合物pe。

中國期刊《中國醫(yī)院藥學雜志》2013年第21期刊出的論文“促滲劑對消喘巴布劑中白芥子體外透皮吸收特性的影響”，探討了不同的透皮促滲劑對消喘巴布劑中白芥子體外透皮吸收特性的影響，結(jié)果：芥子堿硫氰酸鹽體外透皮吸收符合零級動力學方程，不同的促滲劑對芥子堿透皮吸收影響的順序為：月桂氮革酮>丙二醇>薄荷腦，同種促滲劑的不同濃度對消喘巴布劑透皮吸收影響的順序為：月桂氮革酮1％>3％>5％；丙二醇5％>7％>3％；薄荷腦1％>3％>2％，結(jié)論：不同的透皮促滲劑都能促進消喘巴布劑中芥子堿的透皮吸收，但是不同的濃度促滲效果卻不同，其中以1％月桂氮革酮促滲效果最好。

中國期刊《湖北中醫(yī)藥大學學報》2011年05期刊出的論文“幾種促滲劑對布洛芬巴布劑體外透皮性的影響”，研究了幾種促滲劑對布洛芬巴布劑透皮作用的影響。結(jié)果：不同促滲劑對5％布洛芬巴布劑的累積滲透量q及滲透速率k的影響大小為：氮酮、丙二醇、薄荷腦、冰片，但只有氮酮和丙二醇表現(xiàn)出顯著性(p<0.05)，冰片和薄荷腦對布洛芬巴布劑透皮作用基本無影響，2％氮酮和5％丙二醇對其影響最大。結(jié)論：提示2％氮酮和5％丙二醇可作為促滲劑在布洛芬巴布劑中使用。

中國期刊《福建中醫(yī)藥》2011年03期刊出的論文“薄荷腦、冰片及合用對青藤堿體外透皮吸收的影響”，用valia-chien雙室擴散池研究青藤堿的透皮速率以及薄荷腦、冰片、薄荷腦與冰片合用等透皮促進劑對青藤堿微乳吸收的影響。結(jié)果：青藤堿溶液分別加3％薄荷腦、3％冰片、薄荷腦與冰片合用后透皮速率分別為(63.42±3.28)、(51.46±2.12)、(97.41±10.32)μg/(cm²/h)，促滲作用由強到弱依次為3％薄荷腦加3％冰片、3％冰片、3％薄荷腦，與對照組相比，滲透速率分別提高了3.23倍、2.10倍、1.71倍。結(jié)論：薄荷腦、冰片及其合用對青藤堿體外透皮吸收都有促進作用，其中兩者合用最強。

然而，目前還未見對復方黃柏液的體外透皮行為的研究。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種透皮吸收效果更好的復方黃柏液透皮吸收制劑及其制備方法和應用。

本發(fā)明第一方面提供了一種復方黃柏液透皮吸收制劑，其包含復方黃柏液、冰片和薄荷腦。

作為一個優(yōu)選例，所述的復方黃柏液透皮吸收制劑為洗劑、噴霧劑、膏劑或凝膠劑。

較優(yōu)地，所述的復方黃柏液透皮吸收制劑為洗劑，所述的冰片質(zhì)量濃度為0.2％-1.2％，所述的薄荷腦質(zhì)量濃度為0.2％-1.2％。

更優(yōu)地，所述的復方黃柏液透皮吸收制劑的制備方法包括以下步驟：取冰片和薄荷腦混合后充分研磨，融化后加入吐溫80再研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液。更優(yōu)地，所述的吐溫80的體積與加入復方黃柏液后制劑總體積的比例為：(2-6):100。

本發(fā)明的另一方面提供了如上所述的復方黃柏液透皮吸收制劑的制備方法，包括以下步驟：取冰片和薄荷腦混合后充分研磨，融化后加入吐溫80再研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液。

作為一個優(yōu)選例，所述的吐溫80的體積與加入復方黃柏液后制劑總體積的比例為：(2-6):100。

本發(fā)明的再一方面提供了如上任一所述的復方黃柏液透皮吸收制劑在制備防感染藥物中的應用。

本文中，所述的復方黃柏液由黃柏、連翹、金銀花、蒲公英和蜈蚣五味中藥組成，其中藥物黃柏為君藥，鹽酸小檗堿為其主要藥效成分。其組方可以為：連翹80g、黃柏40g、金銀花40g、蒲公英40g、蜈蚣2.4g，常規(guī)方法煎煮制備成1000ml?；诒景l(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知曉，冰片和薄荷腦合用可以有效促進鹽酸小檗堿的透皮吸收，因此，本發(fā)明所述的復方黃柏液并不限于上述五味中藥組成的特定洗劑，其還包含對復方黃柏液進行原料藥的替換、減少或增加后獲得的組方，只要其仍然含有鹽酸小檗堿成分。所述的薄荷腦分子式c10h20o，英文名為menthol，為無色針狀或棱柱狀白色結(jié)晶。所述的冰片分子式c10h18o，英文名borneol，為白色、半透明結(jié)晶。

本發(fā)明優(yōu)點在于：

本研究以黃柏的有效成分鹽酸小檗堿的累積滲透量、透皮速率常數(shù)為指標，首次對復方黃柏液的體外透皮行為開展了比較研究。在研究過程中發(fā)明人克服了指標選擇、分析色譜條件和透皮吸收接受液的摸索等種種困難，最終測試了多種促透皮吸收劑對復方黃柏液的促滲透作用，結(jié)果表明加入復合冰片和薄荷腦后冰片和薄荷腦產(chǎn)生了協(xié)同作用(與對照組相比，1％冰片、1％薄荷腦、復合0.5％冰片和0.5％薄荷腦使復方黃柏液中小檗堿的滲透速率分別提高了0.36倍、0.29倍、0.74倍)，其透皮吸收率明顯提高。此外，冰片本身具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗細菌和抗真菌的藥理作用，因此在復方黃柏液中加入冰片、薄荷腦后，不僅能增加該制劑的有效成分的透皮吸收，而且將提高其臨床清熱解毒，消腫祛腐的功效。本發(fā)明為復方黃柏液的處方優(yōu)化、質(zhì)量控制提供了依據(jù)。

附圖說明

圖1-4.專屬性色譜圖譜。圖1.鹽酸小檗堿陽性對照液色譜圖；圖2.供試品溶液色譜圖；圖3.復方黃柏液供試品溶液色譜圖；圖4.陰性對照液色譜圖。

圖5.鹽酸小檗堿的線性關(guān)系圖。

圖6.四種接受液鹽酸小檗堿累積透過量。

圖7.三種改進處方制劑鹽酸小檗堿累積透過量。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明提供的具體實施方式作詳細說明。

實施例1

1.儀器與材料

1.1儀器

高效液相色譜儀(島津lc-10at，spd-10avp紫外可見光譜檢測器)；藥物透皮擴散實驗儀(長海醫(yī)院)；擴散池(上海玉妍科學儀器有限公司)；十萬分之一電子分析天平(mettlertoledoxp105dr)；1ml移液槍(江蘇盛奧華環(huán)?？萍加邢薰?；親水ptfe針式過濾器(孔徑0.45μm)(上海安譜科學儀器有限公司)；ph2型酸度計(上海天達儀器有限公司)。

1.2試劑和材料

復方黃柏液(山東漢方制藥，批號131212)；鹽酸小檗堿標準品(86.7％，中國食品藥品檢定研究院，110713-201212)；磷酸二氫鉀(江蘇永華精細化學品有限公司，批號130608)；庚烷磺酸鈉(上海安譜實驗科技股份有限公司，批號140418)；三乙胺(南京威爾化工有限公司，批號130115)；甲醇(色譜純，美國天地有限公司)；乙腈(色譜純，美國天地有限公司)；超純水；氯化鈉(江蘇永華精細化學品有限公司，批號141015)；無水乙醇(常熟市楊園化工有限公司，批號20140425)；聚乙二醇-400(南京威爾化工有限公司，批號20140425)。

雄性sd大鼠，體重(200±20)g，由第二軍醫(yī)大學動物飼養(yǎng)中心提供。

2.方法與結(jié)果

2.1鹽酸小檗堿測定方法的建立

2.1.1色譜條件

色譜柱：diamonsilc18(5μm，4.6mm*250mm)，流動相：乙腈-磷酸鹽緩沖液[0.05mol/l磷酸二氫鉀溶液和0.05mol/l庚烷磺酸鈉溶液(1:1)含0.2％的三乙胺，并用磷酸調(diào)節(jié)ph至3.0](40:60)，檢測波長265nm，流速1.0ml/min，柱溫：30℃，進樣量：20μl。

2.1.2對照品溶液的制備

精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加入甲醇溶解，即得。

2.1.3供試品溶液的制備

按復方黃柏液制備工藝制得供樣品溶液。

2.1.4復方黃柏液供試品的制備

精密量取復方黃柏液3ml置10ml量瓶中，加甲醇5ml，置60℃水浴鍋中保溫15min，取出，超聲處理(功率500w，頻率40khz)30min，加甲醇稀釋至刻度線，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.1.5陰性對照溶液的制備

按復方黃柏液的處方比例和生產(chǎn)工藝按照“2.2”項下的操作制備不含黃柏的陰性對照溶液，然后將陰性溶液置于擴散池。

2.1.6專屬性實驗

分別取對照品溶液、供試品溶液、復方黃柏液供試品溶液、陰性對照品溶液，按照“2.1.1”色譜條件檢測，得到相應圖譜(見圖1-4)，在陰性對照圖譜中，在鹽酸小檗堿相應的出峰時間里無峰出現(xiàn)，說明該方法專屬性較好。

2.1.7標準曲線的建立

精密稱定鹽酸小檗堿1.38mg置于50ml容量瓶中，加入40ml甲醇，加熱溶解，自然冷卻，再加甲醇定容至50ml，得到濃度為23.8μg/ml的母液1，再從母液1中取出2.5ml置于20ml容量瓶中，加甲醇定容至刻度，得到濃度為2.975μg/ml的母液2，用移液槍精密量取母液21.25ml置于20ml容量瓶，再分別量取1.25ml、2.5ml、5ml置于10ml容量瓶，用甲醇定容得到濃度為0.18595μg/ml、0.3719μg/ml、0.7438μg/ml、1.4875μg/ml的對照品溶液，再從母液1中精密量取2.5ml、5ml分別置于10ml容量瓶中，用甲醇定容至刻度，得到濃度為5.95μg/ml、11.9μg/ml的對照品溶液。分別按“2.1.1”中的色譜條件進行進樣，以鹽酸小檗堿濃度x(mg/ml)對吸收峰面積y回歸，得回歸方程y＝121135x-10758，r²＝0.9998，結(jié)果表明鹽酸小檗堿進樣量在0.00372-0.0238μg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。見圖5。

2.1.8精密度實驗

取濃度為1.4875μg/ml的對照品溶液20μl，重復進樣5次，測定結(jié)果的rsd＝0.47％，表明儀器的精密度良好。結(jié)果見表1。

表1精密度實驗結(jié)果(n＝5)

2.1.9穩(wěn)定性試驗

按“2.3.1”項下操作，取生理鹽水為接受液時24h的供試液，按“2.1.1”中的色譜條件于0、2、4、6、8、12、24h進行進樣，測定結(jié)果的rsd＝1.35％，表明供試品在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。結(jié)果見表2。

表2穩(wěn)定性實驗結(jié)果(n＝7)

2.1.10加樣回收實驗

按“2.3.1”項下操作，取生理鹽水24h的接受液，精密量取一定體積的樣品液9份，分別精密加入相當于供試品中鹽酸小檗堿含量80％、100％、120％的標準品。依法測定，計算加樣回收率。平均回收率為x＝107.82％，rsd＝1.95％。結(jié)果見表3。

表3加樣回收實驗結(jié)果(n＝9)

2.2樣品的制備

①單加冰片改進處方：取1g冰片加入4ml吐溫80進行研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液至100ml，即得。

②單加薄荷腦改進處方：取1g薄荷腦加入4ml吐溫80進行研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液至100ml，即得。

③復合添加改進處方：取0.5g冰片和0.5g薄荷腦混合后充分研磨，融化后加入4ml吐溫80再研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液至100ml，即得。

2.3透皮吸收試驗的研究

2.3.1透皮吸收實驗

實驗前24小時，將sd大鼠的腹部絨毛用脫毛膏脫除干凈，然后將大鼠頸椎脫臼處死，小心迅速剝皮，將取下的腹部皮膚平鋪于干凈的玻璃板上，角質(zhì)層朝下。用刀片小心剔除皮下的脂肪組織及粘連物，用生理鹽水反復沖洗干凈，置于生理鹽水中，低溫冰箱中保存?zhèn)溆?，每次實驗前目視檢查皮膚的完整性，不能有任何破損。

在透皮擴散試驗儀上，采用水平擴散池[程力惠，盧麗霞.復方黃柏液的質(zhì)量標準研究[j].亞熱帶植物科學，2012,28(9):524-526]，該擴散池由兩只筒狀玻璃管對合而成，夾于其中的鼠皮將其分為兩室，分別為擴散池和接受池，在擴散池和接受池中分別放入磁力攪拌子以維持接收池的動態(tài)環(huán)境，在接受池的右邊連一取樣管，供進樣、取樣及排除氣泡用，接受池的體積為5ml，擴散面積為2.8cm²，從冰箱中取出離體鼠皮，以生理鹽水洗凈，用濾紙吸干表面水分，將處理好的鼠皮固定于擴散池和接受池之間，角質(zhì)層朝向擴散池，然后向擴散池中加入復方黃柏液5ml，各接受池中分別加入接受液5ml，水域恒溫至32℃，恒速攪拌(200r/min)。分別于實驗開始后2h、4h、8h、12h、24h從樣品接受池中取出1ml接受液，同時各補加同體積的32℃預熱的試液，排除氣泡。將取出的樣品液經(jīng)0.45μm的微孔濾膜過濾后，進行含量測定。所測樣品峰面積根據(jù)當日標準曲線計算濃度，然后按下式計算單位面積累積透過量：

式中，cn為第n個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度(μg·ml^-1)，ci為第i個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度(μg·ml^-1)，vi為取樣體積，a為擴散池有效滲透面積(cm²)，v為擴散池容積(ml)，以時間t為橫坐標，單位面積累積滲透量q為縱坐標，繪制經(jīng)皮滲透曲線。以q對t進行回歸得線性方程，直線部分斜率即為穩(wěn)態(tài)透皮速率常數(shù)j(μg·cm^-2·h^-2)。

2.3.2透皮吸收不同接受液的選擇

將生理鹽水、20％乙醇生理鹽水、40％乙醇生理鹽水、20％聚乙二醇-400(peg-400)溶液作為接受液分別按上述有關(guān)操作方法進行透皮吸收實驗。結(jié)果見表4和圖6。通過實驗觀察，本研究選擇生理鹽水作為接受液。

表4四種接受液鹽酸小檗堿累積透過量

2.3.3改進處方后制劑的透皮吸收實驗

將2.2中進行處方改進后的制劑分別按上述有關(guān)操作方法進行透皮吸收實驗。結(jié)果見表5和圖7。

表5三種改進處方制劑鹽酸小檗堿累積透過量

實施例2

我們在研究過程中同時使用了其他幾種促透皮吸收劑，現(xiàn)以其中之一示例如下。

按照與實施例1相同的有關(guān)操作方法制備以下樣品，測試對于復方黃柏液的透皮吸收效果的影響：

①單加樟腦改進處方：取1g樟腦加入4ml吐溫80進行研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液至100ml，即得。

②冰片和樟腦復合添加改進處方：取0.5g冰片和0.5g樟腦混合后充分研磨，融化后加入4ml吐溫80再研磨，邊攪拌邊加入復方黃柏液至100ml，即得。

以上兩種改進后的制劑透皮吸收實驗結(jié)果見表6。

表6兩種改進處方制劑鹽酸小檗堿累積透過量

實施例3

我們在研究過程中同時考察了不同濃度冰片和薄荷腦對于復方黃柏液的透皮吸收效果的影響，該實驗的有關(guān)操作方法同實施例1。結(jié)果見表7。

表7冰片/薄荷腦不同濃度下的改進處方制劑鹽酸小檗堿累積透過量

在本發(fā)明的研究中，發(fā)明人不斷地克服了很多困難。中藥外用復方制劑在進行經(jīng)皮實驗時，測定指標往往不易選擇。既由于中藥復方制劑的復雜性，也常因為透過量少而不易測出。因黃柏為本方制劑主藥，其中所含小檗堿藥理作用明確且與本方功能相符[侯巍，于海，焦淑清，于蓮.兩種擴散池在透皮實驗中的應用[j].黑龍江醫(yī)藥科學，2002,25(5):66]，所以，本發(fā)明采用hplc法測定其經(jīng)皮滲透量，作為衡量經(jīng)皮滲透效果的指標，具有良好的代表性。2010版中國藥典中對于黃柏藥材中鹽酸小檗堿的測定條件是向流動相中加入十二烷基磺酸鈉，進標準品后發(fā)現(xiàn)峰型雜亂，推測可能是十二烷基磺酸鈉損毀色譜柱，故用庚烷磺酸鈉代替十二烷基磺酸鈉。按照藥典，磷酸鹽緩沖液:乙腈(50:50)，在測定鹽酸小檗堿標準品時，在5分鐘出峰較好，然而在測定復方黃柏液時，分離度不好，要使分離度達標就需要減低乙腈比例，延長出峰時間[程力惠，盧麗霞.復方黃柏液的質(zhì)量標準研究[j].亞熱帶植物科學，2012,28(9):524-526]，于是調(diào)整流動相的比例，改為(55:45)測得的分離度仍然不理想，之后又調(diào)整比例為(65:45)此時出峰時間較晚，15分鐘左右才出峰且峰拖尾比較嚴重，乙腈比例過低，會造成峰形拖尾及出峰時間過長[潘軍.rp-hplc法同時測定復方黃柏液中鹽酸小檗堿、綠原酸和連翹苷的含量[j].齊魯藥事，2009,28(9):524-526]，經(jīng)過大量實驗，當磷酸鹽緩沖液-乙腈比例為60:40時，其分離度較好，出峰時間8分鐘左右，為了改善峰型，減弱其拖尾程度，加入0.2％的三乙胺，此時的峰型較好，且在出峰部分無陰性干擾，適合測得透皮吸收后鹽酸小檗堿的含量。

選擇適合的透皮吸收接受液是開展藥物的體外經(jīng)皮滲透試驗的重要基礎(chǔ)。接受液應具有接受通過離體皮膚的藥物的能力，一般應考慮藥物在其中的溶解度。常用的接受液如生理鹽水、磷酸鹽緩沖液可滿足水溶性藥物的體外透皮試驗要求，但對于在水中溶解度較小的藥物，上述接受液難以達到漏槽條件而需加入一定添加劑以增加藥物溶解度，常用的是不同濃度乙醇。鹽酸小檗堿在水中溶解度小，常使用低濃度乙醇作為接受液。但經(jīng)過多次大量實驗研究，發(fā)現(xiàn)加入乙醇、peg-400的生理鹽水透過量反而沒有生理鹽水高，與其他制劑實驗的結(jié)果不一致[劉俊紅，王紅孫，曲鵬飛，等.金黃膏中小檗堿體外透皮吸收研究[j].中成藥，2014，36(l)：65-69]。其原因可能是中藥復方中其他藥物的成分對其透皮吸收有干擾作用，也可能是由于我們實驗的藥物是液體制劑的水溶液，長時間覆蓋于皮膚上，增加了皮膚角質(zhì)層的含水量，從而有利于角質(zhì)層細胞的膨脹而增加藥物的透過。而乙醇雖能增加鹽酸小檗堿的溶解度但同時會改變皮膚結(jié)構(gòu)，其由下向上擴散到皮膚表層，反而增加了大鼠皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的致密性，從而對藥物體外透皮實驗的測定產(chǎn)生一定影響。根據(jù)結(jié)果，我們最終選擇生理鹽水溶液為接受液。

復方黃柏液是外用液體制劑，由連翹、黃柏、金銀花、蒲公英、蜈蚣五味中藥組成，臨床應用于瘡瘍潰后、傷口感染較為廣泛。但該制劑處方缺乏外用制劑普遍存在的透皮吸收輔料，為此我們選用冰片、薄荷腦、樟腦、桉樹腦等進行處方設(shè)計，通過透皮吸收實驗可以看得出，單加冰片、薄荷腦、樟腦均可增加小檗堿的透皮吸收率；而加入復合冰片和薄荷腦后其透皮吸收率明顯提高，并超過二者單加者，與對照組相比，1％冰片、1％薄荷腦、復合0.5％冰片和0.5％薄荷腦使復方黃柏液中小檗堿的滲透速率分別提高了0.36倍、0.29倍、0.74倍，可見冰片和薄荷腦同時作為復方黃柏液的促滲劑，產(chǎn)生了協(xié)同作用，效果顯著增強；與對照組相比，1％冰片、1％樟腦、復合0.5％冰片和0.5％樟腦使復方黃柏液中小檗堿的滲透速率分別提高了0.36倍、0.16倍、0.28倍；比較結(jié)果可以得出冰片和薄荷腦同時使用效果最優(yōu)；進一步研究發(fā)現(xiàn)冰片和樟腦在0.2％-1.2％的濃度范圍內(nèi)作用均較好。此外，冰片本身具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗細菌和抗真菌的藥理作用，因此我們認為本發(fā)明對復方黃柏液的處方改進，不僅能增加該制劑的有效成分的透皮吸收，而且將提高其臨床的清熱解毒，消腫祛腐功效。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可以做出若干改進和補充，這些改進和補充也應視為本發(fā)明的保護范圍。