本申請是pct申請?zhí)枮閜ct/au2010/000466，中國國家階段申請?zhí)枮?01080018023.5的發(fā)明專利申請的分案申請。原申請的發(fā)明名稱為“包封的納米顆粒在工業(yè)規(guī)模的制備”，申請日為2010年4月23日。發(fā)明領域本發(fā)明涉及使用干磨法制備生物活性物質(zhì)的顆粒的方法，還涉及包含這種物質(zhì)的組合物，使用顆粒形式的所述生物活性物質(zhì)和/或組合物制備的藥物，并涉及使用治療有效量的作為所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動物(包括人)的方法。發(fā)明背景不良的生物利用度是在治療劑、化妝品、農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)中開發(fā)組合物時所遇到的重要問題，特別是那些包含在生理ph下在水中難溶的生物活性物質(zhì)的物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)的生物利用度是指在通過例如口服或靜脈內(nèi)方式全身施用以后活性物質(zhì)可到達身體內(nèi)的靶組織或其他介質(zhì)的程度。許多因素影響生物利用度，包括劑型和所述活性物質(zhì)的溶解度和溶出度。在治療應用中，在水中難溶和緩慢溶解的物質(zhì)趨向于在被吸收到循環(huán)之前從胃腸道被清除。另外，難溶的活性劑由于存在藥劑顆粒阻斷血流通過毛細血管的風險，對于靜脈內(nèi)施用往往是不利的或甚至是不安全的。眾所周知，微粒藥物的溶出度將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，著眼于控制用于藥物組合物的藥物顆粒的尺寸和尺寸范圍，已經(jīng)研究了制造細碎的或分級的藥物的方法。例如，已經(jīng)將干磨技術用于減小粒度并且由此影響藥物吸收。然而，在常規(guī)干磨中，細度的限度一般達到約100微米(100,000nm)的范圍，在此點處，物質(zhì)在碾磨室上結塊并且阻止任何進一步的粒度減小。備選地，可以采用濕磨法以減小粒度，但是絮凝作用將粒度下限限制到大約10微米(10,000nm)。然而，濕磨法易受污染，因此導致制藥領域?qū)衲シㄓ衅?。另一個備選的碾磨技術，商用的空氣噴射碾磨，已經(jīng)提供了平均尺寸在從低至約1至約50微米(1,000-50,000nm)范圍內(nèi)的顆粒。目前存在數(shù)種用于配制難溶性活性劑的方法。一種方法是將所述活性劑制備成可溶鹽。在不能采用該方法的情況下，采用備選的(通常是物理的)方法以改善所述活性劑的溶解度。備選的方法通常使所述活性劑經(jīng)受改變所述試劑的物理和或化學性質(zhì)的物理條件，以改善其溶解度。這些包括下列的加工技術，諸如微粉化，晶體或多晶型結構的改性，油基溶液的形成，共溶劑、表面穩(wěn)定劑或絡合劑、微乳狀液、超臨界流體的使用和固體分散體或溶液的制備?？梢越M合使用超過一種的這些方法以改進具體治療物質(zhì)的制劑。這些方法中的許多一般將藥物轉變成非晶態(tài)，其通常導致更高的溶出度。然而，出于對穩(wěn)定性和物質(zhì)再結晶的可能性的顧慮，導致非晶體物質(zhì)產(chǎn)生的配制方法在商業(yè)制劑中是不常見的。制備這樣藥物組合物的這些技術往往是復雜的。例如，乳狀液聚合所遇到的主要技術性困難是在制造過程結束時污染物的去除，諸如未反應的單體或引發(fā)劑(其可能具有不合需要的毒性水平)。提供減小的粒度的另一個方法是形成制藥學的藥物微膠囊，所述技術包括微粉化，聚合和共分散。然而，這些技術遭受許多缺點，至少包括，不能產(chǎn)生充分小的顆粒，諸如通過碾磨所獲得的那些，和存在難以除去的共溶劑和/或污染物諸如毒性單體，導致昂貴的制造方法。在過去十年中，已經(jīng)進行了深入的科學研究，通過用諸如碾磨和磨碎的方法將所述試劑轉化成超細粉末以改善活性劑的溶解度。這些技術可以用于通過增加總表面積和降低平均粒度來增加微粒狀固體的溶出度。美國專利6,634,576公開了濕磨固體基質(zhì)諸如藥物活性化合物以產(chǎn)生“協(xié)同作用的共混合物(co-mixture)”的實施例。國際專利申請pct/au2005/001977(納米顆粒組合物及其合成方法)特別描述了包括下列步驟的方法：將前體化合物與共反應物在機械化學合成條件下接觸，其中所述前體化合物和共反應物之間的固態(tài)化學反應產(chǎn)生分散在載體基體中的治療活性的納米顆粒。機械化學合成，如國際專利申請pct/au2005/001977中所論述，指的是使用機械能以活化、引發(fā)或促進物質(zhì)或物質(zhì)混合物中的化學反應、晶體結構轉化或相變，例如通過在碾磨介質(zhì)存在下攪拌反應混合物而將機械能傳遞到所述反應混合物，并且非限制性地包括“機械化學活化”，“機械化學加工”，“反應性碾磨”，和相關方法。國際專利申請pct/au2007/000910(用于制備納米顆粒形式的生物活性化合物的方法)特別描述了將雷洛昔芬(raloxifene)與乳糖和nacl一起干磨的方法，該方法在不存在顯著聚集問題的情況下制備出納米顆粒的雷洛昔芬。許多已有方法的一個限制是其不適合工業(yè)規(guī)模的碾磨。本發(fā)明通過提供一種碾磨方法來提供克服現(xiàn)有技術中存在的問題的方法，所述碾磨方法提供具有增加的表面積的顆粒，并且還可以放大到工業(yè)規(guī)模。可以應用此技術的治療領域的一個實例是急性疼痛治療領域。很多止痛藥諸如美洛昔康(美洛昔康，由制藥公司boehringeringelheim以的名稱來銷售)為慢性疼痛提供疼痛緩解，但是必須每天服用以維持有效的治療水平。美洛昔康是一種難溶于水的藥物，其只能很緩慢的被身體吸收(tmax＝4-5小時)，所以諸如提供改進的溶出度的本發(fā)明的方法，將有可能提供更快的吸收從而導致療效的更快產(chǎn)生。美洛昔康還具有長的半衰期(15-20小時)，這意味著每天只需服用一次。通過使用諸如提供更快吸收的本發(fā)明的方法，諸如美洛昔康的藥物，可以由慢性疼痛藥物轉變?yōu)榧毙蕴弁此幬铩γ缆逦艨祦碚f，這將提供能夠為急性疼痛提供治療緩解的藥物，并具有在24小時內(nèi)維持疼痛緩解的優(yōu)勢。與iv劑型相比，美洛昔康的口服膠囊還具有89％的次優(yōu)生物利用度。此次優(yōu)生物利用度的部分原因也可能是由于此藥物的不良的水溶性。如果低的溶解性確實促成此次優(yōu)生物利用度，使用諸如本發(fā)明的方法，此藥物溶出度的改進會為制備具有較低的活性物質(zhì)劑量可同時仍然提供有效治療劑量的劑型提供機會。盡管本發(fā)明的背景在改進難溶或緩慢溶解于水的物質(zhì)的生物利用度的情形下進行討論，但本發(fā)明方法的應用不限于此，如在以下對本發(fā)明的描述中顯而易見的。此外，盡管本發(fā)明的背景很大程度上在改進治療或藥物化合物的生物利用度的情形下得以討論，但本發(fā)明方法的應用明顯不限于此。例如，如在以下的描述中顯而易見的，本發(fā)明方法的應用包括但不限于：營養(yǎng)制品和營養(yǎng)化合物、補充藥用化合物(complementarymedicinalcompound)、獸醫(yī)治療應用和農(nóng)用化學品應用，諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑。此外本發(fā)明的用途可以是對包含生物活性化合物的物質(zhì)，諸如但不限于治療性或藥物化合物、營養(yǎng)制品和營養(yǎng)素、補充性藥用產(chǎn)品諸如植物中的活性成分或其他天然存在的物質(zhì)、獸醫(yī)治療性化合物或農(nóng)業(yè)化合物，諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑。具體的實例可以是包含活性化合物姜黃素的香料姜黃，或包含營養(yǎng)素ala(一種ω-3脂肪酸)的亞麻子。如這些具體的實例所示，本發(fā)明可以應用于，但不限于一定范圍的天然產(chǎn)品諸如包含生物活性化合物的種子、可可粉和可可粉固體、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)或食品物質(zhì)。本發(fā)明對這些種類物質(zhì)的應用當在相關應用中使用時會使在所述物質(zhì)中的活性化合物具有更大的利用度。例如當口服經(jīng)本發(fā)明處理的物質(zhì)時，活性物質(zhì)具有更高的生物利用度。發(fā)明概述在一方面中，本發(fā)明涉及意外的發(fā)現(xiàn)：生物活性物質(zhì)的顆粒可以通過干磨法以工業(yè)規(guī)模制備。在一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于2000nm。在另一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于1000nm。在另一個驚人的方面，所述活性物質(zhì)的結晶性沒有改變或基本沒有改變。因此在第一方面中，本發(fā)明包括制備組合物的方法，其包括以下步驟：在包含多個碾磨體的磨機中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨的研磨基質(zhì)，所述干磨持續(xù)足夠的時間周期以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨物質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒。在一個優(yōu)選的實施方案中，以顆粒數(shù)目計確定的平均粒度，等于或小于選自下組的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，所述平均粒度等于或大于25nm。在另一個優(yōu)選的實施方案中，顆粒具有以顆粒體積計確定的中值粒度，其等于或小于選自由下列各項組成的組的尺寸：20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于2000nm(％＜2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(％＜1000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的組的百分比的顆粒小于500nm(％＜500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的組的百分比的顆粒小于300nm(％＜300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的組的百分比的顆粒小于200nm(％＜200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計測量的，粒度分布的dx選自由下列各項組成的組中：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。在另一個優(yōu)選實施方案中，生物活性物質(zhì)的結晶度譜選自由下列各項組成的組：至少50％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少60％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少70％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少75％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少85％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少90％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少95％的生物活性物質(zhì)是結晶的，和至少98％的生物活性物質(zhì)是結晶的。更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結晶度譜與所述物質(zhì)在經(jīng)如本文所述的方法處理之前的生物活性物質(zhì)的結晶度譜基本相同。在另一個優(yōu)選實施方案中，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量選自由下列各項組成的組：少于50％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，少于40％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，少于30％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，和少于25％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，少于15％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，少于10％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，少于5％的生物活性物質(zhì)是非結晶的，少于2％的生物活性物質(zhì)是非結晶的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量在所述物質(zhì)經(jīng)如本文所述的方法處理后沒有明顯的增加。在另一個優(yōu)選實施方案中，碾磨時間周期是選自由下列各項組成的組的范圍：10分鐘-2小時、10分鐘-90分鐘、10分鐘-1小時、10分鐘-45分鐘、10分鐘-30分鐘、5分鐘-30分鐘、5分鐘-20分鐘、2分鐘-10分鐘、2分鐘-5分鐘、1分鐘-20分鐘、1分鐘-10分鐘以及1分鐘-5分鐘。在另一個優(yōu)選實施方案中，碾磨介質(zhì)選自由下列各項組成的組：陶瓷、玻璃、聚合物、鐵磁體和金屬。優(yōu)選地，碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項組成的組的直徑的鋼球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。在另一個優(yōu)選實施方案中，碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項組成的組的直徑的氧化鋯球：1-20mm、2-15mm以及3-10mm。優(yōu)選地，干磨設備是選自由下列各項組成的組的磨機：磨碎機(attritormill)(水平式或豎立式)、章動磨(nutatingmills)、塔式磨機(towermills)、珍珠磨、行星式軋機(planetarymills)、振動研磨機、偏心振動研磨機、依賴重力式球磨機、棒磨機、軋制機和壓碎機。優(yōu)選地，碾磨設備中的碾磨介質(zhì)由1個、2個或3個轉軸進行機械攪拌。優(yōu)選地，將所述方法配置成以連續(xù)的方式制備生物活性物質(zhì)。優(yōu)選地，任何給定時間時在磨機中的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的總組合量等于或大于選自由下列各項組成的組的質(zhì)量：200克、500克、1kg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的總組合量小于2000kg。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項組成的組中：殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營養(yǎng)物、營養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級衍生物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項組成的組中：減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如nsaid和cox-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑(cardiacinotropicagents)、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素(parathyroidcalcitonin)和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和黃嘌呤。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自下組：吲哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素a、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環(huán)丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述研磨基質(zhì)是單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)以任何比例的混合物。優(yōu)選地，所述單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)的混合物選自由下列各項組成的組：甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體及衍生物、大豆粉、豆粕(soymeal)或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混物質(zhì)、預膠化(或部分預膠化)淀粉、hpmc、cmc、hpc、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、乙酸鈉、抗壞血酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽、氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨、二氧化硅、氣相法白炭黑、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、白堊、云母、高嶺土、膨潤土、鋰蒙脫石、三硅酸鎂、粘土基物質(zhì)或硅酸鋁、十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、n-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、ctab、ctac、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、peg40硬脂酸酯、peg100硬脂酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚(polyoxyl2stearylether)、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(macrogel15hydroxystearate)、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉(sodiumglycholate)、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰?、牛磺脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽共混物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯(triethanolamineisodecanolphosphateester)、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯(triethanolaminetristyrylphosphateester)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺(bis(2-hydroxyethyl)tallowalkylamines)。優(yōu)選地，所述單一(或第一)物質(zhì)的濃度選自由下列各項組成的組：5-99％w/w、10-95％w/w、15-85％w/w、20-80％w/w、25-75％w/w、30-60％w/w、40-50％w/w。優(yōu)選地，所述第二或其次的物質(zhì)的濃度選自由下列各項組成的組：5-50％w/w、5-40％w/w、5-30％w/w、5-20％w/w、10-40％w/w、10-30％w/w、10-20％w/w、20-40％w/w或者20-30％w/w，或如果所述第二或其次的物質(zhì)是表面活性劑或水溶性聚合物，則所述濃度選自下組：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。優(yōu)選地，所述研磨基質(zhì)選自由下列各項組成的組：(a)無水乳糖或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的無水乳糖：乳糖一水合物；木糖醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(sodiummethylnaphthalene)；甲醛磺酸鹽(formaldehydesulfonate)；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(b)甘露醇或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的甘露醇：乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188；泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(sodiummethylnaphthalene)；甲醛磺酸鹽(formaldehydesulfonate)；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(c)蔗糖或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的蔗糖：乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(d)葡萄糖或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的葡萄糖：乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(e)氯化鈉或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的氯化鈉：乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(f)木糖醇或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的木糖醇：乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(g)酒石酸或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的酒石酸：乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(h)微晶纖維素或與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合的微晶纖維素：乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(i)高嶺土，其與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合：乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(j)滑石，其與選自由下列各項組成的組的至少一種物質(zhì)相結合：乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；高嶺土；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；d，l-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；brij700；brij76；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；aerosilr972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長度為c5-c18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和peg3000、十二烷基硫酸鈉和peg6000、十二烷基硫酸鈉和peg8000、十二烷基硫酸鈉和peg10000、十二烷基硫酸鈉和brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，poe-30；磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，poe-18；三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優(yōu)選地，所述研磨基質(zhì)選自由下列各項組成的組：認為對于藥物產(chǎn)品是公認安全(generallyregardedassafe，gras)的物質(zhì)；認為對于在農(nóng)用制劑中使用是可接受的物質(zhì)；以及認為對于在獸醫(yī)用制劑中使用是可接受的物質(zhì)。在另一個優(yōu)選實施方案中，使用碾磨助劑(millingaid)或多種碾磨助劑的組合。優(yōu)選地，所述碾磨助劑選自由下列各項組成的組：膠體二氧化硅、表面活性劑、聚合物、硬脂酸和其衍生物。優(yōu)選地，所述表面活性劑選自由下列各項組成的組：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(peg)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麥芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物(fattyalcoholalkoxylate)、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油?；鵱-甲基?；撬徕c、牛油烷基胺、直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸。優(yōu)選地，所述表面活性劑選自由下列各項組成的組：十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、n-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、ctab、ctac、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、peg40硬脂酸酯、peg100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰?、?；敲撗跄懰徕c、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優(yōu)選地所述聚合物由以下列表中選出：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。優(yōu)選地，所述碾磨助劑的濃度選自由下列各項組成的組：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案中，使用促進劑(facilitatingagent)或多種促進劑的組合。優(yōu)選地，所述促進劑選自由下列各項組成的組：表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤滑劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、泡騰劑、可以形成藥物的部分的試劑，包括固體劑型或干粉吸入劑型和特殊藥物遞送所要求的其他物質(zhì)。優(yōu)選地，所述促進劑在干磨過程中加入。優(yōu)選地，所述促進劑在選自由下列各項組成的組的時間時加入至干磨：剩余總碾磨時間的1-5％時、剩余總碾磨時間的1-10％時、剩余總碾磨時間的1-20％時、剩余總碾磨時間的1-30％時、剩余總碾磨時間的2-5％時、剩余總碾磨時間的2-10％時、剩余總碾磨時間的5-20％時和剩余總碾磨時間的5-20％時。優(yōu)選地，所述崩解劑選自由下列各項組成的組：交聯(lián)的pvp、交聯(lián)的羧甲纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。優(yōu)選地，將所述促進劑加入經(jīng)碾磨的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)并進一步以機械熔合方法(mechanofusionprocess)進行加工。機械熔合碾磨使機械能施加于微米和納米級顆粒的粉末或混合物。包含促進劑的原因包括但不限于：提供更好的分散性、控制團聚、活性顆粒從遞送基質(zhì)的釋放或保留。促進劑的實例包括但不限于：交聯(lián)的pvp(交聚維酮)、交聯(lián)的羧甲纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮(pvp)、聚維酮k12、聚維酮k17、聚維酮k25、聚維酮k29/32和聚維酮k30、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰，其他固態(tài)脂肪酸諸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、芥酸、山崳酸、或衍生物(諸如酯和鹽)，氨基酸諸如亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛鉀(acesulfamek)。在制造此制劑的優(yōu)選方面中，將所述促進劑加入生物活性物質(zhì)和共研磨基質(zhì)的經(jīng)碾磨的混合物中并進一步在另一碾磨設備中加工，諸如機械熔合、高速旋風式混合(cyclomixing)或沖擊式研磨諸如球磨研磨、噴射研磨或使用高壓均化器研磨，或者它們的組合。在高度優(yōu)選的方面中，將所述促進劑在碾磨過程結束前的一段時間加入生物活性物質(zhì)和共研磨基質(zhì)的混合物的碾磨中。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選制劑中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中將吲哚美辛與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的制劑中，將吲哚美辛與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選制劑中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中將甲氧萘普酸與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的制劑中，將甲氧萘普酸與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選制劑中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中將雙氯芬酸與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的制劑中，將雙氯芬酸與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選制劑中，將美洛昔康與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中將美洛昔康與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇和烷基磺酸酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的制劑中，將美洛昔康與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美洛昔康與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選制劑中，將美他沙酮與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鈉、泊洛沙姆407以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鉀、泊洛沙姆407以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和近似分子量為30,000-40,000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和多庫酯鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和peg6000一起碾磨。在另一個優(yōu)選的制劑中，將美他沙酮與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和aerosilr972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鉀和十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407一起碾磨。在另一個優(yōu)選的實施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在第二方面，本發(fā)明包括由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)和包含如本文所述的生物活性物質(zhì)的組合物。優(yōu)選地，以顆粒數(shù)目計確定的平均粒度，等于或小于選自下組的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，平均粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，顆粒具有以顆粒體積計確定的中值粒度，其等于或小于選自下組的尺寸：20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于2000nm(％＜2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(％＜1000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的組的百分比的顆粒小于500nm(％＜500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的組的百分比的顆粒小于300nm(％＜300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％的組的百分比的顆粒小于200nm(％＜200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計測量的，粒度分布的dx選自由下列各項組成的組：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結晶度譜選自由下列各項組成的組：至少50％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少60％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少70％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少75％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少85％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少90％的生物活性物質(zhì)是結晶的，至少95％的生物活性物質(zhì)是結晶的，和至少98％的生物活性物質(zhì)是結晶的。更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結晶度譜與所述物質(zhì)在經(jīng)如本文所述的方法處理之前的生物活性物質(zhì)的結晶度譜基本相同。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量選自由下列各項組成的組：少于50％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于40％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于30％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于25％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于15％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于10％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于5％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于2％的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量在所述物質(zhì)經(jīng)如本文所述的方法處理后沒有明顯的增加。優(yōu)選地，包括在所述組合物中的所述生物活性物質(zhì)選自下組：殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營養(yǎng)物、營養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級衍生物。優(yōu)選地，當所述生物活性物質(zhì)是天然存在物質(zhì)或天然存在物質(zhì)的衍生物時，諸如但不限于，種子、可可和固體可可、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)、礦物質(zhì)、畜產(chǎn)品、殼和其它骨骼物質(zhì)，顆粒具有以顆粒體積計確定的中值粒度，其等于或小于選自下組的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm和3000nm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自下組：減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如nsaid和cox-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和夾氧雜蒽(xanthene)。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自下組：吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素a、孕酮、塞來考昔(celecoxib)、西洛他唑(cilostazol)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌(anthraquinone)、一水肌酸、草甘膦(glyphosate)、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森錳鋅(mancozeb)、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇(salbutamol)、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項組成的組中：減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如nsaid和cox-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)，抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥。優(yōu)選地，藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營養(yǎng)物和營養(yǎng)制品選自由下列各項組成的組：羥基乙酸、乳酸、角叉菜膠、杏、桃花心木、穿心蓮(andrographispaniculata)、大茴香、洋甘菊屬(anthemisnobilis)(甘菊)、杏仁、熊果葉、酸果蔓葉、藍莓葉、梨樹葉、β-胡蘿卜素、黑接骨木、黑樹莓、黑胡桃殼、黑莓、墨角藻、白及(bletillastriata)、琉璃苣種子、雜交草莓(boysenberry)、巴西堅果、牛蒡根、假葉樹提取物(butcher’sbroomextract)、爐甘石、葡萄糖酸鈣、金盞草、鼠尾草酸、積雪草(cantellaasiatica)、木炭、牡荊(chastetree)果實、菊苣根提取物、殼聚糖、膽堿、菊苣(cichoriumintybus)、葡萄葉鐵線蓮、阿拉伯咖啡、香豆素、海茴香、姜黃素、咖啡、可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液、可可制品、山茱萸、紫錐花屬(echinacea)、洋藍薊(echiumlycopsis)、茴香、黃芪屬(atragalus)、越橘、苦橙、黑升麻、貓爪草、甘菊、貞潔果(chasteberry)、酸果蔓、蒲公英、紫錐菊、麻黃、歐洲接骨木、柳蘭、七葉樹、丁香、月見草、茴香子、胡蘆巴、白菊花、亞麻子、球果紫堇、大蒜、天竺葵、姜、銀杏、人參、白毛茛、葡萄子、綠茶、番石榴、山楂、hayflower、榛子、蠟菊、蝴蝶亞(hoodia)、辣根、mulbeitalicum、木槿、茅香、啤酒花、七葉樹、巴拉圭茶、印度醋栗、愛爾蘭蘚、杜松子、葛根、水飛薊、薰衣草、檸檬香草、香菇、甘草、長葉烯、枇杷、蓮子、絲瓜、羽扇豆、紫藍莓(marionberry)、馬郁蘭、絨毛繡線菊、甜黃芪根、含羞草、槲寄生、桑葚、諾麗果(noni)、海藻、燕麥、牛至、番木瓜、歐芹、芍藥根、石榴、水黃皮子、水黃皮、奎奴亞藜(quinoa)子、覆盆子、刺玫果、迷迭香、鼠尾草、鋸棕櫚、大豆、四川花椒、灰葉、欖仁樹、絹毛欖仁、雷公藤、百里香、姜黃、纈草、胡桃、白茶葉、山藥、金縷梅、苦艾、西洋蓍草、頡草、育亨賓樹、山竹果(mangosteen)、酢漿草(soursob)、枸杞、螺旋藻和榴蓮皮。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括組合物，所述組合物包含在本發(fā)明方法下以如本文所述濃度和比例存在的所述生物活性成分和研磨基質(zhì)、研磨基質(zhì)物質(zhì)的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進劑和/或多種促進劑的混合物，如本文所述。在第三方面，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包括由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)和本文所述的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包含如本文所述的生物活性成分以及研磨基質(zhì)、研磨基質(zhì)物質(zhì)的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進劑和/或促進劑的混合物，以上物質(zhì)的濃度和比率根據(jù)本發(fā)明的方法如本文所述。優(yōu)選地，以顆粒數(shù)目計確定的平均粒度，等于或小于選自下組的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，平均粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，顆粒具有以顆粒體積計確定的中值粒度，其等于或小于選自下組的尺寸：20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計，選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于2000nm(％＜2000nm)；選自由50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(％＜1000nm)；選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于500nm(％＜500nm)；選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于300nm(％＜300nm)；和選自由0％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％和100％組成的組的百分比的顆粒小于200nm(％＜200nm)。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項組成的組：殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營養(yǎng)物、營養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級衍生物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項組成的組：減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如nsaid和cox-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、α-腎上腺素受體阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和夾氧雜蒽。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項組成的組：吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素a、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環(huán)丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆(halusulfuron)、代森錳鋅、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。在第四方面，本發(fā)明包括治療需要這種治療的人的方法，其包括以下步驟：將有效量的本文所述的藥物組合物施用于人。在第五方面，本發(fā)明包括本文所述的藥物組合物在制造用于治療需要這種治療的人的藥物中的用途。在第六方面，本發(fā)明包括用于制造本文所述的藥物組合物的方法，其包括以下步驟：將治療有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物，與藥用載體一起制備藥用劑型。在第七方面，本發(fā)明包括用于制造獸醫(yī)產(chǎn)品的方法，其包括以下步驟：將治療有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物，與可接受的賦形劑一起制備對于獸醫(yī)用途可接受的劑型。在第八方面，本發(fā)明包括用于制造農(nóng)用制品的方法，其包括以下步驟：結合有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物。優(yōu)選地將所述農(nóng)用制品與可接受的賦形劑結合以制備制劑，諸如但不限于，水分散顆粒劑、可濕性顆粒劑、干燥可流動顆粒劑或用于制備在農(nóng)業(yè)應用中使用的溶液的可溶顆粒劑。優(yōu)選地，所述產(chǎn)品選自有下列各項組成的組：除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長調(diào)節(jié)劑和殺真菌劑。本發(fā)明的方法可以用于增加所述生物活性物質(zhì)顆粒在水中或其他溶劑中的溶出度，其導致更好、更快或更完全的制備和混合。這將導致更一致的產(chǎn)品性能諸如更好的雜草、疾病和害蟲控制以及其他實用的好處諸如更快的機器、罐和噴灑機清潔、更少的沖洗(rinsate)以及減少對環(huán)境的影響。在本發(fā)明方法的另一方面，本發(fā)明提供制備具有高表面積的活性物質(zhì)顆粒的粉末的方法。這種粉末將在諸如種子處理領域提供更好的表現(xiàn)，其中將干粉作為殺真菌劑、除草劑安全劑、植物生長調(diào)節(jié)劑和其他處理應用于種子。更高的表面積將提供所用活性物質(zhì)的單位質(zhì)量上的更高活性。在另一個優(yōu)選方面，當添加水或其他溶劑時，將由本發(fā)明方法處理的活性物質(zhì)諸如殺蟲劑、殺真菌劑和種子處理劑配制以制備成所述活性物質(zhì)的混懸液。因為這些混懸液將具有很小尺寸和高的表面積的顆粒所以它們將至少擁有三種高度期望的特性。第一個是：具有高表面積的小顆粒將更好地粘附在表面諸如施用所述混懸液的樹葉和其他葉子。這將導致更好的耐雨淋牢度和更長期的活性。第二方面是：具有更高表面積的小顆粒提供優(yōu)越的每單位質(zhì)量的所用活性物質(zhì)的覆蓋。例如，如果葉片上需要100個顆粒并且如果所述顆粒的直徑通過本發(fā)明的方法減小到之前直徑的三分之一，則可以將所述劑量減小到之前劑量的大約11％，其導致更低的成本、收獲作物上更少的殘留和對環(huán)境影響的減輕。在第三個方面，更小的顆粒將提供更好的生物利用度。對于很多具有低溶解度的活性物質(zhì)，諸如殺真菌劑和殺蟲劑，粘附到植物物質(zhì)上的所述顆粒在數(shù)日和數(shù)周內(nèi)緩慢溶解從而提供持續(xù)的對疾病和害蟲的防御。由于本發(fā)明的方法能夠在很多環(huán)境中提供更好的生物利用度，所以將需要使用的活性物質(zhì)的量減少將是可能的。同第二方面一樣，這樣的結果將降低成本、使殘留最小化并減輕對環(huán)境的影響。在本發(fā)明高度優(yōu)選的方面，所述碾磨方法制備的所述粉末將由諸如濕法制?；蚋煞ㄖ屏５姆椒ㄌ幚?，其使所述粉末自由流動并且具有低的含塵量從而易于一次性分散在水或其他溶劑中。優(yōu)選地所述生物活性物質(zhì)是除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長調(diào)節(jié)劑或殺真菌劑，其選自由下列各項組成的組：2-苯基苯酚、8-羥基喹啉硫酸鹽、活化酯(acibenzolar)、烯丙醇、腈嘧菌酯(azoxystrobin)、堿性苯菌靈(basicbenomyl)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、聯(lián)苯、殺稻瘟菌素-s(blasticidin-s)、波爾多混合物(bordeauxmixture)、煙酰胺(boscalid)、伯更狄混合液(burgundymixture)、丁胺、cadendazim、多硫化鈣、克菌丹(captan)、氨基甲酸酯(carbamate)殺真菌劑、多菌靈(carbendazim)、香芹酮(carvone)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、環(huán)匹羅司(ciclopirox)、克霉唑(clotrimazole)、康唑(conazole)殺真菌劑、氫氧化銅、氯氧化銅、硫酸銅、碳酸銅(ii)、硫酸銅(ii)、甲酚、嘧菌環(huán)胺(cyprodinil)、氧化亞銅、環(huán)己酰亞胺、霜脲氰(cymoxanil)、dbcp、脫氫乙酸、二甲酰亞胺(dicarboximide)殺真菌劑、苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)、烯酰嗎啉(dimethomorph)、二苯胺、戒酒硫(disulfiram)、促長啉(ethoxyquin)、惡唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、咯菌腈(fludioxonil)、甲醛、乙磷(fosetyl)、三乙磷酸鋁(fosetyl-aluminium)、糠醛(furfura)、灰黃霉素(griseofulvin)、六氯苯、六氯丁二烯、六氯酚、己唑醇(hexaconazole)、抑霉唑(imazalil)、吡蟲啉(imidacloprid)、碘代甲烷、異菌脲(iprodione)、石硫合劑、代森錳鋅、氯化汞、氧化汞、氯化亞汞、甲霜靈(metalaxyl)、威百畝(metam)、甲基溴、異硫氰酸甲酯(methylisothiocyanate)、代森聯(lián)殺真菌劑(metiram)、游霉素(natamycin)、制霉菌素(nystatin)、有機錫(organotin)殺真菌劑、滅螨猛(oxythioquinox)、紋枯脲(pencycuron)、五氯苯酚、乙酸苯汞、硫氰酸鉀、腐霉利(procymidone)、丙環(huán)唑(propiconazole)、甲代森鋅(propineb)、唑菌胺酯(pyraclostrobin)、吡唑殺真菌劑、吡啶殺真菌劑、二甲嘧菌胺(pyrimethanil)、嘧啶殺真菌劑、吡咯殺真菌劑、喹啉殺真菌劑、醌殺真菌劑、疊氮化鈉、鏈霉素、硫磺、戊唑醇(tebuconazole)、涕必靈(thiabendazole)、硫柳汞(thiomersal)、托萘酯(tolnaftate)、對甲抑菌靈(tolylfluanid)、triadimersol、氧化三丁基錫、布洛芬(trifloxystrobin)、殺鈴脲(triflumuron)、十一碳烯酸、尿素殺真菌劑、伐菌唑靈(vinclozolin)、福美鋅(ziram)、3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-二甲苯胺、4-d酯、4-db酯、4-甲基對硫磷(4-parathionmethyl)、啶蟲脒(acetamiprid)、苯草醚(aclonifen)、氟丙菊酯(acrinathrin)、草不綠(alachlor)、丙烯菊酯(allethrin)、順式氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、磷化鋁、阿米曲拉(amitraz)、莎稗靈(anilophos)、阿扎康唑(azaconazole)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、谷硫磷(azinphos-methyl)、苯霜靈(benalaxyl)、氟草胺(benfluralin)、丙硫克百威(benfuracarb)、呋草黃(benfuresate)、地散磷(bensulide)、苯螨特(benzoximate)、新燕靈(benzoylprop-ethyl)、氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、甲羧除草醚(bifenox)、聯(lián)苯菊酯(bifenthrin)、樂殺螨(binapacryl)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯s、滅蟲菊(bioresmethrin)、雙苯唑菌(biteranol)、溴鼠靈(brodifacoum)、溴硫磷(bromophos)、溴螨酯(bromopropylate)、溴苯腈(bromoxynil)、溴苯腈酯(bromoxynilesters)、磺嘧菌靈(bupirimate)、稻虱凈(buprofezin)、丁酮威(butocarboxim)、去草胺(butachlor)、丁胺磷(butamifos)、丁酮砜威(butoxycarboxim)、地禾安(butralin)、蘇達滅除草劑(butylate)、硫酸鈣、精高效氯氟氰菊酯(cambda-cyhalothrin)、長殺草(carbetamide)、萎銹靈(carboxin)、殺蟲脒(chlordimeform)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、定蟲隆(chlorflurazuron)、氯甲磷(chlormephos)、除草醚(chlornitrofen)、殺螨酯(chlorobenzilate)、chlorophoxim、丙酯殺螨醇(chloropropylate)、氯普芬(chlorpropham)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、環(huán)庚草醚(cinmethylin)、烯草酮(clethodim)、異惡草松(clomazone)、二氯吡啶酸酯(clopyralidesters)、cmpp酯、殺螟腈(cyanophos)、草滅特(cycloate)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、噻草酮(cycloxydim)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、環(huán)菌唑(cyproconazole)、溴氰菊酯(deltamethrin)、甲基內(nèi)吸磷(demeton-s-methyl)、甜菜安(desmedipham)、2，4-滴丙酸酯(dichlorpropesters)、敵敵畏(dichlorvos)、禾草靈(diclofop-methyl)、甲草胺(diethatyl)、三氯殺螨醇(dicofol)、苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)、二甲草胺(dimethachlor)、烯酰嗎啉(dimethomoph)、烯唑醇(diniconazole)、氨氟靈(dinitramine)、消螨通(dinobuton)、蔬果磷(dioxabenzafos)、二氧威(dioxacarb)、乙拌磷(disulfoton)、滅菌靈(ditalimfos)、嗎菌靈(dodemorph)、多果定(dodine)、克瘟散(edifenphos)、甲胺基阿維菌素(emamectin)、右旋烯炔菊酯(empenthrin)、硫丹(endosulfan)、epn、乙硫苯威(ethiofencarb)、氟環(huán)唑(epoxyconazole)、氰戊菊酯(esfenvalerate)、丁氟消草(ethalfluralin)、乙氧呋草黃(ethofumesate)、滅線磷(ethoprophos)、乙氧基乙基(ethoxyethyl)、醚菊酯(etofenprox)、土菌靈(etridiazole)、乙嘧硫磷(etrimphos)、唑菌酮(famoxadone)、苯線磷(fenamiphos)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、喹螨醚(fenazaquin)、殺螟硫磷(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、唑禾草靈(fenoxapropethyl)、苯氧威(fenoxycarb)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、苯銹啶(fenpropidin)、丁苯嗎啉(fenpropimorph)、fenthiocarb、倍硫磷(fenthion)、氰戊菊酯(fenvalerate)、吡氟禾草靈(fluazifop)、精吡氟禾草靈(fluazifop-p)、氯乙氟靈(fluchloralin)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、flufenoxim、氟蟲脲(flufenoxuron)、氟節(jié)胺(flumetralin)、三氟消草醚(fiuorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofenethyl)、氯氟吡氧乙酸酯(fluoroxypyresters)、抑草丁(flurecolbutyl)、flurochloralin、氟硅唑(flusilazole)、安硫磷(formothion)、γ-hch、吡氟氯禾靈(haloxyfop)、氟吡甲禾靈(haloxyfop-methyl)、氟鈴脲(hexaflumuron)、烯蟲乙酯(hydroprene)、亞胺唑(imibenconazole)、茚蟲威(indoxacarb)、碘苯腈酯(ioxynilesters)、異柳磷(isofenphos)、異丙威(isoprocarb)、異丙樂靈(isopropalin)、唑磷(isoxathion)、馬拉硫磷(malathion)、代森錳(maneb)、mcpa酯、精2-甲4-氯丙酸酯(mecoprop-pesters)、地胺磷(mephospholan)、四聚乙醛(metaldehyde)、殺撲磷(methidathion)、滅多威(methomyl)、烯蟲酯(methoprene)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、異丙甲草胺(metolachlor)、速滅磷(mevinphos)、庚酰草胺(monalide)、腈菌唑(myclobutanil)、n-2、敵草胺(napropamide)、除草醚(nitrofen)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、草酮(oxadiazon)、氧化莠銹靈(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、戊菌唑(penconazole)、二甲戊靈(pendimethalin)、氯菊酯(permethrin)、棉胺寧(phenisopham)、甜菜寧(phenmedipham)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻豐散(phenthoate)、伏殺硫磷(phosalone)、硫環(huán)磷(phosfolan)、亞胺硫磷(phosmet)、氨氯吡啶酸酯(picloramesters)、抗蚜威(pirimicarb)、嘧啶磷(pirimiphos-ethyl)、甲基嘧啶磷(pirimiphos-methyl)、丙草胺(pretilachlor)、咪鮮胺(prochloraz)、丙溴磷(profenofos)、環(huán)丙氟靈(profluralin)、錳殺威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敵稗(propanil)、丙蟲磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、炔螨特(propargite)、胺丙畏(propetamphos)、吡蚜酮(pymetrozine)、吡唑硫磷(pyrachlofos)、噠草特(pyridate)、啶斑肟(pyrifenox)、喹硫磷(quinalphos)、精喹禾靈(quizalofop-p)、芐呋菊酯(resmethrin)、spinetoramj、spinetoraml、多殺霉素a(spinosada)、多殺霉素b(spinosadb)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、戊唑醇(tebuconazole)、蟲酰肼(tebufenozide)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫磷(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorinphos)、四氟醚唑(tetraconazole)、三氯殺螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻蟲嗪(thiamethoxam)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、四溴菊酯(tralomethrin)、三唑酮(triadimefon)、三唑醇(triadimenol)、三唑磷(triazophos)、三氯吡氧乙酸酯(triclopyresters)、十三嗎啉(tridemorph)、滅草環(huán)(tridiphane)、氟菌唑(triflumizole)、氟樂靈(trifluralin)、滅殺威(xylylcarb)、3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-亞基-二甲苯胺、4-d酯、4-db酯、4-甲基對硫磷、啶蟲脒(acetamiprid)、乙草胺(acetochlor)、苯草醚(aclonifen)、氟丙菊酯(acrinathrin)、甲草胺(alachlor)、丙烯菊酯(allethrin)、順式氯氰菊酯(alpha-cypermethrin)、磷化鋁、阿米曲拉(amitraz)、莎稗靈(anilophos)、阿扎康唑(azaconazole)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、谷硫磷(azinphos-methyl)、苯霜靈(benalaxyl)、氟草胺(benfluralin)、丙硫克百威(benfuracarb)、呋草黃(benfuresate)、地散磷(bensulide)、苯螨特(benzoximae)、新燕靈(benzoylprop-ethyl)、氟氯氰菊酯(betacyfluthrin)、高效氯氰菊酯(beta-cypermethrin)、甲羧除草醚(bifenox)、聯(lián)苯菊酯(bifenthrin)、樂殺螨(binapacryl)、生物烯丙菊酯(bioallethrin)、生物烯丙菊酯s、滅蟲菊(bioresmethrin)、雙苯唑菌(biteranol)、溴鼠靈(brodifacoum)、溴硫磷(bromophos)、溴螨酯(bromopropylate)、溴苯腈(bromoxynil)、溴苯腈酯(bromoxynilesters)、磺嘧菌靈(bupirimate)、稻虱凈(buprofezin)、丁酮威(butocarboxim)、去草胺(butachlor)、丁胺磷(butamifos)、丁酮砜威(butoxycarboxin)、地禾安(butralin)、蘇達滅除草劑(butylate)、硫酸鈣、精高效氯氟氰菊酯(cambda-cyhalothrin)、長殺草(carbetamide)、萎銹靈(carboxin)、殺蟲脒(chlordimeform)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、定蟲隆(chlorflurazuron)、氯甲磷(chlormephos)、除草醚(chlornitrofen)、殺螨酯(chlorobenzilate)、chlorophoxim、丙酯殺螨醇(chloropropylate)、氯普芬(chlorpropham)、毒死蜱(chlorpyrifos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、環(huán)庚草醚(cinmethylin)、烯草酮(clethodim)、異惡草松(clomazone)、二氯吡啶酸酯(clopyralidesters)、cmpp酯、殺螟腈(cyanophos)、草滅特(cycloate)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、噻草酮(cycloxydim)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(cypermethrin)、苯醚氰菊酯(cyphenothrin)、環(huán)菌唑(cyproconazole)、溴氰菊酯(deltamethrin)、甲基內(nèi)吸磷(demeton-s-methyl)、甜菜安(desmedipham)、2，4-滴丙酸酯(dichlorpropesters)、敵敵畏(dichlorvos)、禾草靈(diclofop-methyl)、甲草胺(diethatyl)、三氯殺螨醇(dicofol)、二甲草胺(dimethachlor)、烯酰嗎啉(dimethomoph)、烯唑醇(diniconazole)、氨氟靈(dinitramine)、消螨通(dinobuton)、蔬果磷(dioxabenzafos)、二氧威(dioxacarb)、乙拌磷(disulfoton)、滅菌靈(ditalimfos)、嗎菌靈(dodemorph)、多果定(dodine)、克瘟散(edifenphos)、甲胺基阿維菌素(emamectin)、右旋烯炔菊酯(empenthrin)、硫丹(endosulfan)、epn、乙硫苯威(ethiofencarb)、氟環(huán)唑(epoxyconazole)、氰戊菊酯(esfenvalerate)、丁氟消草(ethalfluralin)、乙氧呋草黃(ethofumesate)、滅線磷(ethoprophos)、乙氧基乙基(ethoxyethyl)、乙氧喹啉(ethoxyquin)、醚菊酯(etofenprox)、土菌靈(etridiazole)、乙嘧硫磷(etrimphos)、苯線磷(fenamiphos)、氯苯嘧啶醇(fenarimol)、喹螨醚(fenazaquin)、殺螟硫磷(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、唑禾草靈(fenoxapropethyl)、苯氧威(fenoxycarb)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、苯銹啶(fenpropidin)、丁苯嗎啉(fenpropimorph)、fenthiocarb、倍硫磷(fenthion)、氰戊菊酯(fenvalerate)、吡氟禾草靈(fluazifop)、精吡氟禾草靈(fluazifop-p)、氯乙氟靈(fluchloralin)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、flufenoxim、氟蟲脲(flufenoxuron)、氟節(jié)胺(flumetralin)、三氟消草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofenethyl)、氯氟吡氧乙酸酯(fluoroxypyresters)、抑草丁(flurecolbutyl)、flurochloralin、氟硅唑(flusilazole)、安硫磷(formothion)、γ-hch、吡氟氯禾靈(haloxyfop)、氟吡甲禾靈(haloxyfop-methyl)、氟鈴脲(hexaflumuron)、烯蟲乙酯(hydroprene)、亞胺唑(imibenconazole)、茚蟲威(indoxacarb)、碘苯腈酯(ioxynilesters)、異柳磷(isofenphos)、異丙威(isoprocarb)、異丙樂靈(isopropalin)、唑磷(isoxathion)、馬拉硫磷(malathion)、代森錳(maneb)、mcpa酯、精2-甲4-氯丙酸(mecoprop-pesters)、地胺磷(mephospholan)、四聚乙醛(metaldehyde)、殺撲磷(methidathion)、滅多威(methomyl)、烯蟲酯(methoprene)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、速滅磷(mevinphos)、庚酰草胺(monalide)、腈菌唑(myclobutanil)、腈菌唑(myclobutanil)、n-2、敵草胺(napropamide)、除草醚(nitrofen)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、草酮(oxadiazon)、氧化莠銹靈(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、戊菌唑(penconazole)、氯菊酯(permethrin)、棉胺寧(phenisopham)、甜菜寧(phenmedipham)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻豐散(phenthoate)、伏殺硫磷(phosalone)、硫環(huán)磷(phosfolan)、亞胺硫磷(phosmet)、氨氯吡啶酸酯(picloramesters)、抗蚜威(pirimicarb)、嘧啶磷(pirimiphos-ethyl)、甲基嘧啶磷(pirimiphos-methyl)、丙草胺(pretilachlor)、咪鮮胺(prochloraz)、丙溴磷(profenofos)、環(huán)丙氟靈(profluralin)、錳殺威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敵稗(propanil)、丙蟲磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、炔螨特(propargite)、胺丙畏(propetamphos)、吡蚜酮(pymetrozine)、噠草特(pyridate)、啶斑肟(pyrifenox)、喹硫磷(quinalphos)、精喹禾靈(quizalofop-p)、芐呋菊酯(resmethrin)、spinetoramj、spinetoraml、多殺霉素a(spinosada)、多殺霉素b(spinosadb)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、蟲酰肼(tebufenozide)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫磷(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorinphos)、四氟醚唑(tetraconazole)、三氯殺螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻蟲嗪(thiamethoxam)、甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、四溴菊酯(tralomethrin)、三唑醇(triadimenol)、三唑磷(triazophos)、三氯吡氧乙酸酯(triclopyresters)、十三嗎啉(tridemorph)、滅草環(huán)(tridiphane)、氟菌唑(triflumizole)、氟樂靈(trifluralin)、滅殺威(xylylcarb)和任何它們的組合。在第九方面，本發(fā)明包括用于制造藥物制劑的方法，其包括以下步驟：將有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)與可接受的賦形劑結合在一起從而制備可以將治療有效量的活性物質(zhì)遞送到肺部或鼻部區(qū)域的制劑。這種制劑可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制劑或用于鼻部吸入的制劑。優(yōu)選地，用于制造這種制劑的方法使用：乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作為共研磨基質(zhì)的其他糖類或多元醇，以及表面活性劑諸如(但不限于)：卵磷脂，dppc(二棕櫚酰磷脂酰膽堿)，pg(磷脂酰甘油)，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(dppe)，二棕櫚酰磷脂酰肌醇(dppi)或其他磷脂。由本文公開的發(fā)明制備的物質(zhì)的粒度導致所述物質(zhì)容易被氣霧化并適合于向需要其的受試者遞送的方法，包括肺部和鼻部遞送法。在第十方面，本發(fā)明包括制造用于工業(yè)用途的組合物的方法，所述組合物諸如但不限于涂料、聚合物或其他功能性涂層，所述方法包括以下步驟：將有效量的由本文所述方法制備的所述活性物質(zhì)與可接受的賦形劑結合以制備組合物，所述組合物能將活性物質(zhì)顆粒諸如固體形式的殺真菌劑遞送到涂層上以抵抗生物病原體的攻擊，所述病原體諸如但不限于真菌或藻類。因為小的顆粒相比常規(guī)尺寸的顆粒提供更大的每單位質(zhì)量活性劑的表面覆蓋，所以在所述組合物中需要更少的活性物質(zhì)。由本發(fā)明制備的顆粒還將提供美學上(ascetic)的優(yōu)勢，因為可以在所述涂層中不出現(xiàn)顆粒物質(zhì)的情況下將它們混合入涂布配方中。優(yōu)選地制造這種組合物的方法將二氧化鈦、二氧化硅、氯化鈉或其他無機鹽與合適的表面活性劑或聚合物一起使用。優(yōu)選地所述活性物質(zhì)是從上述除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長調(diào)節(jié)劑和殺真菌劑中選出的殺真菌劑。在第十一方面，本發(fā)明包括用于制造在放射學檢查中使用的放射性對比劑的方法。這種試劑的普通實例將是硫酸鋇，其通常用于胃腸道檢查。諸如硫酸鋇的試劑在水中基本不溶并且作為散布在檢查區(qū)域內(nèi)的分散顆粒發(fā)揮功能。歸因于由粒度減小造成的表面積的增大，如由本文所述方法制備的用作放射性對比劑的活性物質(zhì)的制劑與其他可接受賦形劑一起可以用于提供增強的靈敏度和更低的毒性。增加的表面積將提供對待測組織的更大的覆蓋從而提供更好的對比。如果所述試劑具有毒副作用，那么與常規(guī)制劑相比，每單位質(zhì)量的更大對比將允許使用更少的對比劑。使用本文所述方法制備這種制劑的另一個優(yōu)勢是能夠?qū)⑺鰧Ρ葎┳鳛楦芍苿┦┯茫虼伺懦孙嬘靡后w制劑的令人不快的方面。在第十二方面，本發(fā)明包括用于制造作為食品使用的組合物的方法，其中除所述活性物質(zhì)更快的溶解外小顆粒的制備還具有其他功能性的優(yōu)勢。一個實例將是所述活性劑是可可或源自可可的固體。當可可在巧克力的制造中進行處理時，必須將粒度減小到尺寸閾值以下以使巧克力在品嘗時具有順滑的口感。同樣地，據(jù)認為更好的香味來自小的可可顆粒。已知優(yōu)質(zhì)的巧克力具有小的粒度分布。通過將合適量的所述活性物質(zhì)，諸如由本文所述方法制備的可可、可可粉、可可粒、可可塊或可可液與其他食品成分結合，食品諸如巧克力能夠進行制備。這既可以用于提高已有食品諸如巧克力又可以用于為食品制造的某些方面提供更有效且成本更低的方法。本發(fā)明的另一個方面是通過將合適量的所述活性物質(zhì)，諸如由本文所述方法制備的可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液或咖啡與其他食品成分結合來制備用于飲用的食品。使用本發(fā)明制備的具有非常小顆粒的物質(zhì)可以直接在飲品中使用而不會由于大的粒度而在產(chǎn)品中留下殘渣。這個的實例是飲用可可或飲用巧克力，其中可可物質(zhì)可以與基質(zhì)一起碾磨，所述基質(zhì)諸如但不限于糖、葡萄糖或乳糖。除更好的香味釋放外，這種產(chǎn)品可以直接使用天然產(chǎn)品而常規(guī)食品只能使用水溶性提取物。這個的清楚實例是咖啡制品。速溶咖啡提供所述產(chǎn)品的方便形式，但它是通過從咖啡豆中提取芳香物質(zhì)然后將其加工為可溶粉末中而制得的。在這樣做的過程中，咖啡的一些復合香味有所損失。比較起來，由磨碎的咖啡豆制成的咖啡提供增強的香味豐富的飲品，但是其需要更多的制備工作而且常常使用昂貴的設備。一些風格的咖啡直接在杯中使用磨碎的咖啡豆但是此方法在杯子的底部留下粘稠的淤渣。由本文所述方法制備的物質(zhì)將克服現(xiàn)有技術的這些限制。通過從咖啡豆中制得所述組合物，可以得到完整的香味，而且由本發(fā)明產(chǎn)生的小的粒度制備這樣的飲品，其中顆粒懸浮在液體中而不會形成粘稠的淤渣。本發(fā)明進一步的優(yōu)勢在于所制成的物質(zhì)是干粉劑，其之后可以便于包裝或進一步處理以提供適于銷售的產(chǎn)品。本發(fā)明進一步的優(yōu)勢在于將天然產(chǎn)物諸如咖啡裝入所述載體基質(zhì)，并因此與單獨碾磨的天然產(chǎn)物相比具有優(yōu)秀的粉末加工性能。物質(zhì)諸如咖啡可以在高能磨機中碾磨以產(chǎn)生小尺寸的顆粒但是所述物質(zhì)具有粘性而難以處理。其他技術，諸如濕磨，在進一步處理時成本將更高，如將需要噴霧干燥以制備粉劑。在此方面用于碾磨的優(yōu)選基質(zhì)包括但不限于：乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、奶粉、其他乳固體和卵磷脂。在一個實施方案中，本發(fā)明的顆粒的尺寸等于或小于20,000nm。在一個實施方案中，本發(fā)明的顆粒的尺寸等于或小于10,000nm。盡管本發(fā)明的方法在難溶于水的生物活性物質(zhì)的制備中具有特殊的用途，但是本發(fā)明的范圍不限于此。例如，本發(fā)明的方法能夠制備高度水溶性生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)通過例如更快的治療作用或更低的劑量，顯示出相對于常規(guī)物質(zhì)的優(yōu)勢。相反，使用水(或其他同等極性的溶劑)的濕磨技術不能應用于這些物質(zhì)，因為所述顆粒相當多地溶解在所述溶劑中。從接下來的描述中，對于本領域技術人員，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)勢將變得明顯。附圖簡述圖1a.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至s。圖1b.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例t至al。圖1c.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例am至be。圖1d.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例bf至bx。圖1e.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例by至cq。圖1f.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例cr至dj。圖1g.在spex磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例dk至ec。圖1h.該圖顯示x射線衍射花樣：(a)甲氧萘普酸鈉在酒石酸中碾磨后；(b)未碾磨的甲氧萘普酸鈉以及(c)未碾磨的甲氧萘普酸。圖2a.在110mlhd01磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至f。圖3a.在spex磨機中碾磨的包含2種基質(zhì)混合物的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至e。圖4a.在1lhd01磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至g。圖5a.在750ml1s磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至f。圖6a.在1/2加侖1s磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至r。圖6b.在1/2加侖1s磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例s至ak。圖6c.在1/2加侖1s磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例al至au。圖7a.在不同磨機中碾磨的美他沙酮的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至o。圖8a.在hicom磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至p。圖9a.在11/2加侖1s磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至s。圖9b.在11/2加侖1s磨碎機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例t至al。圖10a.在不同的大型磨機中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至f。圖11a.在spex磨機中碾磨的食品級物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至s。圖11b.在spex磨機中碾磨的食品級物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例t至ac。圖12a.在1/2加侖1s磨碎機中碾磨的食品級物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至f。圖12b：實施例12樣品b碾磨結束時的照片。圖13a.在1/2加侖1s磨碎機中在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末裝料組成和粒度分布，實施例a至m。圖14a.在spex磨機中碾磨的甲氧萘普酸的粉末裝料組成和粒度分布以及過濾后的粒度分布，實施例a至l。發(fā)明詳述概要本領域技術人員將理解本文所述的發(fā)明容許不同于具體描述的那些的變化和修改。應當理解本發(fā)明包括所有這樣的變化和修改。本發(fā)明還包括說明書中獨立地或共同地提及或指出的所有步驟，特征，組合物和物質(zhì)以及所述步驟或特征的任意和全部組合或任何兩個或多個。本發(fā)明不限于本文所述的具體實施方案的范圍，所述具體實施方案僅意在是例證性的。功能上等效的產(chǎn)品、組合物和方法顯然地包含在本文所描述的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述的發(fā)明可以包括一個或多個數(shù)值范圍(例如尺寸，濃度等)。將數(shù)值范圍理解為包括所述范圍內(nèi)的全部值，包括限定所述范圍的值，和臨近所述范圍且產(chǎn)生與限定所述范圍邊界的值緊鄰的值相同或基本上相同結果的值。本文中引用的全部出版物(包括專利，專利申請，期刊論文，實驗室手冊，書籍，或其它文件)的全部內(nèi)容通過引用結合于此。包含并不等同于承認任一篇引文構成現(xiàn)有技術或是本發(fā)明相關領域中的工作人員的公知常識的一部分。貫穿本說明書，除非文中另外要求，術語“包含(comprise)”或變體，諸如“包括或包含(comprises)”或“包括或包含(comprising)”將理解為暗示包含所述的整數(shù)，或整數(shù)的組，但是不排除任何其它的整數(shù)或整數(shù)組。還應當注意，在此公開內(nèi)容中，并且尤其是在權利要求和/或段落中，術語諸如“包含(comprises)”，“包含(comprised)”，“包含(comprising)”等可以具有屬于它在美國專利法中的含義；例如，它們可以指的是“包括(includes)”，“包括(included)”，“包括(including)”，等。關于治療方法并且特別是藥物劑量，本文所用的“治療有效量”應當指的是在顯著數(shù)量的需要這樣治療的受試者中施用所述藥物從而提供特定的藥理學反應的那些劑量。應當強調(diào)，在特定情況下施用于特定受試者的“治療有效量”在治療本文所述的疾病中并不總是有效的，即使這樣的劑量被本領域技術人員認為是“治療有效量”。要進一步理解，在特定的情況下，將藥物劑量以口服劑量來測量，或關于如在血液中測量的藥物水平。將術語“抑制”定義為包括其公認的含義，其包括阻止，預防，限制，和降低，停止，或逆轉進展或嚴重性，以及對所產(chǎn)生的癥狀的這種作用。因而本發(fā)明包括醫(yī)學治療性的和預防性的施用，視情況而定。將術語“生物活性物質(zhì)”定義為生物活性化合物或包含生物活性化合物的物質(zhì)。在此定義中，化合物通常是指不同的化學實體其中可以用一個或多個化學式來描述所述物質(zhì)。這樣的化合物通常但沒有必要地在文獻中通過唯一的分類系統(tǒng)諸如cas號來識別。一些化合物可以更復雜并且具有混合的化學結構。對于這樣的化合物，它們可能只具有經(jīng)驗結構式或可被定性地識別?；衔锿ǔＪ羌兊奈镔|(zhì)，盡管預期會有多達10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的所述物質(zhì)可能是其他雜質(zhì)等。生物活性化合物的實例有(但不限于)殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營養(yǎng)物、營養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分以及其類似物、同系物和一級衍生物。包含生物活性化合物的物質(zhì)是具有作為其組分之一的生物活性化合物的任何物質(zhì)。包含生物活性化合物的物質(zhì)的實例有(但不限于)藥物制劑和產(chǎn)品、化妝品制劑和產(chǎn)品、工業(yè)制劑和產(chǎn)品、農(nóng)用制劑和產(chǎn)品、食物、種子、可可和固體可可、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)、礦物質(zhì)、畜產(chǎn)品、殼和其它骨骼物質(zhì)。術語“生物活性物質(zhì)”、“活性物質(zhì)”、“活性物質(zhì)”中的任何一個與生物活性物質(zhì)具有相同的含義。將術語“研磨基質(zhì)”定義為可以與或與生物活性物質(zhì)組合并一起碾磨的任何惰性物質(zhì)。術語“共研磨基質(zhì)”和“基質(zhì)”與“研磨基質(zhì)”是可互換的。粒度有許多技術可以用以表征物質(zhì)的粒度。本領域技術人員同樣理解的是幾乎所有這些技術并不是像用尺子測量某物那樣通過物理方法來測量實際粒度，而是測量被解釋用于指示粒度的物理現(xiàn)象。作為解釋過程的一部分，需要作出一些假定以使數(shù)學計算可以進行。這些假定得出諸如等效球形粒度或流體動力學半徑的結果。在這些不同的方法中，兩種測量方法最常使用。光子相關光譜法(pcs)，也已知為“動態(tài)光散射”(dls)，其通常用于測量具有小于10微米的尺寸的顆粒。這種測量方法典型地得到等效流體力學半徑，其常常表示為數(shù)目分布的平均尺寸。另一種常用的粒度測量方法是激光衍射，其通常用于測量100nm-2000微米的粒度。這種技術計算等效球形顆粒的體積分布，其可以使用描述符諸如中值粒度或給定尺寸下顆粒的％來表示。本領域技術人員認識到不同的表征技術諸如光子相關光譜法和激光衍射測量顆粒總體的不同特性。因此多種技術可以對“什么是粒度”這一問題給出多種答案。理論上，可以轉換和比較各種技術測量出的不同參數(shù)，然而，對于真實世界粒子系統(tǒng)這是不實際的。因此，用于描述本發(fā)明的粒度作為兩組不同的值給出，這兩組值各自涉及這兩種常用的測量技術，以致可以使用任一技術來進行測量并在之后對本發(fā)明的描述進行評估。對于使用光子相關光譜儀或本領域中已知的等效方法進行的測量，將術語“數(shù)均粒度(numberaverageparticlesize)”定義為以數(shù)目計確定的平均顆粒直徑。對于使用激光衍射儀或本領域中已知的等效方法進行的測量，將術語“中值粒度”定義為以等效球形顆粒體積計確定的中值顆粒直徑。當使用術語中值時，將其理解為描述這樣一種粒度，其將總體分成兩半以致總體中的50％的顆粒大于或小于此尺寸。常常將中值粒度寫作d50、d(0.50)或d[0.5]或相似的。如本文所用的，d50、d(0.50)或d[0.5]或相似的都應該是指“中值粒度”。術語“粒度分布的dx”指的是分布的第x百分點；因此，d90是指第90百分點，d95是指第95百分點，諸如此類。以d90為例，其常?？梢詫懽鱠(0.90)或d[0.9]或相似的。關于中值粒度和dx，大寫字母d或小寫字母d是可互換的并且具有相同的含義。描述由激光衍射測量的粒度分布的另一種通常使用的方法，或本領域中已知的等效方法，是描述分布的多少％在指定尺寸之下或之上。術語“百分比小于”也寫作“％＜”，其定義為在指定尺寸之下的粒度分布的體積百分比，例如％＜1000nm。術語“百分比大于”也寫作“％＞”，其定義為在指定尺寸之上的粒度分布的體積百分比，例如％＞1000nm。用以描述本發(fā)明的粒度應該指的是在使用時或在使用前不久測量的粒度。例如，粒度測量于將所述物質(zhì)由本發(fā)明的碾磨方法進行處理后的2個月。在優(yōu)選的形式中，粒度測量于從由以下時間組成的組中選出的時間時：碾磨后1天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后1個月、碾磨后2個月、碾磨后3個月、碾磨后4個月、碾磨后5個月、碾磨后6個月、碾磨后1年、碾磨后2年、碾磨后5年。對于許多由本發(fā)明的方法進行處理的物質(zhì)，粒度可以容易地進行測量。當活性物質(zhì)具有不良的水溶性，而在其中碾磨所述活性物質(zhì)的基質(zhì)具有良好的水溶性時，粉末可以簡單地分散在水性溶劑中。在這種情況下，基質(zhì)溶解讓活性物質(zhì)分散在溶劑中。此混懸液然后可以通過諸如pcs或激光衍射的技術得以測量。當活性物質(zhì)具有較大的水溶性或基質(zhì)在水基分散劑中具有低的可溶性時，測量精確粒度的合適方法概述于下。1.在不溶的基質(zhì)諸如微晶纖維素妨礙活性物質(zhì)的測量的情況中，分離技術諸如過濾或離心可以用來將不溶的基質(zhì)與活性物質(zhì)顆粒分離。還將需要其他輔助技術以確定所述分離技術是否會將任何活性物質(zhì)移除，因此這一點要加以考慮。2.在活性物質(zhì)在水中溶解度太高的情況中下，可以評估其他溶劑用于粒度的測量。當可以發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)在其中難溶解但是其對于基質(zhì)卻是良溶劑的溶劑時，測量將是相對直截了當?shù)?。如果難以找到這樣的溶劑，那么另一種方式將是在兩者都不溶的溶劑(諸如異辛烷)中測量基質(zhì)和活性物質(zhì)的總體。之后將在活性物質(zhì)可溶但是基質(zhì)不可溶的另一種溶劑中測量該粉末。因此，有了對基質(zhì)粒度的測量值和對基質(zhì)、活性物質(zhì)在一起的尺寸的測量值，將會獲得對活性物質(zhì)粒度的了解。3.在一些情況中，圖像分析可以用于獲得關于活性物質(zhì)粒度分布的信息。合適的圖像測量技術可以包括透射電子顯微鏡(tem)、掃描電子顯微鏡(sem)、光學顯微鏡和共聚焦顯微鏡。除了這些標準技術，需要并行地使用一些另外的技術以區(qū)分活性物質(zhì)和基質(zhì)顆粒。根據(jù)涉及的物質(zhì)的化學組成，有可能使用的技術可以是元素分析、拉曼光譜法、ftir光譜法或熒光光譜法。其它定義貫穿本說明書，除非上下文中另外要求，短語“干磨(drymill)”或變體，諸如“干磨(drymilling)”應當理解為是指在至少基本上沒有液體的條件下的碾磨。即使存在液體，其以這樣的量存在，即使得磨機的內(nèi)容物保持干粉的特性?！翱闪鲃印笔侵阜勰┚哂惺蛊溥m合于使用用于制造藥物組合物和制劑的典型設備來進一步加工的物理性質(zhì)。對于本文選擇使用的術語的其他定義可以在本發(fā)明詳述中找到并且適用于整個說明書。除非另外定義，本文使用的所有其它科學和技術術語具有的含義與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員所普遍理解的相同。術語“可碾磨的(millable)”是指研磨基質(zhì)能夠在本發(fā)明的方法的干磨條件下被物理分解。在本發(fā)明的一個實施方案中，經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)具有與生物活性物質(zhì)相當?shù)牧６?。在本發(fā)明的另一個實施方案中，基質(zhì)的粒度雖然基本上減小了但是卻沒有像生物活性物質(zhì)的那么小。對于本文選擇使用的術語的其他定義可以在本發(fā)明詳述中找到并且適用于整個說明書。除非另外定義，本文使用的所有其它科學和技術術語具有的含義與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員所普遍理解的相同。具體細節(jié)在一個實施方案中，本發(fā)明是針對用于制備組合物的方法，其包括以下步驟：在包含許多碾磨體的磨機中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨的研磨基質(zhì)，持續(xù)的時間周期足以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒?；钚晕镔|(zhì)和基質(zhì)的混合物然后可以與碾磨體分離并從磨機中移出。在一方面活性物質(zhì)和基質(zhì)的混合物然后進一步進行加工。在另一方面，研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)顆粒分離。在進一步的方面中，將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與顆粒狀的生物活性物質(zhì)分離。碾磨體基本上抵抗干磨過程中的破裂和磨蝕。相對于顆粒狀生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的碾磨程度，足夠抑制活性物質(zhì)顆粒的再團聚。本發(fā)明還涉及由所述方法制備的生物活性物質(zhì)，使用所述生物活性物質(zhì)制備的藥物以及涉及使用治療有效量的經(jīng)由所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動物(包括人)的方法。工業(yè)規(guī)模本發(fā)明涉及出人意料的發(fā)現(xiàn)：生物活性物質(zhì)的顆?？梢酝ㄟ^如本文所述的干磨法在工業(yè)規(guī)模上制備。在一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于20,000nm。在另一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于10,000nm。在另一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于5,000nm。在另一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于2000nm。在另一個驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于1000nm。這能導致更有效和合算的方法。減少制造成本的一個主要目標是將納米顆粒裝入不必去除的物質(zhì)中。這使簡單的制造方法成為可能，其中常規(guī)配制技術可用于將基質(zhì)包封的納米顆粒直接處理為最終產(chǎn)品。為了做到這一點基質(zhì)中使用的物質(zhì)對于工業(yè)管理者必須是可接受的。在一些情況中，可以接受某些物質(zhì)，但是其僅以限定量使用?；|(zhì)選擇的另一方面是官能度。一些產(chǎn)生好的包封納米顆粒的基質(zhì)從安全角度是可接受的，但是這些物質(zhì)可能會使劑型諸如片劑的制造受限。改善溶出度特征(dissolutionprofile)所述方法形成具有改善的溶出度特征的生物活性物質(zhì)。改善的溶出度特征具有重要的優(yōu)勢，包括生物活性物質(zhì)在體內(nèi)生物利用度的改善。優(yōu)選地，在體外觀察到改善的溶出度特征。備選地，通過觀察到改善的生物利用度曲線來在體內(nèi)觀察的改善的溶出度特征。用于確定在體外物質(zhì)溶出度特征的標準方法在本領域中是可獲得的。確定在體外改善的溶出度特征的合適方法可以包括確定樣品物質(zhì)在一段時間內(nèi)在溶液中的濃度并將來自樣品物質(zhì)的結果與對照樣品比較。當觀察到樣品物質(zhì)相比對照樣品在更短的時間內(nèi)達到峰值溶液濃度時，所述觀察表明(假定它具有統(tǒng)計顯著性)樣品物質(zhì)具有改善的溶出度特征。本文將測量樣品定義為已經(jīng)經(jīng)本文所述的本發(fā)明的方法進行處理的生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)和/或其他添加劑的混合物。本文將對照樣品定義為(沒有經(jīng)本發(fā)明中所述的方法進行處理的)在測量樣品中的各組分的物理混合物，其中活性物質(zhì)、基質(zhì)和/或添加劑的相對比例與測量樣品相同。為了溶出度測試的目的，也可以使用測量樣品的原型制劑。在此情況中，對照樣品以同樣的方式配制。用于確定在體內(nèi)物質(zhì)的改善的溶出度特征的標準方法在本領域是可獲得的。用于確定在人體內(nèi)改善的溶出度特征的合適方法可以是：在遞送劑量后，通過測量一段時間內(nèi)所述樣品化合物的血漿濃度并且將來自樣品化合物的結果與對照相比較來測量活性物質(zhì)的吸收速率。當觀察到樣品化合物相比對照在更短的時間內(nèi)達到峰值血漿濃度時，所述觀察表明(假定它有統(tǒng)計顯著性)樣品化合物具有改善的生物利用度和改善的溶出度特征。優(yōu)選地，當在體外觀察時，在適當?shù)哪c胃ph下觀察到改善的溶出度特征。優(yōu)選地，改善的溶出度特征在這樣的ph下得以觀察：將測量樣品與對照化合物比較時該ph有助于指示溶出度的改善。用于定量在體外樣品或體內(nèi)樣品中化合物的濃度的合適方法在本領域中可廣泛獲得。合適的方法可以包括光譜法或放射性同位素標記術的使用。在一個優(yōu)選實施方案中，溶出度的定量方法在具有選自下列各項組成的組中的ph的溶液中確定：ph1、ph2、ph3、ph4、ph5、ph6、ph7、ph7.3、ph7.4、ph8、ph9、ph10、ph11、ph12、ph13、ph14或具有此組中任一值的ph單位的0.5的ph。結晶譜(crystallizationprofile)用于確定生物活性物質(zhì)結晶譜的方法在本領域中是可廣泛獲得的。合適的方法可以包括x射線衍射、差示掃描量熱法、拉曼或ir光譜法。非晶態(tài)譜用于確定生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量的方法在本領域中是可廣泛獲得的。合適的方法可以包括x射線衍射、差示掃描量熱法、拉曼或ir光譜法。研磨基質(zhì)(grindingmatrix)如后所述，合適研磨基質(zhì)的選擇提供本發(fā)明的方法的特別有利的用途。本發(fā)明的方法的高度有利的用途是水溶性研磨基質(zhì)結合在水中難溶的生物活性物質(zhì)的使用。這提供至少兩種優(yōu)勢。第一個是：當將包含生物活性物質(zhì)的粉末置于水中時-諸如作為口服藥物的一部分的粉末的攝取時-基質(zhì)溶解，釋放顆?；钚晕镔|(zhì)以致存在暴露于溶液的最大表面積，因此允許活性化合物的快速溶出。第二個關鍵優(yōu)勢是，如果需要，在進一步加工或配制前將基質(zhì)移除或部分移除的能力。本發(fā)明的方法的另一個有利的用途是不溶于水的研磨基質(zhì)的使用，尤其是在農(nóng)業(yè)應用領域，當生物活性物質(zhì)諸如殺真菌劑通常作為干粉或混懸劑的一部分遞送時。不溶于水的基質(zhì)的存在將提供益處諸如增強耐雨淋牢度。不希望被理論限制，據(jù)認為可碾磨的研磨基質(zhì)的物理分解(包括但不限于粒度減小)通過作為比具有較大粒度的研磨基質(zhì)更有效的稀釋劑來提供本發(fā)明的優(yōu)勢。此外，如后所述，本發(fā)明的高度有利的方面是適于在本發(fā)明的方法中使用的某些研磨基質(zhì)也可以適于在藥物中使用。本發(fā)明包括：用于制備藥物的方法，所述藥物結合了生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者或在一些情況中結合了生物活性物質(zhì)和一部分的研磨基質(zhì)，如此制備的藥物以及使用治療有效量的通過所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動物(包括人)的方法。相似地，如隨后將要描述的，本發(fā)明的高度優(yōu)勢方面是適于在本發(fā)明的方法中使用的某些研磨基質(zhì)也可以適于在用于農(nóng)用化學品諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑的載體中使用。本發(fā)明包括：用于制備農(nóng)用化學品組合物的方法，所述組合物包含顆粒形式的生物活性物質(zhì)和所述研磨基質(zhì)，或在一些情況中包含生物活性物質(zhì)和部分的所述研磨基質(zhì)；和所制備的農(nóng)用化學品組合物。所述藥物可以只包括生物活性物質(zhì)以及經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥用載體組合，連同任何需要的賦形劑或其他在藥物制備中普遍使用的類似試劑。相似地，農(nóng)用化學組合物可以只包括生物活性物質(zhì)以及經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)可以與一種或多種載體組合，連同任何需要的賦形劑或其他在農(nóng)用化學組合物的制備中普遍使用的類似試劑。在本發(fā)明的一種特定形式中，研磨基質(zhì)適于在藥物中使用且適于容易地通過不依賴粒度的方法與生物活性物質(zhì)分離。這樣的研磨基質(zhì)在接下來的本發(fā)明詳述中得以描述。這樣的研磨基質(zhì)是高度有利的因為它們提供顯著的靈活性，其程度以研磨基質(zhì)可以與生物活性物質(zhì)一起結合成為藥物為度。在高度優(yōu)選的形式中，研磨基質(zhì)比生物活性物質(zhì)更硬并因此能夠在本發(fā)明的干磨條件下減小活性物質(zhì)的粒度。再次，不希望被理論限制，在這些情況下，認為可碾磨的研磨基質(zhì)通過第二途徑提供本發(fā)明的優(yōu)勢：在干磨條件下制備的研磨基質(zhì)的更小顆粒能夠使與生物活性物質(zhì)具有更大的相互作用。相對于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的物理分解程度，足以抑制活性物質(zhì)顆粒的再團聚。優(yōu)選地，相對于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的物理分解程度，足以抑制納米粒形式的活性物質(zhì)顆粒的再團聚。通常不選擇在本發(fā)明的碾磨條件之下與生物活性物質(zhì)具有化學反應性的研磨基質(zhì)，除非例如，所述基質(zhì)被故意選擇以進行機械化學反應。這樣的反應可以是游離堿或酸轉化成鹽或者反過來也一樣。如上所述，本發(fā)明的方法要求研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)一起碾磨；即，研磨基質(zhì)在本發(fā)明的干磨條件下將物理降解以促進具有減小的粒度的生物活性物質(zhì)顆粒的形成和保持。要求的分解的精確程度將依賴于研磨基質(zhì)和生物活性物質(zhì)的某種性質(zhì)、生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)的比率以及包含生物活性物質(zhì)的顆粒的粒度分布。對于達到需要的分解所必不可少的研磨基質(zhì)的物理性質(zhì)依賴于精確的碾磨條件。例如，較硬的研磨基質(zhì)可以分解到足夠的程度，條件是其經(jīng)受更有力的干磨條件處理。與藥劑在干磨條件下分解的程度相關的研磨基質(zhì)的物理性質(zhì)包括如以指標諸如硬度、斷裂韌度和脆性指數(shù)測量的硬度、易碎度。生物活性物質(zhì)的低硬度(典型地莫氏硬度(mohshardness)小于7)對于確保加工過程中顆粒的破裂，以致在碾磨過程中形成復合材料的微結構是合乎需要的。優(yōu)選地，如使用莫氏硬度標度測定的硬度小于3。優(yōu)選地，研磨基質(zhì)具有低磨蝕度。低磨蝕度對于最小化經(jīng)由碾磨體和/或介質(zhì)磨機(mediamill)的碾磨室對在研磨基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的混合物的污染是合乎需要的。磨蝕度的間接指標可以通過測量基于碾磨的污染物的水平來獲得。優(yōu)選地，研磨基質(zhì)在干磨過程中具有低的團聚傾向性。雖然難以客觀地定量碾磨過程中的團聚傾向性，但是可能通過觀察在干磨進行時研磨基質(zhì)在碾磨體和介質(zhì)磨機的碾磨室上“團聚”的水平來獲得主觀測量。研磨基質(zhì)可以是無機或有機物質(zhì)。在一個實施方案中，研磨基質(zhì)作為單一物質(zhì)或兩個或多個物質(zhì)的組合，從以下物質(zhì)中選出：多元醇(糖醇)例如(但不限于)甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇，單糖例如(但不限于)葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖，二糖和三糖例如(但不限于)無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖，多糖例如(但不限于)麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖，其他碳水化合物例如(但不限于)淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、大豆粉、豆粕或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混賦形劑、化學改性的賦形劑諸如預膠化(或部分預膠化)淀粉、改性的纖維素諸如hpmc、cmc、hpc、腸溶聚合物包衣諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素聚醋酸乙烯酞酸酯醋酸琥珀羥丙甲纖維素和聚甲基丙烯酸酯(和)，乳制品例如(但不限于)奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體和衍生物，其他功能賦形劑，有機酸例如(但不限于)檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸，有機酸的共軛鹽例如(但不限于)檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀，無機物諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽，藥用的堿金屬的碳酸氫鹽諸如但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽和鋇鹽、銨鹽(或揮發(fā)胺的鹽)，例如(但不限于)氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨，其他無機物例如(但不限于)、氣相法白炭黑、白堊、云母、二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、高嶺土、膨潤土、鋰蒙脫石、三硅酸鎂、其他粘土或粘土衍生物或硅酸鋁，表面活性劑例如(但不限于)十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、n-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、ctab、ctac、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、peg40硬脂酸酯、peg100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰帷⒋蠖孤蚜字?、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。在優(yōu)選實施方案中，所述研磨基質(zhì)是制藥領域?qū)I(yè)技術人員認為是公認安全(generallyregardedassafe，gras)的基質(zhì)。在另一個優(yōu)選方面中，兩種或多種合適基質(zhì)(諸如列在上面的那些)的組合，可以用作研磨基質(zhì)以提供改善的性質(zhì)諸如結塊的減少以及溶出度特征的更大改善。組合基質(zhì)當所述基質(zhì)具有不同的溶解性時也具有優(yōu)勢，其允許一種基質(zhì)的移除或部分移除，而留下另一種或另一種的一部分以提供生物活性物質(zhì)的包封或部分包封。所述方法的另一個高度優(yōu)選的方面是在基質(zhì)中包含合適的碾磨助劑以改善碾磨性能。對碾磨性能的改善可以是諸如(但不限于)結塊的減少或自磨機的粉末的更高回收率。合適的碾磨助劑的實例包括表面活性劑、聚合物和無機物諸如二氧化硅(包括膠體二氧化硅)、硅酸鋁和粘土。存在有大范圍的能制成合適的碾磨助劑的表面活性劑。高度優(yōu)選的形式是其中表面活性劑是固體或可以制成固體的情況。優(yōu)選地，表面活性劑選自由下列各項組成的組：聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(peg)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麥芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基磷酸酯、烷基和芳基硫酸酯、烷基和芳基磺酸、烷基酚磷酸酯、烷基酚硫酸酯、磷酸烷基酯和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油?；鵱-甲基?；撬徕c、牛油烷基胺、直鏈和支鏈十二烷基苯磺酸。優(yōu)選地，表面活性劑選自由下列各項組成的組：十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十六烷基十八烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、脫氧膽酸鈉、n-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、ctab、ctac、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基溴化吡啶鎓、芐索氯銨、peg40硬脂酸酯、peg100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰帷⑴；敲撗跄懰徕c、?；敲撗跄懰帷⒋蠖孤蚜字?、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、peg4000、peg6000、pegs000、peg10000、peg20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優(yōu)選地聚合物從以下列表中選出：聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。優(yōu)選地，碾磨助劑具有從由以下濃度組成的組中選出的濃度：0.1-10％w/w、0.1-5％w/w、0.1-2.5％w/w、0.1-2％w/w、0.1-1％、0.5-5％w/w、0.5-3％w/w、0.5-2％w/w、0.5-1.5％、0.5-1％w/w、0.75-1.25％w/w、0.75-1％和1％w/w。碾磨體在本發(fā)明的方法中，碾磨體優(yōu)選地是化學惰性的和剛性的。本文中所用的術語“化學惰性的”是指碾磨體不與生物活性物質(zhì)或研磨基質(zhì)發(fā)生化學反應。如上所述，碾磨體基本上抵抗碾磨過程中的破裂和腐蝕。合乎需要地是，碾磨體以可以具有以下多種形狀中的任一形狀的物體提供：平滑、規(guī)則形狀，平坦的或彎曲的表面，并且缺少尖銳的或凸起的邊緣。例如，合適的碾磨體可以是具有橢圓體、卵形體、球體或直圓柱體的形狀的物體。優(yōu)選地，研磨體以以下形式提供：一種或多種珠狀物、一種或多種球狀物、一種或多種球體、一種或多種棒狀物、一種或多種直圓柱體、一種或多種鼓狀物或一種或多種半徑端面(radius-end)直圓柱體(即，具有與圓柱體相同的半徑的半球形基部的直圓柱體)。取決于生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的性質(zhì)，碾磨介質(zhì)體合乎需要地具有大約0.1-30mm的有效平均粒徑(即“粒度”)，更優(yōu)選地具有大約1-約15mm的有效平均粒徑，還更優(yōu)選地具有大約3-10mm的有效平均粒徑。碾磨體可以包括顆粒狀形式的多種物質(zhì)諸如陶瓷、玻璃、金屬或聚合的組合物。合適的金屬碾磨體典型地是球形的并通常具有良好的硬度(即rhc60-70)、圓度、高耐磨性和窄的粒徑分布并且可以包括例如，由52100型鉻鋼、316或440c型不銹鋼或1065型高碳鋼制成的球狀物。優(yōu)選的陶瓷可以從例如眾多這樣的陶瓷中選出：合乎需要地具有足夠的硬度和抗裂性以使其避免在碾磨過程中破碎或粉碎并且還具有足夠高的密度的陶瓷。碾磨介質(zhì)的合適密度是大約1-15g/cm3，優(yōu)選地是大約1-8g/cm3的范圍。優(yōu)選的陶瓷可以從以下物質(zhì)中選出：塊滑石、氧化鋁、氧化鋯、二氧化鋯-二氧化硅、氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯、氧化鎂穩(wěn)定的氧化鋯、氮化硅、碳化硅、鈷穩(wěn)定的碳化鎢等等，以及其混合物。優(yōu)選的玻璃碾磨介質(zhì)是具有窄的粒徑分布的球體(例如珠狀物)，其是耐用的，并且包括例如無鉛鈉鈣玻璃和硼硅酸鹽玻璃。聚合的碾磨介質(zhì)優(yōu)選地是基本上球形的并可以從眾多聚合樹脂中選出，所述聚合樹脂具有足夠硬度和脆性以使其能夠避免在碾磨過程中被破碎或粉碎，具有足夠的抗磨性從而使導致污染產(chǎn)品的磨損最小化，且不含雜質(zhì)諸如金屬、溶劑和殘留的單體。優(yōu)選的聚合樹脂可以例如從以下物質(zhì)中選出：交聯(lián)的聚苯乙烯諸如與二乙烯基苯、苯乙烯共聚物交聯(lián)的聚苯乙烯，聚丙烯酸酯諸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚縮醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。聚合的碾磨介質(zhì)將物質(zhì)研磨成非常小的粒度的用途(與機械化學合成相反)例如在美國專利5,478,705和5,500,331中公開。聚合樹脂典型地可以具有大約0.8-3.0g/cm3的密度。更高密度的聚合樹脂是優(yōu)選的。備選地，碾磨介質(zhì)可以是復合顆粒，其包含具有粘附在其上的聚合樹脂的致密核心顆粒。核心顆?？梢詮囊阎捎米髂肽ソ橘|(zhì)的物質(zhì)中選出，例如，玻璃、氧化鋁、氧化鋯-二氧化硅、氧化鋯、不銹鋼等。優(yōu)選的核心物質(zhì)具有大于大約2.5g/cm3的密度。在本發(fā)明的一個實施方案中，碾磨介質(zhì)由鐵磁物質(zhì)形成，因此通過使用磁性分離技術有助于去除由碾磨介質(zhì)的磨損導致的污染物。各種類型的碾磨體具有其自身的優(yōu)勢。例如，金屬具有最高的比重，其由于有增加的沖擊能所以增加了研磨的效率。金屬的花費由低到高，但是終產(chǎn)物的金屬污染會是個問題。從低成本和可以獲得小至0.004mm的小珠尺寸的角度，玻璃是有優(yōu)勢的。然而，玻璃的比重比其他介質(zhì)低而需要明顯更多的碾磨時間。最后，從低磨損和污染、易清洗和高硬度的角度來看，陶瓷是有優(yōu)勢的。干磨在本發(fā)明的干磨法中，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)以晶體、粉末等形式以合適的比例與許多碾磨體在機械攪動(即伴隨攪拌或不伴隨攪拌)的研磨室中以預定的攪動強度以預定的時間段結合。典型地，碾磨設備用于通過在外部施加攪動作用從而將多種平移運動、回轉運動或倒置運動或它們的組合施加于碾磨室和其內(nèi)容物，或者通過末端具有葉片、螺旋槳、葉輪或槳葉的轉軸在內(nèi)部施加攪動作用，或通過兩種動作的組合，向碾磨體施加運動力。在碾磨過程中，施加于碾磨體的運動力可以導致施加剪切力以及在碾磨體與生物活性物質(zhì)的顆粒和研磨基質(zhì)之間的具有顯著強度的多次沖擊或碰撞。由碾磨體施加到生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的力的性質(zhì)和強度受眾多加工參數(shù)的影響，所述加工參數(shù)包括：研磨設備的類型；產(chǎn)生的力的強度，方法的運動學方面；碾磨體的尺寸、密度、形狀和組成；生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)混合物與碾磨體的重量比；碾磨的持續(xù)時間；生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者的物理特性；活化過程中存在大氣；及其他。有利地，介質(zhì)磨機能夠反復地或不斷地將機械壓縮力和剪切應力施加于生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)。合適的介質(zhì)磨機包括但不限于以下：高能球磨機、砂磨機、珠磨機(beadmill)或珍珠磨(pearlmill)、籃式磨機、行星式軋機(planetarymill)、振動作用球磨機(vibratoryactionballmill)、多軸振動篩(multi-axialshaker)/攪拌機、攪拌球磨機、臥式小介質(zhì)磨機(horizontalsmallmediamill)、多環(huán)(multi-ring)磨粉機等，它們包括小的碾磨介質(zhì)。碾磨設備還可以包括一個或多個轉軸。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，干磨在球磨中進行。貫穿本說明書的余下部分，將參考借助于球磨機進行干磨。這種類型磨機的實例是：磨碎機、章動磨、塔式磨機、行星式軋機、振動磨機和依賴重力式球磨機。要理解根據(jù)本發(fā)明的方法的干磨也可以通過除球磨以外的任何合適方法來實現(xiàn)。例如，干磨也可以使用噴射磨機、棒磨機、軋制機或壓碎機來實現(xiàn)。生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)包括活性化合物，其包括供獸醫(yī)用和人用的化合物，諸如但不限于藥物活性物質(zhì)、營養(yǎng)制品、藥用化妝品、化妝品、補充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營養(yǎng)物、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸以及農(nóng)用化合物諸如殺蟲劑、除草劑和殺真菌劑、發(fā)芽劑等。其他生物活性物質(zhì)包括但不限于食物、種子、可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液、可可固體、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)、礦物質(zhì)、畜產(chǎn)品、殼和其它骨骼物質(zhì)。在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是有機化合物。在本發(fā)明高度優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是用于獸醫(yī)或人類用途的有機的治療活性化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是無機化合物。在本發(fā)明高度優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是硫磺、氫氧化銅、有機金屬復合物或氯氧化銅。生物活性物質(zhì)通常是本領域技術人員想要改善其溶出性質(zhì)的物質(zhì)。生物活性物質(zhì)可以是常規(guī)的活性劑或藥物，盡管本發(fā)明的方法可能會用于與其常規(guī)形式相比已經(jīng)具有減小的粒度的制劑或藥劑。適合在本發(fā)明中使用的生物活性物質(zhì)包括活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、以及其類似物、同系物和一級衍生物。所述生物活性物質(zhì)可以從多種已知藥物類別中選出，包括但不限于：減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如nsaid和cox-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、對比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血劑、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴張藥和黃嘌呤。對活性劑這些分類的描述以及在每個分類中的試劑列表可以在通過引用特別結合在本文的martindale′stheextrapharmacopoeia，第31版(thepharmaceuticalpress，london，1996)中找到?；钚詣┑牧硪粋€來源是本領域技術人員所熟悉的physiciansdeskreference(第60版.，pub.2005)。所述活性劑是商業(yè)上可獲得的和/或可以由本領域已知技術制備。本發(fā)明方法適用的藥物的詳細清單對于本說明書將是過于冗長的；然而，參考以上列出的綜合藥典將允許本領域技術人員實際選擇本發(fā)明方法可以應用的任何藥物。此外同樣期待的是本發(fā)明方法適用的新化學實體(nce)和其他活性物質(zhì)將得以產(chǎn)生或在將來變?yōu)樯虡I(yè)上可獲得的。盡管本發(fā)明方法具有普遍的適用性，生物活性物質(zhì)更特有的實例包括但不限于：氟哌啶醇(haloperidol)(多巴胺拮抗劑)、dl鹽酸異丙腎上腺素(β-腎上腺素能激動劑)、特非那定(terfenadine)(h1拮抗劑)、鹽酸普萘洛爾(propranololhydrochloride)(β-腎上腺素能拮抗劑)、鹽酸地昔帕明(desipraminehydrochloride)(抗抑郁藥)、枸櫞酸西地那非(sildenafilcitrate)、他達拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)。次要鎮(zhèn)痛藥(環(huán)加氧酶抑制劑)、滅酸類(fenamicacids)、吡羅昔康(piroxicam)、cox-2抑制劑和甲氧萘普酸以及其他，都將受益于制備。如在本發(fā)明的背景部分中討論的，在胃腸ph下難溶于水的生物活性物質(zhì)將在被制備時尤其受益，并且本發(fā)明的方法尤其有利地適用于在胃腸ph下難溶于水的物質(zhì)。這種物質(zhì)包括但不限于：阿苯達唑(albendazole)、阿苯達唑亞砜(albendazolesulfoxide)、阿法沙龍(alfaxalone)、醋地高辛(acetyldigoxin)、阿昔洛韋類似物(acycloviranalogs)、前列地爾(alprostadil)、aminofostin、阿尼帕米(anipamil)、抗凝血酶iii、阿替洛爾(atenolol)、疊氮胸腺嘧啶(azidothymidine)、芐氯貝特(beclobrate)、氯地米松(beclomethasone)、博來霉素(belomycin)、苯佐卡因(benzocaine)和衍生物、β胡蘿卜素、β內(nèi)啡肽、β干擾素、苯扎貝特(bezafibrate)、binovum、比哌立登(biperiden)、溴西泮(bromazepam)、溴隱亭(bromocryptine)、布新洛爾(bucindolol)、丁咯地爾(buflomedil)、布比卡因(bupivacaine)、白消安(busulfan)、卡屈嗪(cadralazine)、喜樹堿(camptothesin)、角黃素(canthaxanthin)、卡托普利(captopril)、卡馬西平(carbamazepine)、卡波前列素(carboprost)、頭孢氨芐(cefalexin)、先鋒霉素(cefalotin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢西酮(cefazedone)、cefluoroxime、cefinenoxime、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、chromoglycinicacid、環(huán)煙酯(ciclonicate)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、可樂定(clonidine)、11-脫氫皮甾醇(cortexolone)、腎上腺酮(corticosterone)、皮質(zhì)醇(cortisol)、可的松(cortisone)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、環(huán)孢素a和其他環(huán)孢素、阿糖胞苷(cytarabine)、desocryptin、去氧孕烯(desogestrel)、地塞米松(dexamethasone)酯諸如乙酸酯、地佐辛(dezocine)、地西泮(diazepam)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙脫氧腺苷、雙脫氧肌苷、洋地黃毒甙(digitoxin)、地高辛(digoxin)、雙氫麥角胺(dihydroergotamine)、二氫麥角毒素(dihydroergotoxin)、地爾硫(diltiazem)、多巴胺拮抗劑、多柔比星(doxorubicin)、益康唑(econazole)、恩屈嗪(endralazine)、腦啡肽(enkephalin)、依那普利(enalapril)、依前列醇(epoprostenol)、雌二醇、雌氮芥(estramustine)、依托貝特(etofibrate)、依托泊甙(etoposide)、凝血因子ix、凝血因子viii、非爾氨酯(felbamate)、芬苯達唑(fenbendazole)、非諾貝特(fenofibrate)、非索非那定(fexofenedine)、氟桂利嗪(flunarizin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟西泮(flurazepam)、磷霉素(fosfomycin)、膦胺霉素(fosmidomycin)、呋塞米(furosemide)、戈洛帕米(gallopamil)、γ干擾素、慶大霉素、吉培福林(gepefrine)、格列齊特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、灰黃霉素(griseofulvin)、結合球蛋白、乙肝疫苗、肼苯噠嗪(hydralazine)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫化可的松(hydrocortisone)、布洛芬(ibuprofen)、異丁普生(ibuproxam)、茚地那韋(indinavir)、吲哚美辛、碘化芳香族x-射線對比劑諸如碘達胺(iodamide)、異丙托溴銨(ipratropiumbromide)、酮康唑(ketoconazole)、酮洛芬(ketoprofen)、酮替芬(ketotifen)、富馬酸酮替芬(ketotifenfumarate)、毒毛旋花子甙k(k-strophanthin)、拉貝洛爾(labetalol)、乳酸菌疫苗(1actobacillusvaccine)、利多卡因(lidocaine)、利多氟嗪(lidoflazin)、利舒脲(lisuride)、氫馬來酸利舒脲(lisuridehydrogenmaleate)、勞拉西泮(lorazepam)、洛伐他汀(lovastatin)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美法侖(melphalan)、美金剛(memantin)、美舒麥角(mesulergin)、甲麥角林(metergoline)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲地高辛(methyldigoxin)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲硝唑(metronidazole)、metisoprenol、美替洛爾(metipranolol)、美克法胺(metkephamide)、美托拉宗(metolazone)、美托洛爾(metoprolol)、酒石酸美托洛爾(metoprololtartrate)、咪康唑(miconazole)、硝酸咪康唑(miconazolenitrate)、米諾地爾(minoxidil)、米索硝唑(misonidazol)、嗎多明(molsidomin)、納多洛爾(nadolol)、萘維林(nafiverine)、那法扎瓊(nafazatrom)、甲氧萘普酸、天然胰島素、奈沙地爾(nesapidil)、尼卡地平(nicardipine)、尼可地爾(nicorandil)、硝苯地平(nifedipine)、尼魯?shù)仄?niludipin)、尼莫地平(nimodipine)、硝西泮(nitrazepam)、尼群地平(nitrendipine)、硝基喜樹堿(nitrocamptothesin)、9-硝基喜樹堿、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、氧烯洛爾(oxprenolol)、土霉素、青霉素類諸如芐胺青霉素g(penicillingbenethamine)、青霉素o、保泰松(phenylbutazone)、吡考他胺(picotamide)、吲哚洛爾(pindolol)、哌泊舒(piposulfan)、吡咯他尼(piretanide)、吡貝地爾(piribedil)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、plasminogenici活化劑、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、孕烯諾龍(pregnenolone)、procarbacin、丙卡特羅(procaterol)、孕酮、胰島素原、普羅帕酮(propafenone)、心得安(propanolol)、丙戊茶堿(propentofyllin)、二異丙酚(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、雷洛昔芬(raloxifene)、利福噴汀(rifapentin)、辛伐他汀(simvastatin)、半合成胰島素、索布瑞醇(sobrerol)、somastotine和其衍生物、生長激素(somatropin)、思他寧(stilamine)、鹽酸磺芐心定(sulfinalolhydrochloride)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、舒洛地爾(suloctidil)、舒洛芬(suprofen)、sulproston、合成胰島素、他林洛爾(talinolol)、紅豆杉醇(taxol)、泰素帝(taxotere)、睪酮、丙酸睪酮、十一酸睪酮、丁卡因hi(tetracanehi)、hcl噻拉米特(tiaramidehcl)、托美丁(tolmetin)、曲尼司特(tranilast)、特居樂(triquilar)、hcl曲金剛胺(tromantadinehcl)、尿激酶(urokinase)、地西泮(valium)、維拉帕米(verapamil)、阿糖腺苷(vidarabine)、阿糖腺苷磷酸鈉鹽(vidarabinephosphatesodiumsalt)、長春堿(vinblastine)、vinburin、長春胺(vincamine)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春西丁(vinpocetine)、維生素a、維生素e琥珀酸酯和x-射線對比劑。藥物可以是中性種類的或堿性的或酸性的也可以是酸或堿的鹽。特別地，對于具有減小的粒度的生物活性物質(zhì)的成功產(chǎn)生，包括酸性或堿性基團的化學組成和官能團通常不是決定因素，除非與特定基質(zhì)發(fā)生可能的化學反應。本發(fā)明不限于任何藥物特定的類別、應用類型、化學型或功能分類。相反地，用于在本發(fā)明中使用的生物活性物質(zhì)的適用性主要由所述物質(zhì)的機械性質(zhì)確定。此外，某些生物活性物質(zhì)如果以顆粒劑型存在可以具有經(jīng)由皮膚吸收的益處。這種生物活性物質(zhì)包括但不限于扶他林片(voltaren)(雙氯芬酸)、羅非昔布(rofecoxib)和布洛芬(ibuprofen)。便利地，生物活性物質(zhì)能夠經(jīng)受住在未冷卻的干磨過程中的典型溫度，所述溫度可能超過80℃。因此，具有大約80℃或更高的熔點的物質(zhì)是非常合適的。對于具有較低熔點的生物活性物質(zhì)，可以將介質(zhì)磨機冷卻，因此允許具有明顯較低熔解溫度的物質(zhì)得以根據(jù)本發(fā)明的方法進行加工。例如，簡單的水冷式磨機將溫度保持在50℃以下，或者可以使用冷卻水來進一步降低碾磨溫度。本領域技術人員將理解可以將高能球磨機設計成在大約-30-200℃之間的任何溫度下運行。對于一些生物活性物質(zhì)，可能有利的是將碾磨溫度控制在明顯低于生物活性物質(zhì)熔點的溫度。生物活性物質(zhì)以商業(yè)上和/或由本領域已知的技術制備的常規(guī)形式獲得。優(yōu)選的但不是必需的，生物活性物質(zhì)的粒度小于大約1000μm，如通過篩分析法確定的。如果生物活性物質(zhì)的粗粒度大于大約1000μm，則優(yōu)選的是使用另一種標準碾磨方法將生物活性物質(zhì)基質(zhì)的顆粒的粒度細化至小于1000μm。經(jīng)加工的生物活性物質(zhì)優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括這樣的生物活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒具有以顆粒數(shù)目計確定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于由以下各項組成的組中選出的尺寸：10,000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括這樣的生物活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒具有以顆粒體積計確定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于由以下各項組成的組中選出的尺寸：20000nm、15000nm、10000nm、7500nm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、1100nm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和100nm。優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括生物活性物質(zhì)的顆粒，而其中如以顆粒體積計測量的粒度分布的dx選自由下列各項組成的組：小于或等于10,000nm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于1100nm、小于或等于1000nm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于100nm；其中x大于或等于90。這些尺寸涉及完全分散或部分團聚的顆粒。加工后生物活性物質(zhì)的團塊包括生物活性物質(zhì)顆粒的團塊，其中所述顆粒具有在以上指定范圍內(nèi)的粒度，應當理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，不管所述團塊是否超出以上指定的范圍。包括生物活性物質(zhì)顆粒的團塊，其中所述團塊具有在以上指定范圍內(nèi)的總團塊尺寸，應當理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括生物活性物質(zhì)顆粒的團塊，如果在使用時或進一步加工時，所述團塊的粒度是在以上指定的范圍內(nèi)，則應當理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括生物活性物質(zhì)顆粒的團塊，在使用時或進一步加工時所述顆粒具有在以上指定范圍內(nèi)的粒度，則應當理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，不管所述團塊是否超出以上指定的范圍。加工時間優(yōu)選地，將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)在最短的時間內(nèi)(所述最短時間是為形成生物活性物質(zhì)在研磨基質(zhì)中的混合物以致所述活性物質(zhì)已經(jīng)改善溶出度所必須的最短時間)干磨從而最小化來自介質(zhì)磨機和/或多個碾磨體的任何可能的污染。根據(jù)生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)，這個時間變化很大，并可以短至1分鐘至長至數(shù)小時。干磨時間超過2小時會導致生物活性物質(zhì)的降解以及不合乎需要的增加的污染物水平。對于以下因素調(diào)節(jié)合適的攪動速率和總碾磨時間：研磨設備以及研磨介質(zhì)的類型和尺寸、生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物與多個研磨體的重量比、生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的化學和物理性質(zhì)，以及可以按經(jīng)驗進行優(yōu)化的其他參數(shù)。研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的摻雜以及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的分離在優(yōu)選方面中，研磨基質(zhì)不與生物活性物質(zhì)分離而是在終產(chǎn)物中保持與生物活性物質(zhì)在一起。優(yōu)選地所述研磨基質(zhì)被認為對于藥物產(chǎn)品是公認安全(gras)的。在可選方面中，將研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在一個方面中，當研磨基質(zhì)沒有被完全碾磨時，將未碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在進一步的方面中，將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與生物活性物質(zhì)分離。可以將任何部分的研磨基質(zhì)去除，包括但不限于10％、25％、50％、75％或基本上全部的研磨基質(zhì)。在本發(fā)明的一些實施方案中，經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的顯著部分可以包含具有與包含生物活性物質(zhì)的顆粒相比相似和/或更小尺寸的顆粒。當經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)要與包含生物活性物質(zhì)的顆粒分離的部分包含具有與包含生物活性物質(zhì)的顆粒相比相似和/或更小尺寸的顆粒時，不適用基于粒度分布的分離技術。在這些情況中，本發(fā)明的方法可以涉及通過包括但不限于靜電分離、磁性分離、離心(密度分離)、流體動力學分離、泡沫浮選的技術來將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與生物活性物質(zhì)分離。有利地，將至少一部分的經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)從生物活性物質(zhì)中去除的步驟可以經(jīng)由諸如選擇性溶解、洗滌或升華的方式來進行。本發(fā)明的優(yōu)勢方面將是研磨基質(zhì)的使用，所述研磨基質(zhì)具有兩種或多種組分，其中至少一種組分是水溶性的并且至少一種組分在水中具有低的溶解度。在此情況中，洗滌可用于去除水中可溶的基質(zhì)組分而留下包封在剩余基質(zhì)組分中的生物活性物質(zhì)。在本發(fā)明的高度優(yōu)勢方面，具有低溶解度的基質(zhì)是功能性賦形劑。本發(fā)明的高度優(yōu)勢方面是適合在本發(fā)明的方法中使用的某種研磨基質(zhì)(在干磨條件下它們物理分解至所需的程度)同樣是藥學可接受的并且因此適合在藥物中使用。當本發(fā)明的方法不涉及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的完全分離時，本發(fā)明包括：用于制備結合了生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分兩者的藥物的方法，如此制備的藥物以及使用治療有效量的經(jīng)由所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動物(包括人)的方法。所述藥物可以只包括生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥學可接受的載體結合，連同任何需要的賦形劑或在藥物制備中普遍使用的其他類似試劑。相似地，本發(fā)明的高度優(yōu)勢方面是適合在本發(fā)明的方法中使用的某種研磨基質(zhì)(在于磨條件下它們物理分解至所需的程度)同樣適合在農(nóng)用化學組合物中使用。當本發(fā)明的方法不涉及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的完全分離時，本發(fā)明包括：用于制備結合了生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分兩者的農(nóng)用化學組合物的方法，如此制備的農(nóng)用化學組合物以及使用這樣的組合物的方法。農(nóng)用化學組合物可以只包括生物活性物質(zhì)以及研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥用的載體結合，連同任何需要的賦形劑或在農(nóng)用化學組合物的制備中普遍使用的類似試劑。在本發(fā)明的一種特定形式中，研磨基質(zhì)適于在藥物中使用并且也可以容易地通過不依賴粒度的方法與生物活性物質(zhì)分離。這樣的研磨基質(zhì)在接下來的本發(fā)明詳述中得以描述。這樣的研磨基質(zhì)是高度有利的，因為它們提供顯著的靈活性，其程度以致研磨基質(zhì)可以與生物活性物質(zhì)一起結合在藥物中。然后可以將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物與碾磨體分離并從磨機中移出。在一個實施方案中，將研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物分離。當研磨基質(zhì)沒有充分碾磨時，將未經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在進一步的方面，將至少一部分經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。碾磨體基本上對干磨過程中的破裂和腐蝕有抵抗力。相對于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的碾磨程度，足以提供生物活性物質(zhì)的減小的粒度。在本發(fā)明的方法的干磨條件下，研磨基質(zhì)與藥物物質(zhì)既不發(fā)生化學反應也不發(fā)生機械反應，除非例如，當所述基質(zhì)被故意選擇以進行機械化學反應時。這樣的反應可以是游離堿或游離酸轉化成鹽或者反過來也一樣。優(yōu)選地，藥物是固體劑型，然而，其他劑型可以由本領域普通技術人員來制備。在一個形式中，在將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物與多個碾磨體分離的步驟后，以及在使用生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物用于制造藥物的步驟前，所述方法可以包括以下步驟：從生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物中去除部分的研磨基質(zhì)以提供富含生物活性物質(zhì)的混合物；以及在藥物的制造中使用生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物的步驟，更具體地包括在藥物的制造中使用富含生物活性物質(zhì)形式的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物的步驟。本發(fā)明包括由所述方法制造的藥物，以及通過經(jīng)由所述藥物施用治療有效量的生物活性物質(zhì)治療動物(包括人)的方法。在本發(fā)明的另一個實施方案中，促進劑或多種促進劑的組合也包含在待碾磨的混合物中。適合在本發(fā)明中使用的這樣的促進劑包括稀釋劑、表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤滑劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、泡騰劑和可以形成藥物的部分的藥劑，所述藥物包括固體劑型，或其他特殊藥物遞送所需的其他賦形劑，諸如以下在標題醫(yī)藥和藥物組合物下所列舉的藥劑和介質(zhì)，或其任意組合。生物活性物質(zhì)和組合物本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥學可接受的物質(zhì)，包括這種物質(zhì)的組合物，包括包含這種物質(zhì)和具有或不具有碾磨助劑、促進劑的研磨基質(zhì)的組合物，包含這種物質(zhì)和至少一部分研磨基質(zhì)的組合物或包含與研磨基質(zhì)分離的這種物質(zhì)的組合物。在本發(fā)明的組合物內(nèi)的藥用物質(zhì)以大約0.1重量％-大約99.0重量％的濃度存在。優(yōu)選地，組合物內(nèi)的藥學可接受的物質(zhì)的濃度將是大約5重量％-大約80重量％，而10重量％-大約50重量％的濃度是高度優(yōu)選的。理想地，在任何隨后的去除(如果需要)任何部分的研磨基質(zhì)之前組合物的濃度將是大約10-15重量％、15-20重量％、20-25重量％、25-30重量％、30-35重量％、35-40重量％、40-45重量％、45-50重量％、50-55重量％、55-60重量％、60-65重量％、65-70重量％、70-75重量％或75-80重量％的范圍。當已經(jīng)將部分或全部的研磨基質(zhì)去除時，取決于被去除的研磨基質(zhì)的量，在組合物中藥學可接受的物質(zhì)的相對濃度可能會相當高。例如，如果將全部的研磨基質(zhì)去除，制備中顆粒的濃度可能達到100重量％(受制于促進劑的存在)。根據(jù)本發(fā)明制備的組合物不限于包括單一種類的藥用物質(zhì)。因此多于一種的藥用物質(zhì)可以存在于組合物中。當存在多于一種的藥用物質(zhì)時，由此形成的組合物可以在干磨步驟中制備，或者藥學可接受的物質(zhì)可以單獨地制備，然后兩者相結合以形成單一的組合物。藥物本發(fā)明的藥物可以包括藥用物質(zhì)，任選地與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)一起，所述研磨基質(zhì)具有或不具有碾磨助劑、促進劑，與一種或多種藥用載體，以及在藥用組合物的制備中普遍使用的其他試劑相結合。本文使用的“藥用載體”包括生理學相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。優(yōu)選地，所述載體適合于胃腸外施用、靜脈內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、肌肉內(nèi)施用、舌下施用、肺部施用、透皮施用或口服施用。藥用載體包括無菌水溶液或分散液以及用于臨時制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。這種介質(zhì)和藥劑在藥物制造中的用途是本領域中所公知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或藥劑與藥用物質(zhì)不相容，其在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造中的用途是預期中的。根據(jù)本發(fā)明的藥用載體可以包括以下實例中的一種或多種：(1)表面活性劑和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、以及它們的聚合物、乳化劑、糖膠(sugargum)、淀粉、有機酸和它們的鹽、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯(2)粘合劑諸如多種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素；和或(3)填充劑諸如乳糖一水合物、無水乳糖、微晶纖維素和各種淀粉；和或(4)潤滑劑諸如作用于待壓縮粉末的流動性的試劑，包括膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅凝膠；和或(5)增甜劑諸如任何天然或人工增甜劑包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨基磺酸鹽、阿斯巴甜和乙酰舒泛鉀(accsulfamek)；和或(6)調(diào)味劑；和或(7)防腐劑諸如山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯諸如對羥基苯甲酸丁酯，醇類諸如乙醇或苯甲醇，酚類化學物質(zhì)諸如苯酚，或四價化合物諸如苯扎氯銨；和或(8)緩沖劑；和或(9)稀釋劑諸如藥用惰性填料，諸如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鈣、糖類和/或前述的任意混合物；和或(10)濕潤劑諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉和它們的混合物；和或(11)崩解劑；和或(12)泡騰劑諸如泡騰劑伴侶(effervescentcouple)諸如有機酸(例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、和褐藻酸和酸酐以及酸性鹽)、或碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、甘氨酸鈉碳酸鹽、l-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽)或碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)；和或(13)其他藥用賦形劑。適合用于動物尤其是人的本發(fā)明的藥物典型地在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的。包含生物活性物質(zhì)的本發(fā)明的藥物可以配制成固體、溶液、微乳狀液、脂質(zhì)體或其他適于高藥物濃度的有序結構。取決于生物活性物質(zhì)的性質(zhì)以及由于提供和施用生物活性物質(zhì)的優(yōu)勢(例如，增加的溶解度、更快的溶出度、增加的生物活性物質(zhì)的表面面積等)而導致的潛在增加的功效，生物活性物質(zhì)在本發(fā)明的藥物中的實際劑量水平可以有所變化。因此本文中所用的“治療有效量”將指的是在動物體中引起治療反應所需的生物活性物質(zhì)的量。對于這種應用有效的量將取決于：所需的療效；給藥途徑；生物活性物質(zhì)的效力；所需的治療持續(xù)時間；所治疾病的分期和嚴重性；患者的體重和患者的一般健康狀況；以及處方醫(yī)生的判斷。在另一個實施方案中，任選地與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)在一起的本發(fā)明的生物活性物質(zhì)可以與另一種生物活性物質(zhì)或甚至同一種生物活性物質(zhì)組合成藥物。在后一種實施方案中，可以獲得提供不同釋放特性的藥物-早期的從生物活性物質(zhì)中釋放，以及后期從較大平均粒度的生物活性物質(zhì)中釋放。包含生物活性物質(zhì)的藥物的給藥模式本發(fā)明的藥物可以以任何藥用方式施用于動物，包括人，諸如通過經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)肺、陰道內(nèi)、局部(散劑、軟膏劑或滴劑)、透皮、胃腸外給藥、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、舌下或作為口腔或鼻噴霧劑。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、小丸和顆粒劑。此外，摻入任意的常用的賦形劑，諸如之前列出的那些，以及通常5-95％的生物活性劑，并且更優(yōu)選地以10％-75％的濃度，將形成藥用無毒性口服組合物。本發(fā)明的藥物可以作為懸浮在可接受的載體(優(yōu)選水性載體)中的生物活性劑的溶液經(jīng)胃腸外施用?？梢允褂枚喾N水性載體，例如水、緩沖水、0.4％的鹽水、0.3％的甘氨酸、透明質(zhì)酸等。這些組合物可以通過常規(guī)的、眾所周知的滅菌技術來滅菌，或是通過無菌過濾滅菌。所得的水溶液可以被包裝用于原樣使用，或被凍干，凍干的制劑在施用前與無菌溶液混合。對于氣溶膠給藥，優(yōu)選地將本發(fā)明的藥物與表面活性劑或聚合物和推進劑一起提供。當然，所述表面活性劑或聚合物必須是無毒性的，并且優(yōu)選的在推進劑中可溶。此類藥劑的代表是包含6至22個碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，諸如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、olesteric和油酸與脂肪族多元醇或其環(huán)酐的酯?？梢允褂没旌硝ィT如混合的或天然甘油酯。所述表面活性劑或聚合物按組合物的重量計可以占0.1％-20％，優(yōu)選地是0.25-5％。組合物的余量通常是推進劑。根據(jù)需要，還可以包括載體，如同，例如用于鼻內(nèi)遞送的卵磷脂。本發(fā)明的藥物還可以經(jīng)由脂質(zhì)體施用，其用于使活性劑靶向特定的組織，諸如淋巴組織，或選擇性地靶向細胞。脂質(zhì)體包括乳狀液、泡沫、微團、不溶單分子層、液晶、磷脂分散體、薄片層(lamellarlayers)等。在這些制劑中，將復合的微結構組合物單獨地或連同與其結合的分子或其他治療性或免疫原性組合物一起作為脂質(zhì)體的一部分摻入。如上所述，可以將生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)一起配制成固體劑型(例如，用于口服或栓劑施用)。在此情況中，可能很少/或不需要添加穩(wěn)定劑，因為研磨基質(zhì)可以有效地作為固態(tài)穩(wěn)定劑發(fā)揮作用。然而，如果生物活性物質(zhì)要用于液體混懸液中，一旦固相載體已被基本除去，包含生物活性物質(zhì)的顆?？赡苄枰M一步的穩(wěn)定化以確保消除或至少盡量減少顆粒團聚。治療用途本發(fā)明的藥物的治療用途包括緩解疼痛、抗炎、治療偏頭痛、治療哮喘以及治療需要以高生物利用度施用活性劑的其他病癥。需要生物活性物質(zhì)的快速生物利用度的主要領域之一是緩解疼痛。弱鎮(zhèn)痛劑，諸如環(huán)氧合酶抑制劑(阿司匹林相關藥物)可以根據(jù)本發(fā)明制備成藥物。本發(fā)明的藥物還可以用于治療眼部病癥。即，生物活性物質(zhì)可以配制為生理鹽水中的水性混懸液或凝膠用于眼部給藥。此外，生物活性物質(zhì)可以以用于經(jīng)鼻給藥的粉末形式制備，以用于快速滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。心血管疾病的治療也可以得益于根據(jù)本發(fā)明的生物活性物質(zhì)，諸如心絞痛的治療并且，尤其是嗎多明(molsidomine)可以得益于更好的生物利用度。本發(fā)明的藥物的其他治療用途包括脫發(fā)、性功能障礙的治療或牛皮癬的皮膚治療?，F(xiàn)在將參考以下的非限制實施例描述本發(fā)明。實施例的描述絕不限制本說明書的上述段落，而是提供用于舉例說明本發(fā)明的方法和組合物。實施例對于碾磨和制藥領域技術人員明顯的是可以對上述方法作出許多改進和改型而不偏離基本的發(fā)明構思。例如，在一些應用中所述生物活性物質(zhì)可以被預處理并且以預處理的形式提供給所述方法。所有這些改型和改進都被認為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的性質(zhì)由上述描述和所附權利要求確定。此外，以下實施例僅提供用于說明的目的，而非意欲限制本發(fā)明的方法或組合物的范圍。以下物質(zhì)被用于實施例中活性藥物成分來源于商業(yè)供應商，賦形劑來源于商業(yè)供應商諸如sigma-aldrich或來源于零售商，而食品成分來源于零售商。以下磨機被用于研磨實驗spex型磨機：使用振動式spex8000d攪拌機/磨機來實施小規(guī)模碾磨試驗。將12個3/8”的不銹鋼球用作研磨介質(zhì)。將粉末裝料和研磨介質(zhì)裝入具有大約75ml內(nèi)體積的硬化鋼瓶中。研磨后，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從瓶中倒出并篩分以去除研磨介質(zhì)。磨碎機：使用具有110ml研磨室的1hdunionprocess磨碎機來執(zhí)行小型磨碎機碾磨試驗。研磨介質(zhì)由330g的5/16”的不銹鋼球組成。所述磨機通過裝料口裝料，其中先加入干物質(zhì)，然后再加入研磨介質(zhì)。在夾套冷卻到10-20℃而轉軸以500rpm旋轉的條件下實施碾磨過程。在碾磨結束時，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從磨機中倒出并篩分以去除研磨基質(zhì)。使用具有1l研磨室的1hdunionprocess磨碎機或具有750ml研磨室的1sunionprocess磨碎機來執(zhí)行中型磨碎機碾磨試驗。研磨介質(zhì)由3kg的5/16”的不銹鋼球組成或?qū)τ?s磨碎機由1.5kg的3/8”的不銹鋼球組成。1hd磨機通過裝料口裝料，其中先加入干物質(zhì)，然后再加入研磨介質(zhì)，而在1s磨碎機中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干物質(zhì)。在夾套冷卻到10-20℃而在1hd磨碎機中轉軸以350rpm旋轉或在1s磨碎機中轉軸以550rpm旋轉的條件下實施碾磨過程。在碾磨結束時，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從磨機中倒出并篩分以去除研磨基質(zhì)。使用具有1/2加侖研磨室的1sunionprocess磨碎機來執(zhí)行中到大型磨碎機碾磨試驗。研磨介質(zhì)由7kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機通過裝料口裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉。在夾套冷卻到18℃而轉軸以550-555rpm旋轉的條件下實施碾磨過程。在碾磨結束時，以77rpm的轉速旋轉5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過底部出料口從磨機中倒出。使用具有11/2加侖研磨室的1sunionprocess磨碎機來執(zhí)行大型磨碎機碾磨試驗。研磨介質(zhì)由20kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機通過裝料口裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉。在夾套冷卻到環(huán)境溫度而轉軸以300rpm旋轉的條件下實施碾磨過程。在碾磨結束時，以77rpm的轉速旋轉5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過底部出料口從磨機中倒出。使用具有25加侖研磨室的30sunionprocess磨機(unionprocess，akronoh，美國)來執(zhí)行最大型磨碎機碾磨試驗。研磨介質(zhì)由454kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機通過其分體式頂蓋(splittoplid)裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉(25kg)。在夾套冷卻到10℃而轉軸以130rpm旋轉的條件下實施碾磨過程。在碾磨完成時，以77rpm的轉速旋轉5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過底部出料口從磨機中倒出。siebtechnik磨機使用具有兩個1l碾磨室的siebtechnikgsm06(siebtechnik，gmbh，德國)來執(zhí)行中型碾磨試驗。每個碾磨室填充有2.7kg直徑為3/8”的不銹鋼介質(zhì)。打開蓋將所述介質(zhì)和粉末裝入。所述磨機在環(huán)境溫度下工作。振動速度是標準磨機設置。在碾磨完成時，通過篩分將介質(zhì)與粉末分離。simoloyer磨機使用具有2l碾磨室的simoloyercm01(zozgmbh，德國)來執(zhí)行中型碾磨試驗。研磨介質(zhì)由2.5kg的直徑為5mm的不銹鋼介質(zhì)組成。將所述介質(zhì)經(jīng)由裝料口裝入，其后裝入干物質(zhì)。碾磨容器使用水冷卻為大約18℃的溫度。磨機速度以循環(huán)模式運行：以1300rpm運行兩分鐘而以500rpm運行0.5分鐘，等等。在碾磨完成時，將所述介質(zhì)從磨機中倒出，使用有格柵的(grated)閥保留研磨介質(zhì)。使用具有100l研磨室的simoloyercm100(zozgmbh，德國)來執(zhí)行大型碾磨試驗。研磨介質(zhì)由100kg的直徑為3/16”的不銹鋼介質(zhì)組成。將粉末裝料(11kg)經(jīng)由裝料口加入至已經(jīng)包含研磨介質(zhì)的碾磨室中。將碾磨室冷卻到18℃并且將所述粉末碾磨總共20分鐘，使用相當于在cm-01型磨機中以1300/500rpm的端速運行2/0.5min的循環(huán)模式。在碾磨完成時，通過將所述粉末吸入旋風分離器(cyclone)中來對磨機卸料。hicom磨機在章動hicom磨機中進行碾磨，使用14kg的0.25”的不銹鋼研磨介質(zhì)和480g的粉末裝料。磨機以如下方式裝料：預混介質(zhì)和粉末，然后將混合物經(jīng)磨機頂部的裝料口加入至研磨室。碾磨以1000rpm執(zhí)行并且通過倒置磨機并經(jīng)由裝料口清空來將磨機卸料。篩分回收的物質(zhì)以將研磨介質(zhì)與粉末分離。對以上給出的碾磨條件的變化在數(shù)據(jù)表中的變化欄中顯示。這些變化的關鍵點顯示在表a中。粒度測量：粒度分布(psd)使用配備有malvernhydro2000s泵裝置的malvernmastersizer2000來確定。使用的測量設置如下：測量時間：12秒，測量循環(huán)：3。最終結果通過平均3次測量值來得到。樣品以如下方式制備：將200mg的經(jīng)碾磨的物質(zhì)加入到5.0ml含有1％pvp的10mm鹽酸(hcl)中，渦旋振蕩1分鐘然后超聲處理。將足夠的此混懸液加入分散劑(10mmhcl)中以獲得所需的遮蔽水平。如果必要，使用在測量室中的內(nèi)超聲探頭施加1-2分鐘的額外超聲處理。待測活性成分的折射率在1.49-1.73的范圍內(nèi)。此通用方法的任何變化概括于表b中。xrd分析：粉末x射線衍射(xrd)圖樣用衍射儀d5000，kristalloflex(siemens)來測量。測量范圍是5-18度2-θ角?？p隙寬度設為2mm而陰極射線管在40kv和35ma下工作。測量值在室溫下記錄。隨后將記錄的跡線用brukereva軟件來處理以獲得衍射圖樣。表a.碾磨條件的變化。只有在表格中列出的條件與上面列出的條件相比發(fā)生了變化表b.粒度測量條件的變化縮寫：hcl：鹽酸nap：甲氧萘普酸psd：粒度分布pvp：聚乙烯吡咯烷酮ri：折射率rpm：每分鐘轉數(shù)sls：十二烷基硫酸鈉ssb：不銹鋼球xrd：x射線衍射在數(shù)據(jù)表中使用的其他縮寫在以下的表c(活性物質(zhì))、表d(基質(zhì))、和表e(表面活性劑)中列出。在數(shù)據(jù)表中帶有實施例編號的單個字母縮寫用于識別表中的具體樣品編號。在附圖中所示的數(shù)據(jù)表中，表面活性劑、基質(zhì)的使用是可互換的而且并不一定規(guī)定所述物質(zhì)的性質(zhì)。表c.用于活性藥物成分的縮寫表d.用于賦形劑的縮寫表e.用于表面活性劑的縮寫實施例1：spex碾磨使用spex磨機將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進行碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖1a-1g中顯示。這些碾磨表明向碾磨基質(zhì)中加入少量表面活性劑與僅活性物質(zhì)和單一基質(zhì)的碾磨相比提供更小的粒度。這樣的一些實施例有：樣品z和aa與樣品y相比；樣品ab與樣品ac相比；樣品ae與樣品ad相比；樣品ag與樣品af相比；樣品ap與樣品ao相比；樣品ar與樣品aq相比；樣品at與樣品as相比；樣品ax、ay和az與樣品aw相比；樣品bc與樣品bd相比；樣品bi與樣品bh相比；樣品bl-br與樣品bk相比；樣品cs-db與樣品dc相比。這最后的實施例尤為值得注意因為這些碾磨是以45％v/v進行的。這表明本發(fā)明廣泛的適用性。添加表面活性劑有益于粒度細化的一些其他實施例有：樣品dd-dg和di-dk與樣品dh相比；樣品dm與樣品dl相比。其他樣品諸如樣品dy-ec與樣品dx相比；樣品av與樣品au相比；樣品b-h與樣品a相比以及樣品k-m與樣品j相比，顯示當使用諸如％＜1微米的粒度統(tǒng)計量時這也成立。注意這也適用于機械化學基質(zhì)碾磨。這通過樣品bi證明，其中甲氧萘普酸鈉與酒石酸一起碾磨并轉化為甲氧萘普酸。圖1h顯示證明所述轉化的xrd數(shù)據(jù)。其他樣品諸如cb-cr顯示的實施例是適合與iv制劑一起使用的表面活性劑可以用于制造非常小的顆粒。同樣值得注意的是，使用活性物質(zhì)(沙丁胺醇)飽和溶液的樣品ds和dt可以是篩過的，這表明只要在測量尺寸時小心，具有高水溶性的活性物質(zhì)就能夠得以測量。兩套數(shù)據(jù)，樣品n-q和樣品r-u，也表明本文所述的發(fā)明是獨特的。在這些樣品中與基質(zhì)和表面活性劑一起碾磨的活性物質(zhì)制備出小的顆粒。當與基質(zhì)單獨碾磨時粒度較大，在樣品q的情況中，它們甚至不是納米粒。當活性物質(zhì)僅與1％的表面活性劑一起碾磨時，所得到粒度非常大。即使使用80％的表面活性劑，尺寸還是大。實施例2：110ml磨碎機使用110ml攪拌式磨碎機將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進行碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖2a中顯示。這些碾磨同樣表明向研磨基質(zhì)中加入少量表面活性劑與僅活性物質(zhì)與單一基質(zhì)在小型攪拌式磨機以及振動式spex磨機中的碾磨相比提供更小的粒度。樣品f同樣表明當表面活性劑存在時可以獲得高活性物質(zhì)百分比的小顆粒。樣品d和e同樣顯示表面活性劑的加入同樣增加粉末從磨機中的收率。實施例3：第二基質(zhì)在此實施例中使用spex磨機將甲氧萘普酸與兩種基質(zhì)的混合物一起碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖3a中顯示。將樣品a和b在乳糖一水合物的第一基質(zhì)和20％的第二基質(zhì)中碾磨。這些碾磨的粒度小于只有乳糖一水合物的同樣碾磨(見實施例1樣品編號ah，圖1b)。所述粒度也小于在第二基質(zhì)中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(見實施例1樣品編號at和aj，圖1b)。這顯示混合的基質(zhì)在一起具有協(xié)同作用。將樣品c-e在具有20％的第二基質(zhì)的無水乳糖中碾磨。所有這些樣品的粒度都大大小于只在無水乳糖中碾磨的甲氧萘普酸的粒度(見實施例1樣品編號ak，圖1b)。這些碾磨表明向第一碾磨基質(zhì)中加入第二基質(zhì)與只具有單一基質(zhì)的碾磨相比提供了更小的粒度。實施例4：1l磨碎機使用1l攪拌式磨碎機將兩種活性物質(zhì)與乳糖一水合物和sds的多種組合一起碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖4a中顯示。樣品a和b是20％的美洛昔康的碾磨。盡管樣品b的粒度稍稍小于樣品a，但兩者在從碾磨中回收的物質(zhì)的量上卻有顯著的差異。與3％sds一起碾磨的樣品a具有90％的高收率，而不含表面活性劑的樣品b實際上沒有收率因為所有的粉末都在磨機中結塊。在樣品c-f中，13％吲哚美辛的碾磨顯示第二基質(zhì)(酒石酸)結合1％sds的使用提供良好粒度和高收率的最好結果。只具有混合基質(zhì)的樣品d得到非常良好的粒度但是收率差。這些結果顯示加入少量表面活性劑改善了碾磨性能。實施例5：750ml磨碎機使用750ml攪拌式磨碎機將兩種活性物質(zhì)與表面活性劑的多種組合一起碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖5a中顯示。在樣品a-c中，顯示了三種甲氧萘普酸的碾磨。樣品a只具有1％的sds作為表面活性劑。樣品b和c具有第二表面活性劑而且這些樣品當按％＜500nm、％＜1000nm和％＜2000nm測量時具有較小的粒度。在樣品d-f中，顯示了三種吲哚美辛的碾磨。樣品d只具有1％的sds作為表面活性劑。樣品e和f具有第二表面活性劑而且這些樣品具有與樣品d相比更小的粒度。這些實施例表明表面活性劑的組合的使用對于獲得更好的粒度減小是有用的。實施例6∶1/2加侖1s使用1/2加侖1s磨機將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進行碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖6a-c中顯示。以下實施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1/2加侖1s磨碎機中碾磨時所獲得的收率與不加入表面活性劑而所有其他因素相同的情況相比是增加的。樣品c和d(圖6a)顯示在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的收率在存在表面活性劑時是92％而在不存在表面活性劑時是23％。樣品s和al(圖6b和c)顯示對于草甘膦的同樣情況：在存在表面活性劑時收率是95％而在不存在表面活性劑時是26％。樣品at和aj(圖6b)顯示環(huán)丙沙星的收率在存在表面活性劑時是94％而在不存在表面活性劑時是37％，而樣品am和an(圖6c)顯示塞來考昔的收率在存在表面活性劑時是86％而在不存在表面活性劑時是57％。最后，樣品ap和aq(圖6c)顯示將代森錳鋅與表面活性劑一起碾磨時或不與表面活性劑一起碾磨時的收率分別為90％和56％。以下實施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1/2加侖1s磨碎機中碾磨時，與不加入表面活性劑而其他因素相同的情況相比，碾磨后得到更小的粒度。樣品c和d(圖6a)顯示d(0.5)在存在表面活性劑時是0.181而在不存在表面活性劑時是0.319，而樣品am和an(圖6c)顯示d(0.5)在存在表面活性劑時是0.205而在不存在表面活性劑時是4.775。系列樣品q-s是在不同時間點從單次草甘膦碾磨中取得的樣品。數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的尺寸隨碾磨時間的增加而減小。其他樣品諸如v-aa顯示的實施例是適合與iv制劑一起使用的表面活性劑可以用于制造非常小的顆粒。在圖6a-c中的一些粒度數(shù)據(jù)被轉換為數(shù)均粒度(numberaverageparticlesize)并顯示在表格中。此數(shù)以如下方法計算。使用malvernmastersizer軟件將體積分布轉換為數(shù)目分布(numberdistribution)。對于每個尺寸區(qū)間(sizebin)，將區(qū)間(bin)的尺寸乘以區(qū)間內(nèi)顆粒的百分比。將這樣的數(shù)字加在一起再除以100從而得到數(shù)均粒度。實施例7：美他沙酮使用多種磨機將美他沙酮與基質(zhì)和表面活性劑的不同組合一起碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖7a中顯示。將樣品a、b、e、g、h和i在spex磨機中碾磨。將樣品c、d和f在750ml磨碎機中碾磨。將剩余的樣品在1/2加侖1s磨機中碾磨。樣品a相比樣品b以及樣品h相比樣品g表明一種或多種表面活性劑的加入能夠制備更小的活性物質(zhì)顆粒。其他碾磨諸如樣品c-f顯示美他沙酮可以在非常高的活性物質(zhì)裝料量下被碾磨得很小。樣品i顯示在碾磨過程中可以加入崩解劑而不影響小活性物質(zhì)顆粒的制備。注意在樣品i中的粒度是經(jīng)過10微米過濾器過濾后的粒度。樣品n顯示制備具有小顆粒和崩解劑的制劑的備選方法。在此實施例中，將來自樣品m的粉末留在磨機中并且將濕潤劑(pvp)和崩解劑加入。將粉末額外碾磨2分鐘，然后卸料得到97％的高收率。系列樣品j-m是在不同時間點從單次碾磨中取得的樣品。數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的尺寸隨碾磨時間的增加而減小。實施例8：hicom使用hicom磨機將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進行碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖8a中顯示。數(shù)據(jù)顯示本文所述的發(fā)明可以使用具有其章動機械裝置的hicom磨機。圖8a中的數(shù)據(jù)顯示可以將很多活性物質(zhì)在很短的時間內(nèi)研磨到很小并在500克規(guī)模上得到優(yōu)良的收率。樣品n和o顯示可以使用本文所述的發(fā)明結合hicom章動磨在很短的時間內(nèi)將可可粉減小到很微細的尺寸。同樣地，樣品p顯示這對于可可粒也是同樣的情況。實施例9：1.5加侖1s使用1.5加侖1s磨機將一定范圍的活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合進行碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖9a-b中顯示。以下實施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1.5加侖1s磨機中碾磨時所獲得的收率與不加入表面活性劑而其他因素相同的情況相比是增加的。樣品j和n(圖9a)顯示收率在不存在表面活性劑時是51％而在存在表面活性劑時是80％。樣品k和p(圖9a)顯示收率在不存在表面活性劑時是27％而在存在表面活性劑時是80％，而樣品l(圖9a)顯示在存在表面活性劑時收率是94％，而不存在表面活性劑的對照(樣品m，圖9a)因為在磨機中結塊所以沒有收率。以下實施例表明：將活性物質(zhì)與表面活性劑一起在1.5加侖1s磨碎機中碾磨時，與不加入表面活性劑而其他因素相同的情況相比，碾磨后得到更小的粒度。樣品f和g(圖9a)顯示d(0.5)在存在表面活性劑時是0.137而在不存在表面活性劑時是4.94，而樣品k和p(圖9a)顯示d(0.5)在不存在表面活性劑時是0.242而在存在表面活性劑時是0.152。系列樣品ai-al是在不同時間點從單次美洛昔康碾磨中取得的樣品。數(shù)據(jù)顯示活性物質(zhì)的尺寸隨碾磨時間的增加而減小。其他樣品諸如a-e顯示的實施例是適合與iv制劑一起使用的表面活性劑可以用于制造非常小的顆粒。樣品m是美洛昔康在不加入表面活性劑的乳糖一水合物中的碾磨。碾磨3分鐘后磨機不再轉動。停止碾磨并再次啟動，但是僅運轉了另一3分鐘后再次停轉。此時，將磨機拆開但沒有發(fā)現(xiàn)結塊的證據(jù)。然而，粉末具有砂礫質(zhì)感并將介質(zhì)和轉軸鎖住以致其不能轉動。將所述介質(zhì)稱重發(fā)現(xiàn)有150克粉末在介質(zhì)上，說明粉末粘在介質(zhì)上使其難以移動。此時，將磨機重新組裝并將粉末和介質(zhì)放入。在碾磨中包含30.4克sds使其與l的碾磨類似。在加入表面活性劑之后，將磨機無故障地運行另一個14分鐘(使總時間達到20分鐘)。在將粉末卸料后將介質(zhì)稱重，在介質(zhì)上的粉末的重量僅為40.5克。這表明表面活性劑的加入提高了碾磨性能并提高了碾磨粉末的能力。在圖9a-b中的一些粒度數(shù)據(jù)被轉換為數(shù)均粒度并顯示在表格中。此數(shù)以如下方法計算。使用malvernmastersizer軟件將體積分布轉換為數(shù)目分布。對于每個尺寸區(qū)間，將區(qū)間的尺寸乘以區(qū)間內(nèi)顆粒的百分比。將這樣的數(shù)字加在一起再除以100從而得到數(shù)均粒度。實施例10：大型25/11kg在siebtechnik磨機中將樣品a(圖10a)碾磨15分鐘。在這之后粉末完全結塊在磨機壁和介質(zhì)上。無法將粉末移動以測量粒度。此時，將0.25g(1w/w％)的sls加入碾磨室中并進行另一個15分鐘的碾磨。在存在sls的情況下在第二時間段的碾磨后，粉末不再結塊在介質(zhì)上并且還存在一些游離的粉末。在sls加入前和加入后進行的觀察表明表面活性劑的加入減少了結塊的問題。隨著表面活性劑的加入使得結塊的物質(zhì)可以再次恢復到具有小粒度的游離粉末。將樣品b-e在水平式simoloyer磨機中碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖10a中顯示。數(shù)據(jù)顯示本文所述的發(fā)明可以使用具有水平磨碎機裝置的simoloyer磨機。尤其要注意的是樣品e為11kg規(guī)模。這表明本文所述的發(fā)明適合工業(yè)規(guī)模的研磨。將樣品f在豎立式磨碎機(unionprocesss-30)中碾磨。此碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖10a中顯示。數(shù)據(jù)顯示本文所述的發(fā)明可以使用具有豎立式磨碎機裝置的s-30磨機。尤其要注意的是此碾磨為25kg規(guī)模。這表明本文所述的發(fā)明適合工業(yè)規(guī)模的碾磨。實施例11：食物spex使用spex磨機將一系列活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合來碾磨。這些碾磨的細節(jié)與經(jīng)碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖11a-c中顯示。這些碾磨顯示本文公開的發(fā)明對于將食物諸如可可粉和可可粒和其他天然產(chǎn)物諸如種子、花和漿果碾磨到小的尺寸是有用的。干燥漿果(帶有一些殘留水分)的碾磨在樣品ag中成功進行。相反單獨碾磨漿果(樣品aq)產(chǎn)生與碾磨基質(zhì)混合在一起的粘性的團塊。這顯示本文所述方法對于碾磨具有殘留水含量的物質(zhì)并獲得小的粒度是有用的。實施例12：食物1/2加侖1s使用1/2加侖1s磨機將一系列活性物質(zhì)、基質(zhì)和表面活性劑以多種組合來碾磨。這些碾磨的細節(jié)與經(jīng)碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖12a中顯示。這些碾磨顯示本文公開的發(fā)明對于碾磨食物和天然產(chǎn)物諸如咖啡、可可粉和可可粒是有用的?？Х?具有天然油含量的物質(zhì))的碾磨在樣品a中成功進行。相反碾磨具有1％卵磷脂的咖啡(樣品b)產(chǎn)生在磨機頂部結塊的粘性的團塊(見圖12b)。這顯示本文所述的發(fā)明對于碾磨具有天然油含量的物質(zhì)并獲得小的粒度以及給出良好的收率是有用的。實施例13：甲氧萘普酸使用1/2加侖1s磨機將甲氧萘普酸在甘露醇中與一定范圍的表面活性劑一起碾磨。這些碾磨的細節(jié)與被碾磨的活性物質(zhì)的粒度分布一起在圖13a中顯示。在甘露醇中與表面活性劑一起碾磨的甲氧萘普酸(圖13a中的樣品a、d-j)，與在沒有表面活性劑的情況下在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸(樣品k，圖13a)相比，導致了更高的收率。在甘露醇以及微晶纖維素或崩解劑交聯(lián)羧甲纖維素鈉中碾磨的甲氧萘普酸(樣品l或m，圖13a)在兩種情況下都導致具有大約0.25的d(0.5)的小粒度。實施例14：過濾本發(fā)明所使用的一些基質(zhì)、碾磨助劑或促進劑是不溶于水的。這些物質(zhì)的實例有微晶纖維素和崩解劑諸如交聯(lián)羧甲纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。為了在與這些物質(zhì)一起碾磨后更容易地表征活性物質(zhì)的粒度，可以使用過濾方法來移除這些物質(zhì)以允許活性物質(zhì)的表征。在以下實施例中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和微晶纖維素(mcc)一起碾磨。在過濾前和過濾后表征粒度并且使用hplc測定法來確認過濾器讓甲氧萘普酸通過的能力。所述碾磨細節(jié)和粒度在圖14a中顯示。注意在此表中帶有碾磨細節(jié)的粒度是未過濾的。在沒有顯示碾磨細節(jié)的行中出現(xiàn)的粒度是過濾后的。被過濾的樣品在活性物質(zhì)部分中指出。通過在經(jīng)10微米poroplast濾器過濾前和過濾后采集樣品來進行hplc測定。將采集的樣品稀釋以達到100μg/ml的標稱濃度。hplc測定數(shù)據(jù)在表14中顯示。將樣品a與5％的mcc一起碾磨。過濾前的d50是2.5μm，過濾后(樣品b)的d50是183nm。樣品b測定的濃度是94μg/ml，這表明過濾方法幾乎沒有保留甲氧萘普酸。第二次碾磨(樣品c)在沒有mcc存在的情況下進行。如預期地，d50是160nm。過濾后(樣品d)的粒度沒有變化，這表明如果該過濾過程確實除去了任何甲氧萘普酸，那么它是以均勻的方式除去的。然后將一些樣品c與mcc一起碾磨1分鐘。這段時間足以讓mcc摻入至粉末中，但是不足以影響粒度分布。進行兩次碾磨。樣品e將5％w/w的mcc摻入至粉末中而樣品f將9％w/w的mcc摻入至粉末中。摻入mcc后，粒度顯著增大。將這些樣品(樣品e和f)過濾并重新測量尺寸。過濾后的粒度與起始物質(zhì)樣品c的粒度相同。對樣品e-h的測定表明過濾不會除去任何顯著量的甲氧萘普酸。粒度和測定數(shù)據(jù)的結合清楚地顯示諸如mcc的物質(zhì)可以被容易地和成功地除去以允許測量到活性物質(zhì)的真實粒度。樣品i和j是在存在10和20％w/w的mcc的情況下進行的碾磨。過濾后的粒度顯示為樣品k和l。由于mcc組分的去除，過濾再一次提供減小的粒度。并且再一次，對樣品i-l的hplc測定顯示在過濾過程中幾乎沒有損失甲氧萘普酸。此數(shù)據(jù)同樣表明在本文公開的發(fā)明中mcc可以成功地用作共基質(zhì)(comatrix)。樣品編號hplc測定(μg/ml)b94d93e99f96g98h97i94j89k91l84表14：在樣品的過濾前和過濾后對甲氧萘普酸的hplc測定實施例15：納米制劑膠囊的溶出度實施例15(a)甲氧萘普酸(200mg)納米膠囊制劑的制造將甲氧萘普酸納米制劑的九種子批次(sublot)的經(jīng)碾磨粉末合并在一起(實施例9，樣品z-ah)、滾壓、在中處理并包封。對于每個碾磨子批次，將334g甲氧萘普酸、599g甘露醇、9.55g聚維酮k30和9.55g十二烷基硫酸鈉裝入8-qtv混合器中混合10分鐘，產(chǎn)生具有35％甲氧萘普酸、63％甘露醇、1％聚維酮k30和1％十二烷基硫酸鈉近似組成的粉末。然后將這些摻合物單獨碾磨，并在碾磨過程中將未碾磨的物質(zhì)和樣品周期性的排出并記錄它們的量。在每個單獨碾磨完成后，將一定量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入每個碾磨中。加入的交聯(lián)羧甲纖維素鈉的量基于留在磨機中的經(jīng)碾磨的粉末的理論量，以致在加入經(jīng)計算的量后交聯(lián)羧甲纖維素鈉在所述粉末中的終濃度將是5.38％w/w。在將交聯(lián)羧甲纖維素鈉加入磨碎機中后，所述磨機運轉2分鐘。然后將經(jīng)碾磨的粉末從磨機中卸出，所述粉末具有33.11％甲氧萘普酸、59.61％甘露醇、0.95％十二烷基硫酸鈉、0.95％聚維酮k30和5.38％交聯(lián)羧甲纖維素鈉的近似最終組成。將從實施例9樣品z-ah獲得的物質(zhì)合并在1cu.ftv-混合器中并混合20min。將所述混合粉末在freundmodeltf-156滾壓機中處理(螺桿速度＝13.4，軋制速度＝4.1，壓力＝55kg/cm2)。將所述粉末處理大約55min，產(chǎn)生具有2.3至2.7mm厚度的帶狀物。將經(jīng)滾壓的帶狀物手工碾碎并送入配有1143微米篩網(wǎng)和0.225英寸隔板，以2000rpm速度運行的197的加料斗中。經(jīng)碾磨的粒狀物質(zhì)的凈產(chǎn)量是4.183kg。使用配有00號交換零件的minicap100膠囊填充機將所述經(jīng)碾磨滾壓的粒料包封入00號的白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中。使用刮刀手工填充所述膠囊并周期性地檢查總重、密封完整性和外觀。目標填充重量是604mg，而空膠囊殼的平均重量是117mg。然后在膠囊拋光機中將填充好的膠囊拋光。經(jīng)填充拋光的膠囊的凈產(chǎn)量是4,183g(大約6,925個膠囊)。實施例15(b)：吲哚美辛(20mg)納米膠囊制劑的制造將經(jīng)碾磨的吲哚美辛粉末(750.0g，實施例9，樣品t)裝入kg-5高剪切制粒機的滾筒(bowl)中。單獨地，通過將47.8g聚維酮溶解在111.6g凈化水中制備聚維酮k30在凈化水中的30％溶液。高剪切制粒機以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀(chopper)速度運轉。使用蠕動泵在大約8分鐘的時間內(nèi)將一部分聚維酮溶液(80.3g)引入制粒機中。然后將額外的30g凈化水加入造粒中。在加入聚維酮溶液和水結束后，將濕造粒料在襯紙(paper-lined)盤中鋪展至大約1/2”的厚度，并且在70℃的烘箱中干燥大約1小時。然后將造粒料經(jīng)由10目手工篩網(wǎng)(10meshhandscreen)手工篩選，并且鋪展在襯紙盤上以另外干燥。將造粒料干燥第二個1小時，然后測定干燥失重；lod值是1.987％。將干燥的造粒料在quadrocomill(20目篩，0.225英寸隔板)中以2500rpm的轉速加工，產(chǎn)生689.9g經(jīng)碾磨的造粒料，所述造粒料的最終組成為：12.60％的吲哚美辛、62.50％的乳糖一水合物、20.86％的酒石酸、0.95％的十二烷基硫酸鈉和3.09％的聚維酮k30。使用minicap100膠囊填充機將造粒料手工裝入4號尺寸的白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中，所述膠囊填充機設置以4號膠囊交換零件。每個膠囊的目標填充重量是158.7mg而空的膠囊外殼的平均重量是38mg。使用刮刀(scraper)手工填充膠囊并定期測定其總重。根據(jù)需要調(diào)整填塞和振動以達到目標填充重量。在膠囊拋光機中將填充好的膠囊拋光，生產(chǎn)出凈重為803g的填充膠囊(大約4,056個膠囊)。實施例15(c)：吲哚美辛(40mg)納米膠囊制劑的制造制造兩個單獨的造粒子批次并合并在一起以制備吲哚美辛納米膠囊制劑(40mg)。通過將經(jīng)碾磨的吲哚美辛粉末(750.0g，實施例9，樣品u)裝入kg-5高剪切制粒機的滾筒中來制備造粒子批次a。單獨地，通過將47.8g聚維酮溶解在111.5g凈化水中制備聚維酮k30在凈化水中的30％溶液。制粒機以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀速度運轉。使用蠕動泵在大約9分鐘的時間內(nèi)將一部分聚維酮溶液(80.3g)引入制粒機中。然后將額外的20g凈化水加入造粒中。在加入聚維酮溶液和水結束后，將濕的造粒料在襯紙盤中鋪展至大約1/2”的厚度。通過將經(jīng)碾磨的吲哚美辛粉末(731.6g，實施例9，樣品v和18.4g，實施例9，樣品u)裝入至kg-5高剪切制粒機的滾筒中來制備造粒子批次b。單獨地，通過將47.8g聚維酮溶解在111.5g凈化水中制備聚維酮k30在凈化水中的30％溶液。制粒機以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀速度運轉。使用蠕動泵在大約10分鐘的時間內(nèi)將一部分聚維酮溶液(80.3g)引入制粒機中。然后將額外的20g凈化水加入至造粒中。在加入聚維酮溶液和水結束后，將濕的造粒料在襯紙盤中鋪展至大約1/2”的厚度。將來自兩個子批次的濕造粒料在70℃的烘箱中干燥大約2.5小時。然后將造粒料經(jīng)由10目手工篩網(wǎng)手工篩選，并且鋪展在襯紙盤上以另外干燥。將所述造粒料再干燥1.5小時，直到lod值達到1.699％。將干燥的造粒料在quadrocomill(20目篩網(wǎng)，0.225英寸隔板)中以2500rpm的轉速加工。然后將經(jīng)碾磨的造粒料加入8qtv-混合器中并混合5分鐘，產(chǎn)生1390.7g造粒料，所述造粒料的最終組成為：12.60％的吲哚美辛、62.50％的乳糖一水合物、20.86％的酒石酸、0.95％的十二烷基硫酸鈉和3.09％的聚維酮k30。自動化膠囊填充機(dott.bonapace&c.，米蘭，意大利)設置以(2)號尺寸的16mm配料盤(dosingdisc)以及(2)號尺寸的填塞銷(tampingpins)。經(jīng)碾磨的造粒料與1號尺寸的白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊外殼一起裝入膠囊裝填機(encapsulator)中。目標膠囊填充重量是317.7mg，而空的膠囊外殼的平均重量是75mg。填塞銷1-4都設為9mm，而膠囊裝填機以速度2運行。每15分鐘進行一次重量檢查、密封性檢查以及外觀檢查。在膠囊拋光機中將填充好的膠囊拋光。經(jīng)填充和拋光的膠囊的凈重是1225.5g(大約3，183個膠囊)。實施例15(d)：美洛昔康(7.5mg)納米膠囊制劑的制造使用膠囊填充設備(銅板和膠囊裝載機(capsuleloader))將經(jīng)碾磨的粉末(實施例9，樣品q)手工裝填至“4”號尺寸的白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中。裝填后，每個膠囊包含7.5mg活性成分，總填充重量是105mg。將制成的膠囊包裝在40cchdpe瓶中(每瓶50粒)中，所述瓶子使用感應式密封條(inductionseal)封裝。實施例15(e)：雙氯芬酸(18mg)納米膠囊制劑的制造將經(jīng)碾磨的雙氯芬酸粉末(666.2g，來自實施例9，樣品w)裝入kg-5高速剪切制粒機的滾筒中。單獨地，通過將60.0g聚維酮k30溶解在140.0g凈化水中制備聚維酮k30的30％w/w溶液。所述制粒機以250rpm的制粒刀速度和2500rpm的葉輪速度運行。使用蠕動泵用大約9分鐘的時間將一部分聚維酮溶液(88.6g)加入造粒過程中。然后將額外的30g水加入造粒過程中。將濕的造粒料在襯紙盤中鋪開并在70℃的烘箱中干燥2小時。然后將它們經(jīng)由10網(wǎng)手篩(handscreen)手工篩選。在大約2.25小時的干燥時間后，確定干燥失重為0.559％。將干燥的粒料在安裝有200目篩、0.225英寸隔板，以1265rpm轉速運轉的quadrocomill中處理。該過程產(chǎn)生539.0g經(jīng)碾磨的干燥造粒料。使用自動膠囊填充機(dott.bonapace&c.，milano，意大利)將所述造粒料填充進4號白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中。給所述機器設置4號交換零件和10mm配料盤。目標填充重量是124.8mg，而空膠囊殼的平均重量是38mg。所述機器在#2設置速度下運轉。將#4填塞銷設為21mm；所有其他填塞銷的設置都是n/a。在膠囊拋光機中將所述填充好的膠囊拋光，而填充好的膠囊的凈產(chǎn)量是480.2g(大約2,910個膠囊)。實施例15(f)：雙氯芬酸(35mg)納米膠囊制劑的制造將兩種單獨的造粒子批次用于雙氯芬酸納米膠囊制劑35mg的制造。造粒子批次a：將642.7g經(jīng)碾磨的雙氯芬酸粉末(實施例9，樣品x)裝入kg-5高剪切制粒機的滾筒中。單獨地，通過將60.0g聚維酮k30溶解在140.0g凈化水中制備30％w/w的聚維酮k30溶液。所述制粒機以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀速度運行。使用蠕動泵用大約8.5分鐘的時間將一部分粘合劑溶液(85.5g)加入造粒過程中。然后以同樣的速率將額外的30g凈化水加入造粒過程中。將濕的造粒料在襯紙盤中鋪開使其厚度為大約1/2”。造粒子批次b：將519.6g經(jīng)碾磨的雙氯芬酸粉末(實施例9，樣品y)裝入kg-5高剪切制粒機的滾筒中。單獨地，通過將60.0g聚維酮k30溶解在140.0g凈化水中制備30％聚維酮溶液。所述制粒機以250rpm的葉輪速度和2500rpm的制粒刀速度運行。用大約6.5分鐘的時間將一部分聚維酮溶液(69.1g)加入造粒過程中。然后以同樣的速率加入額外的30g水。將濕的造粒料在襯紙盤中鋪開使其厚度為大約1/2”。將來自子批次a和b的濕造粒料在70℃的烘箱中干燥大約2小時。然后將它們經(jīng)由10網(wǎng)手篩手工篩選并且檢驗干燥失重。lod結果是0.316％。將干燥的造粒料在安裝有200目篩、0.225英寸隔板，以2500rpm轉速運轉的quadrocomill中碾磨。將經(jīng)碾磨的造粒料裝入8qtv-混合器中并混合5分鐘，其產(chǎn)生1020.2g造粒料。使用配有3號交換零件的minicap100膠囊填充機將所述造粒料填充進3號白色不透明硬質(zhì)明膠膠囊中。目標填充重量是242.7mg而空膠囊殼的平均重量是47mg。使用刮刀手工將所述造粒料填充進膠囊殼中。調(diào)節(jié)振動和填塞以達到目標填充重量。在膠囊拋光機中將所述填充好的膠囊拋光，其產(chǎn)生1149.2g填充好的膠囊(大約3,922個膠囊)。實施例15(g)美他沙酮(100mg)納米膠囊制劑膠囊的制造使用膠囊填充設備(profil)手工地將經(jīng)碾磨的粉末(實施例7，樣品n)裝入硬質(zhì)明膠膠囊中。實施例15(h)經(jīng)碾磨的甲氧萘普酸的溶出度使用按照美國藥典(usp)裝置ii(槳法(paddle))裝配的溶出度裝置來確定經(jīng)碾磨的甲氧萘普酸(200mg)膠囊(見實施例15a)和市售的250mg(甲氧萘普酸)片劑(rocheinc.，usa)的溶出度，其中攪拌器速度是50rpm。溶出介質(zhì)是900ml在ph5的0.1m磷酸鈉緩沖液中的0.3％sls。容器溫度是37℃。使膠囊與線沉降物(wiresinker)一起沉降。檢驗六個受試品并將每個時間點的數(shù)據(jù)平均。在每個時間點從每個溶出度容器中采集1ml樣品，經(jīng)0.45μm過濾器過濾并用hplc分析。在下面表15a中的數(shù)據(jù)顯示了在指定時間點每個受試品中的活性物質(zhì)溶解量的百分比。表15a.片劑250mg和甲氧萘普酸納米膠囊制劑200mg的溶出度特征結果表明經(jīng)碾磨的甲氧萘普酸膠囊與市售的參比甲氧萘普酸相比溶解更快更完全。本領域技術人員將容易地理解更快速溶解的優(yōu)勢-在任何給定時間點可以獲得更多的活性劑。換言之，在經(jīng)碾磨的甲氧萘普酸的初始劑量更小的情況下可以獲得等量的溶解的甲氧萘普酸，相反地參比甲氧萘普酸需要更大的初始劑量以達到相同量的溶解的甲氧萘普酸。此外，如結果所明示的，參比甲氧萘普酸甚至在最后的時間點也達不到完全的溶解，而經(jīng)碾磨的甲氧萘普酸在20分鐘內(nèi)就達到大于90％的溶出度，并且在45分鐘時間點基本完全溶解。此外，較小劑量的經(jīng)碾磨的甲氧萘普酸產(chǎn)生一定量的溶解甲氧萘普酸，要產(chǎn)生同樣量的溶解甲氧萘普酸需要有更大劑量的參比甲氧萘普酸。實施例15(i)：經(jīng)碾磨的吲哚美辛的溶出度在此實施例中，將20mg和40mg本發(fā)明的納米制劑(實施例15(b)和15(c))的溶出度與市售的參比吲哚美辛usp25mg膠囊(mylanpharmaceuticalsinc)的溶出度相比較。使用根據(jù)usp<711>的裝置i(籃法(basket))來進行溶出度測定。溶出介質(zhì)(900ml，37℃)是100mm的檸檬酸緩沖液(ph5.5±0.05)；所述裝置以100rpm的速度攪拌。取樣時間是5、10、20、30、45和60分鐘加上在75min處的額外時間點(250rpm)。取8ml樣品并且經(jīng)由0.45μmpvdf過濾器過濾。通過紫外-可見光光譜儀測定樣品，檢測波長＝319nm。在表15b中的數(shù)據(jù)顯示了在指定時間點每個測試物品中的活性物質(zhì)的溶解量的百分比。表15b.吲哚美辛膠囊usp(25mg)和吲哚美辛納米膠囊制劑(20mg和40mg)的溶出度特征結果表明經(jīng)碾磨的吲哚美辛膠囊與市售的參比吲哚美辛相比溶解更快更完全。本領域技術人員將容易地理解更快速溶解的優(yōu)勢-在任何給定時間點可以獲得更多的活性劑。換言之，在經(jīng)碾磨的吲哚美辛的初始劑量更小的情況下可以獲得等量的溶解的吲哚美辛，相反地參比吲哚美辛需要更大的初始劑量以達到相同量的溶解的吲哚美辛。此外，如結果所明示的，參比吲哚美辛甚至在最后的時間點也達不到完全的溶解，而經(jīng)碾磨的吲哚美辛，在兩種劑型中，在20分鐘內(nèi)就達到大于90％的溶出度。此外，較小劑量的經(jīng)碾磨的吲哚美辛產(chǎn)生一定量的溶解吲哚美辛，要產(chǎn)生同樣量的溶解吲哚美辛需要有更大劑量的參比吲哚美辛。實施例15(j)：經(jīng)碾磨的美洛昔康的溶出度在此實施例中，將7.5mg本發(fā)明的納米制劑(實施例15(d))的溶出度與兩種市售的參比產(chǎn)品7.5mg片劑和7.5mg膠囊(都是boehringeringelheim的產(chǎn)品)的溶出度相比較。使用根據(jù)usp<711>的裝置ii(槳法)來進行溶出度測定。溶出介質(zhì)是具有0.1％w/w十二烷基硫酸鈉(500ml，37℃)的10mm磷酸鹽緩沖液(ph6.1)。所述裝置以50rpm的速度攪拌。在從5分鐘至60分鐘的多個時間點取樣。每個樣品取樣1ml，其經(jīng)由0.45μm的過濾器過濾并通過hplc使用362nm檢測波長來測定。在下表15c中的數(shù)據(jù)顯示了在指定時間點每個測試物品中的活性物質(zhì)的溶解量的百分比。表15c.市售的美洛昔康片劑和膠囊與美洛昔康納米膠囊制劑的溶出度特征結果表明經(jīng)碾磨的美洛昔康膠囊與市售的參比美洛昔康相比溶解更快更完全。本領域技術人員將容易地理解更快速溶解的優(yōu)勢-在任何給定時間點可以獲得更多的活性劑。換言之，在經(jīng)碾磨的美洛昔康的初始劑量更小的情況下可以獲得等量的溶解的美洛昔康，相反地參考美洛昔康需要更大的初始劑量以達到相同量的溶解的美洛昔康。此外，如結果所明示的，參考美洛昔康甚至在最后的時間點也達不到完全的溶解，而經(jīng)碾磨的美洛昔康在20分鐘內(nèi)就達到大約82％的溶出度，并且在60分鐘時間點達到超過90％。此外，較小劑量的經(jīng)碾磨的美洛昔康產(chǎn)生一定量的溶解美洛昔康，要產(chǎn)生同樣量的溶解美洛昔康需要有更大劑量的參考美洛昔康。實施例15(k)：經(jīng)碾磨的雙氯芬酸的溶出度在此實施例中，將本發(fā)明的18mg和35mg納米制劑(實施例15(e)和15(f))的溶出度與市售參比雙氯芬酸voltarol可分散片劑50mg(novartis，u.k)的溶出度相比較，所述參比雙氯芬酸voltarol可分散片劑50mg包含46.5mg雙氯芬酸游離酸，相當于50mg雙氯芬酸鈉。所使用的溶出方法是根據(jù)usp<711>的裝置i(籃法)，其中攪拌速度是100rpm。溶出介質(zhì)是緩沖ph為5.75的0.05％十二烷基硫酸鈉和檸檬酸溶液。溶出體積是900ml而溶出介質(zhì)溫度是37℃。樣品在15、30、45和60分鐘以及超限進行檢測。將超限定義為高轉速下的額外15分鐘。在每個時間點采集1ml樣品，過濾并使用檢測波長設定在290nm的hplc來分析。在下表15d中的數(shù)據(jù)顯示了在指定時間點每個受試品中的活性物質(zhì)溶解量的百分比。表15d.可分散片劑50mg、雙氯芬酸納米膠囊制劑18mg和雙氯芬酸納米膠囊制劑35mg的溶出度特征結果表明經(jīng)碾磨的雙氯芬酸膠囊與市售的參比雙氯芬酸相比溶解更快更完全。本領域技術人員將容易地理解更快速溶解的優(yōu)勢-在任何給定時間點可以獲得更多的活性劑。換言之，在經(jīng)碾磨的雙氯芬酸的初始劑量更小的情況下可以獲得等量的溶解的雙氯芬酸，相反地參考雙氯芬酸需要更大的初始劑量以達到相同量的溶解的雙氯芬酸。此外，如結果所明示的，參考雙氯芬酸甚至在最后的時間點也達不到完全的溶解，而經(jīng)碾磨的雙氯芬酸在15分鐘內(nèi)就達到大約90％的溶出度。此外，較小劑量的經(jīng)碾磨的雙氯芬酸產(chǎn)生一定量的溶解雙氯芬酸，要產(chǎn)生同樣量的溶解雙氯芬酸需要有更大劑量的參考雙氯芬酸。實施例15(1)：經(jīng)碾磨的美他沙酮的溶出度使用按照美國藥典(usp)裝置ii(槳法)裝配的溶出度裝置來確定經(jīng)碾磨的美他沙酮(100mg)膠囊(實施例15(g))和商品化的800mg(美他沙酮)片劑(kinginc.，美國)的一部分(相當于100mg美他沙酮)的溶出度，其中攪拌器速度是100rpm。溶出介質(zhì)是1000ml的0.01mhcl(ph2)。容器溫度是37℃。使膠囊承受線沉子的重量。測試三至六個受試品并且將每個時間點的數(shù)據(jù)平均。在每個時間點從每個溶出度容器中自動取樣，樣品經(jīng)由1μm過濾器并在流通uv/vis池中進行分析。在下表15e中的數(shù)據(jù)顯示了在指定時間點每個受試品中的活性物質(zhì)溶解量的百分比。表15e.skelaxin片劑(100mg部分)和美他沙酮納米膠囊制劑100mg的溶出度特征。結果表明經(jīng)碾磨的美他沙酮膠囊與市售的參比美他沙酮相比溶解更快更完全。本領域技術人員將容易地理解更快速溶解的優(yōu)勢-在任何給定時間點可以獲得更多的活性劑。換言之，在經(jīng)碾磨的美他沙酮的初始劑量更小的情況下可以獲得等量的溶解的美他沙酮，相反地參考美他沙酮需要更大的初始劑量以達到相同量的溶解的美他沙酮。此外，如結果所明示的，參考美他沙酮甚至在最后的時間點也達不到完全的溶解，而經(jīng)碾磨的美他沙酮在20分鐘內(nèi)就達到大約87％的溶出度。此外，較小劑量的經(jīng)碾磨的美他沙酮產(chǎn)生一定量的溶解美他沙酮，要產(chǎn)生同樣量的溶解美他沙酮需要有更大劑量的參考美他沙酮。當前第1頁12