本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備工藝。
背景技術(shù)：
：質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類化合物，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合癥和幽門螺桿菌的治療。迄今為止，國外已上市的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、左旋泮托拉唑(s-pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole)、右旋雷貝拉唑(dexrabeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、右旋蘭索拉唑(dexlansoprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)等，國內(nèi)上市的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等，正在申報注冊的有右旋雷貝拉唑、右旋蘭索拉唑等。奧美拉唑于1988年在美國上市，是上市最早的苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑。雷貝拉唑鈉(cas號：117976-90-6)，化學(xué)名稱：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1h-苯并咪唑鈉，為白色至微黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。在水或甲醇中極易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中幾乎不溶。雷貝拉唑鈉在酸性條件下極不穩(wěn)定，極易被破壞或降解；在堿性條件相對比較穩(wěn)定，特別是ph大于11的條件下穩(wěn)定；在制劑工藝開發(fā)過程中應(yīng)控制加熱溫度在40℃左右；在空氣中易被氧化，生成雷貝拉唑鈉過氧化物和n氧化物；對光不穩(wěn)定.應(yīng)密閉保存。從網(wǎng)站http：//www.tsrlinc.net/search.cfm檢索得到，雷貝拉唑鈉pka為4.7；lowestsolubility(mg/ml)為1000.0，屬于高溶解性；油水分配系數(shù)logp為0.6，屬于低滲透性。在生物藥劑學(xué)bcs分類中雷貝拉唑鈉可以劃分為第iii類。雷貝拉唑鈉為多晶型化合物。多晶型是指一種化合物具有不同的晶型存在形式，是化合物的基本特性。不同的晶型具有不同的物理性質(zhì)，主要表現(xiàn)為不同的溶解特性、不同的熔點，以及不同的x-ray衍射峰。日本專利2001-39975提到了雷貝拉唑鈉的不同晶型形式，后被定名為晶型i和晶型ii。晶型i沒有通過x-ray衍射峰等方法進行晶型結(jié)構(gòu)確證，晶體ii通過x-ray衍射峰、紅外光譜、差示掃描量熱法等方法等進行了晶體結(jié)構(gòu)確證。pub.no.us2005/0234103a1發(fā)現(xiàn)了雷貝拉唑鈉的兩種新晶型，分別為晶型x和晶型y。晶型x的吸熱-放熱溫度分別為154.62℃和214.65℃，熔點為140-150℃；晶型y的吸熱-放熱溫度分別為182.61℃和215.57℃，熔點為160-170℃。pub.no.us2004/0180935a1發(fā)明了晶型z的制備方法，晶型z的吸熱-放熱溫度分別為106.5℃和228.8℃，熔點為224-230℃。pub.no.us2008/0161359a1發(fā)現(xiàn)了雷貝拉唑鈉的兩種新的水合物晶型及其制備方法，分別為晶體α(半水合物)和晶體β(倍半水合物)，在室溫下穩(wěn)定。pub.no.us2006/0135565a1發(fā)現(xiàn)了雷貝拉唑鈉的新的單水合物晶型及其制備方法，即為晶體γ，與晶體α(半水合物)和晶體β(倍半水合物)相比，晶體γ在室溫下更加穩(wěn)定。晶型γ的吸熱溫度為152℃。pub.no.us2008/0234486a1發(fā)明了一種無定型雷貝拉唑鈉的制備方法。雷貝拉唑鈉丙酮化物在100-110℃條件下加熱，可以轉(zhuǎn)化為無定型雷貝拉唑鈉。我們公司生產(chǎn)的雷貝拉唑鈉，經(jīng)過晶型結(jié)構(gòu)確證，為雷貝拉唑鈉無定型晶型，與其它晶型相比，在室溫下更穩(wěn)定，在制劑工藝過程中未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化，適用于商業(yè)化大生產(chǎn)。從網(wǎng)站http：//www.tsrlinc.net/search.cfm檢索得到，雷貝拉唑鈉lowestsolubility(mg/ml)為1000.0，屬于高溶解性。在處方工藝一致的情況下，不同粒徑的api對藥物體外溶出行為沒有顯著差異。雷貝拉唑鈉腸溶膠囊中原料藥采用的批號為10006-88815040106，進行制劑處方工藝研究工作。據(jù)thomsonnewport數(shù)據(jù)庫顯示：1997年12月31日，eisaicoltd.在日本首次上市了雷貝拉唑鈉腸溶片，商品名為pariet，規(guī)格為10mg、20mg。1998年9月30日，衛(wèi)材在英國上市了雷貝拉唑鈉腸溶片，商品名為pariet，規(guī)格為10mg、20mg。1999年8月31日，eisaicoltd.在美國上市了20mg雷貝拉唑鈉腸溶片，商品名aciphex。2014年12月26日，日本衛(wèi)材藥業(yè)有限公司10mg的雷貝拉唑鈉腸溶片獲得新適應(yīng)癥：用于預(yù)防因使用低劑量阿司匹林而引起的胃潰瘍或十二直腸潰瘍。同時增加5mg規(guī)格片劑，與10mg片劑具有相同適應(yīng)癥。2013年03月26日，fda批準雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名：aciphexsprinkle，內(nèi)容物為腸溶微丸，可直接打開膠囊殼服用)用于1～11歲兒科患者治療胃食管反流病，有5mg和10mg兩種規(guī)格，由日本衛(wèi)材(eisai)制藥株氏會社生產(chǎn)。申請?zhí)?00680022749.x的發(fā)明專利公開了一種“穩(wěn)定化的組合物”。該專利意欲提供包含質(zhì)子泵抑制劑且即使長時間儲存也穩(wěn)定的藥物組合物。該發(fā)明還意欲提供藥物組合物，其含有對酸敏感的質(zhì)子泵抑制劑，且在胃中不溶解，但在小腸中溶解以迅速地釋放主要的藥物。通過特征在于含有質(zhì)子泵抑制劑和乙基纖維素的層、含有腸溶性聚合物的層、以及如有必要由一層或多層無藥理活性的核心物質(zhì)上形成的中間層，可以達到該目的。所述的中間層由水不溶性聚合物、水溶性聚合物、潤滑劑等組成。我們從申請?zhí)?00680022749.x的技術(shù)實現(xiàn)要素：可以判斷，2013年03月26日fda批準雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名：aciphexsprinkle)使用的正是這個專利技術(shù)。該專利所述的活性化合物為雷貝拉唑鈉，丸芯由甘露醇組成，主成份層由雷貝拉唑鈉、乙基纖維素、高取代羥丙纖維素組成，中間層由乙基纖維素、高取代羥丙纖維素l、硬脂酸鎂組成，外層由hpmcp-55s、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、二氧化鈦組成。包衣完成后，與微粉硅膠、滑石粉總混，填充膠囊。申請?zhí)?00680022749.x的發(fā)明專利，其載藥層采用的是混懸液上藥法，基本過程如下：將處方量的雷貝拉唑鈉、乙基纖維素、羥丙基纖維素溶解于適量的無水乙醇中，該溶液使用wurster-型流化床制粒/包衣機包衣在甘露醇丸芯上，干燥包衣得到主成份層，即載藥丸。與日本衛(wèi)材r&d管理有限公司申請的
專利名稱：為“穩(wěn)定化的組合物”(申請?zhí)?00680022749.x，授權(quán)公告號cn101208090b)，其載藥丸采取的制備工藝為混懸液上藥法，即把雷貝拉唑鈉、乙基纖維素、高取代羥丙纖維素l溶解于無水乙醇中，采用wurster流化床制粒/包衣機包衣在甘露醇丸芯上。這種制備工藝主要依賴于以下兩個方面的因素：一是購買甘露醇空白丸芯，日本freund公司生產(chǎn)的nonpareil103、nonpareil108，其市場售價約200元/公斤，價格相對較高；二是制備甘露醇丸芯，利用流化床制粒包衣機的側(cè)噴技術(shù)制備甘露醇丸芯，也需要消耗大量的時間、物力等。此外，在工業(yè)化生產(chǎn)過程中生產(chǎn)一批150～200公斤的雷貝拉唑鈉載藥丸約需3～5個小時。而采取擠出滾圓工藝制備載藥丸僅需1～2個小時。由此看來，相對混懸液上藥法載藥來說，擠出滾圓工藝的生產(chǎn)效率更高，成本更低。經(jīng)過我們長時間的研究發(fā)現(xiàn)，目前市場上之所以沒有采用擠出滾圓制備工藝制備雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，是由雷貝拉唑鈉的理化性質(zhì)決定的：第一，雷貝拉唑鈉對熱不穩(wěn)定。雷貝拉唑鈉與藥物輔料混合濕法制粒后，需經(jīng)過擠出步驟，擠出過程會產(chǎn)生熱量，特別是會造成局部溫度過高，雷貝拉唑鈉會降解，造成產(chǎn)品質(zhì)量下降。第二，雷貝拉唑鈉在ph＜11的環(huán)境中不穩(wěn)定，會降解產(chǎn)生雷貝拉唑硫醚?；鞈乙狠d藥法的最大優(yōu)勢是可以把雷貝拉唑鈉溶解在ph值較高的堿性環(huán)境中，保持雷貝拉唑鈉的穩(wěn)定性。普通的擠出滾圓工藝，是將api與藥用輔料混合后制軟材，然后擠出、滾圓。本專利巧妙地將雷貝拉唑鈉溶解在堿性的溶劑中，能夠保持雷貝拉唑鈉始終處于堿性環(huán)境中，從而保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性。第三，擠出滾圓工藝對設(shè)備和技術(shù)人員的要求相對較高。流化床載藥技術(shù)相對擠出滾圓的要求相對低一些，小試和中試、生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)變化不大，但是，擠出滾圓工藝在小試和中試、生產(chǎn)過程中工藝參數(shù)變化相對較大，技術(shù)轉(zhuǎn)移的難度大很多。本發(fā)明采取的載藥丸芯采取擠出滾圓工藝可以提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，生產(chǎn)的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊質(zhì)量均一、穩(wěn)定性好、體外溶出度高，可顯著提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生物利用度，具有很好的市場前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備工藝。本發(fā)明有效的解決雷貝拉唑鈉腸溶膠囊生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)效率低、生產(chǎn)成本較高的問題，不僅可以提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，還可以提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊生物利用度。本發(fā)明所述的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，由雷貝拉唑鈉腸溶微丸和硬膠囊殼組成。其中，所述的雷貝拉唑鈉腸溶微丸，從內(nèi)到外依次包含載藥丸、隔離層和腸溶層。本發(fā)明所述的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備方法，包括以下步驟：將甘露醇、低取代羥丙纖維素、氫氧化鈣分別過80目篩，混合均勻，把雷貝拉唑鈉、高取代羥丙纖維素l、氫氧化鈉、吐溫80溶解在一定濃度的乙醇水溶液中，攪拌均勻，配制成含有活性藥物成份的粘合劑，備用；把適量的粘合劑加入混合好的物料中，制軟材；將制好的軟材放入擠出機中，擠成細長條；把細長條放入滾圓設(shè)備中甩斷、滾圓；干燥后得到載藥丸芯；隔離層的制備工藝：稱取適量的乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素l，加入至適量的乙醇水溶液中，攪拌溶脹至澄清后，再加入適量的硬脂酸鎂，過80目篩，備用；將上述制備的雷貝拉唑鈉載藥丸填入流化床制粒包衣機中，進行包衣操作，直至隔離層的包衣液噴完；腸溶層的制備工藝：將檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混懸于適量的純化水中，攪拌均勻后，倒入丙烯酸樹脂聚合物水分散體中，備用，將上述制備的雷貝拉唑鈉隔離層丸填入流化床制粒包衣機中，直至腸溶層的包衣液噴完，即得雷貝拉唑鈉腸溶層丸；將上述制備的雷貝拉唑鈉腸溶層丸，與適量的微粉硅膠和滑石粉總混，填充合適的膠囊殼中，鋁塑，包裝，制備成雷貝拉唑鈉腸溶膠囊。本發(fā)明所述的載藥丸由雷貝拉唑鈉、甘露醇、低取代羥丙纖維素、高取代羥丙纖維素l、氫氧化鈣、氫氧化鈉、吐溫80組成，其質(zhì)量比分別為(50.0～100.0)∶(324.0～848.0)∶(33.5～134.0)∶(27.0～54.0)∶(25.0～200.0)∶(0.5～2.0)∶(0.5～2.0)；本發(fā)明所述的隔離層由乙基纖維素、高取代羥丙纖維素l和硬脂酸鎂組成，其質(zhì)量比分別為(19.0～39.6)∶(38.0～79.2)∶(10.0～20.9)，隔離層的增重約為雷貝拉唑鈉載藥丸重量的10～12％。本發(fā)明所述的腸溶層由丙烯酸樹脂水分散體、檸檬酸三乙酯和滑石粉組成，其質(zhì)量比分別為(689.3～1146.2)∶(19.8～34.4)∶(49.4～85.9)，隔離層的增重約為雷貝拉唑鈉隔離層丸重量的36～40％。丙烯酸樹脂水分散體選自：l30d-55、l100-55、kollicoatmae30dp、kollicoatmae100p、hpmcp-55、或hpmcp-55s，優(yōu)選為hpmcp-55s。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟：載藥丸的制備工藝：(1)按處方設(shè)計量依次稱取氫氧化鈉、雷貝拉唑鈉、高取代羥丙纖維素l、吐溫80，逐一溶解在乙醇水溶液中，攪拌均勻，配制成含有活性藥物成份的粘合劑，備用；(2)將甘露醇、低取代羥丙纖維素、氫氧化鈣分別過80目篩，設(shè)置合適的混合時間參數(shù)，混合均勻，備用；(3)把步驟(1)中適量的粘合劑加入步驟(2)混合好的物料中，制軟材；(4)將制好的軟材放入擠出機中，設(shè)置合適的孔徑，擠成細長條；(5)收集細長條物料放入滾圓設(shè)備中，旋轉(zhuǎn)甩斷、滾圓；(6)在不高于40℃的烘箱或流化床設(shè)備中干燥；(7)收集粒徑合適的載藥丸芯，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝；隔離層的制備工藝：(1)稱取適量的乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素l，加入至適量的乙醇水溶液中，攪拌溶脹至澄清后，再加入適量的硬脂酸鎂，過80目篩，備用；(2)將上述制備的雷貝拉唑鈉載藥丸填入流化床制粒包衣機中，進行包衣操作，直至隔離層的包衣液噴完；(3)將已經(jīng)包上隔離層的雷貝拉唑隔離層丸置于烘箱或流化床中，設(shè)置物料溫度不高于40℃干燥；(4)收集合適粒徑的雷貝拉唑鈉隔離層丸，稱重，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝；腸溶層的制備工藝：(1)將檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混懸于適量的純化水中，攪拌均勻后，倒入丙烯酸樹脂聚合物水分散體中，以合適的轉(zhuǎn)速攪拌不少于2個小時，過80目篩，備用；(2)將上述制備的雷貝拉唑鈉隔離層丸填入流化床制粒包衣機中，直至腸溶層的包衣液噴完；(3)將已經(jīng)包上腸溶層的雷貝拉唑鈉腸溶層丸置于烘箱或流化床中，設(shè)置物料溫度不高于40℃干燥，；(4)收集合適粒徑的雷貝拉唑鈉腸溶層丸，稱重，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝；將上述制備的雷貝拉唑鈉腸溶層丸，與適量的微粉硅膠和滑石粉總混，填充合適的膠囊殼中，鋁塑，包裝，制備成雷貝拉唑鈉腸溶膠囊。進一步優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：載藥丸的制備工藝：依次稱取氫氧化鈉、雷貝拉唑鈉、高取代羥丙纖維素l、吐溫80，逐一溶解在75％的乙醇水溶液中，攪拌均勻，配制成含有活性藥物成份的粘合劑，備用；將甘露醇、低取代羥丙纖維素、氫氧化鈣分別過80目篩，置濕法制粒機中，設(shè)置轉(zhuǎn)速3轉(zhuǎn)/秒，混合5分鐘；把適量的粘合劑在不超過3分鐘內(nèi)加入混合好的物料中，攪拌1～3分鐘，剪切速度5～10轉(zhuǎn)/秒，剪切1～2分鐘，制軟材；將制好的軟材放入擠出機中，設(shè)置篩網(wǎng)孔徑為1.2mm，轉(zhuǎn)速為3～5轉(zhuǎn)/秒，擠成條狀；收集條狀物料放入滾圓設(shè)備中，設(shè)置轉(zhuǎn)速為500～800轉(zhuǎn)/分鐘，滾圓時間控制在1～3分鐘；在不高于40℃的流化床設(shè)備中干燥，至水分不高于2％。收集粒徑在16目和30目之間的載藥丸芯，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝；隔離層的制備工藝：稱取適量的乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素l，加入至適量的乙醇水溶液中，攪拌溶脹至澄清后，再加入適量的硬脂酸鎂，過80目篩，待用；將上述制備的雷貝拉唑鈉載藥丸填入流化床制粒包衣機中，風(fēng)機頻率20～40hz、進風(fēng)溫度50～60℃、物料溫度30～40℃、霧化氣壓0.05～0.10mpa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進行包衣操作，直至隔離層的包衣液噴完，將已經(jīng)包上隔離層的雷貝拉唑隔離層丸置于流化床包衣機中，設(shè)置物料溫度不高于40℃干燥，至水分小于2％，收集10～30目的雷貝拉唑鈉隔離層丸，稱重，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝；腸溶層的制備工藝：將檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混懸于適量的純化水中，攪拌均勻后，倒入丙烯酸樹脂聚合物水分散體中，以合適的轉(zhuǎn)速攪拌不少于2個小時，過80目篩，備用；將上述制備的雷貝拉唑鈉隔離層丸填入流化床制粒包衣機中，設(shè)置風(fēng)機頻率20～40hz、進風(fēng)溫度50～60℃、物料溫度30～40℃、霧化氣壓0.05～0.10mpa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進行包衣操作，直至腸溶層的包衣液噴完，將已經(jīng)包上腸溶層的雷貝拉唑鈉腸溶層丸置于流化床包衣機中，設(shè)置物料溫度不高于40℃干燥，至水分小于2％，收集16目和30目之間的雷貝拉唑鈉腸溶層丸，稱重，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝，填充膠囊上述包上腸溶衣的雷貝拉唑腸溶微丸，加入適量的氣相微粉硅膠和滑石粉混合15～30分鐘，填充膠囊，其中，載藥丸處方雷貝拉唑鈉50g，甘露醇324g，hpc-l27g，氫氧化鈣200g，氫氧化鈉1g，l-hpc67g，聚山梨酯800.5g，或者，雷貝拉唑鈉50g，甘露醇424g，hpc-l27g，氫氧化鈣100g，氫氧化鈉0.5g，l-hpc67g，聚山梨酯801g，或者，雷貝拉唑鈉100g，甘露醇648g，hpc-l54g，氫氧化鈣50g，氫氧化鈉2g，l-hpc33.5g，聚山梨酯801g，或者，雷貝拉唑鈉100g，甘露醇848g，hpc-l54g，氫氧化鈣25g，氫氧化鈉1g，l-hpc134g，聚山梨酯802g，其中，隔離層丸處方雷貝拉唑載藥微丸669.5g，乙基纖維素19g，hpc-l38g，硬脂酸鎂10g，或者，雷貝拉唑載藥微丸669.5g，乙基纖維素22.8g，hpc-l45.6g，硬脂酸鎂12g，或者，雷貝拉唑載藥微丸888.5g，乙基纖維素25.2g，hpc-l50.4g，硬脂酸鎂13.3g，或者，雷貝拉唑載藥微丸1164g，乙基纖維素39.6g，hpc-l79.2g，硬脂酸鎂20.9g，其中，腸溶層處方隔離層微丸736.5g，eudragitl30d-55727.3g，檸檬酸三乙酯21.8g，滑石粉54.6g，或者，隔離層微丸749.9g，eudragitl30d-55659.3g，檸檬酸三乙酯19.8g，滑石粉49.4g，或者，隔離層微丸977.4g，eudragitl30d-55965.2g，檸檬酸三乙酯28.9g，滑石粉72.5g，或者，隔離層微丸1303.7g，eudragitl30d-551146.2g，檸檬酸三乙酯34.4g，滑石粉85.9g，其中，填充膠囊處方雷貝拉唑鈉腸溶微丸1031.1g，氣相微粉硅膠1g，滑石粉3g，或者，雷貝拉唑鈉腸溶微丸1016.9g，氣相微粉硅膠3g，滑石粉1g，或者，雷貝拉唑鈉腸溶微丸1368.4g，氣相微粉硅膠1.4g，滑石粉4.2g，或者，雷貝拉唑鈉腸溶微丸1767.9g，氣相微粉硅膠5.4g，滑石粉1.8g。本發(fā)明采用擠出滾圓工藝制備的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊，不僅可以提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本，生產(chǎn)的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊質(zhì)量均一、穩(wěn)定性好、體外溶出度高，還可以顯著提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的生物利用度，具有很好的市場前景。本發(fā)明首次將擠出滾圓制備工藝運用在雷貝拉唑鈉腸溶膠囊產(chǎn)品中，在國內(nèi)外都未見任何研究和報道。此外，采用擠出滾圓制備工藝生產(chǎn)雷貝拉唑鈉腸溶膠囊不僅可以顯著提升生產(chǎn)效率，還可以提高雷貝拉唑鈉腸溶膠囊生物利用度。附圖說明圖1、12名受試者分別空腹口服受試制劑a和參比制劑r后血漿中雷貝拉唑的平均血藥濃度-時間曲線圖2、12名受試者分別空腹口服受試制劑a和參比制劑r后血漿中雷貝拉唑的平均血藥濃度-時間半對數(shù)曲線。具體實施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。本發(fā)明使用的物料由以下生產(chǎn)企業(yè)或供應(yīng)商提供：雷貝拉唑鈉由珠海潤都制藥股份有限公司生產(chǎn)；甘露醇由德國默克公司生產(chǎn)和供應(yīng)；低取代羥丙纖維素和高取代羥丙纖維素l均由大連業(yè)建藥用輔料公司供應(yīng)；氫氧化鈣由上海南威化工有限公司供應(yīng)；氫氧化鈉由湖南爾康制藥股份有限公司生產(chǎn)和供應(yīng)；吐溫80由湖南爾康制藥股份有限公司供應(yīng)；乙基纖維素由上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司供應(yīng)；硬脂酸鎂由湖州展望藥用輔料公司生產(chǎn)和供應(yīng)；丙烯酸樹脂水分散體由德國evonikrohmgmbh生產(chǎn)和供應(yīng)；檸檬酸三乙酯由安徽豐原藥業(yè)公司生產(chǎn)和供應(yīng)；滑石粉由廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司生產(chǎn)和供應(yīng)；乙醇(95％)由廣東順冠氣體溶劑有限公司生產(chǎn)和供應(yīng)；純化水由珠海潤都制藥股份有限公司生產(chǎn)。實施例1氫氧化鈣微粉化的處理稱取過80目篩的氫氯化鈣粗粉5.06kg，置氣流粉碎機(型號為qyf-100，密友集團有限公司制造)中微粉化，并通過200目的篩網(wǎng)，得到微粉化的氫氧化鈣3.58kg，收率為70.8％。取微粉化后的氫氧化鈣小樣，用馬爾文激光粒度分析儀(型號為mastersizer2000，英國馬爾文儀器公司制造)檢測，d90為59.6um。實施例2雷貝拉唑鈉腸溶膠囊的制備a.載藥丸的制備按處方設(shè)計量依次稱取氫氧化鈉、雷貝拉唑鈉、高取代羥丙纖維素l、吐溫80，逐一溶解在75％的乙醇水溶液中，攪拌均勻，配制成含有活性藥物成份的粘合劑，備用；將甘露醇、低取代羥丙纖維素、氫氧化鈣分別過80目篩，置濕法制粒機(g6實驗型多功能濕法混合制粒機，深圳信宜特機械設(shè)備有限公司)中，設(shè)置轉(zhuǎn)速3轉(zhuǎn)/秒，混合5分鐘；把適量的粘合劑在不超過3分鐘內(nèi)加入混合好的物料中，攪拌1～3分鐘，剪切速度5～10轉(zhuǎn)/秒，剪切1～2分鐘，制軟材；將制好的軟材放入擠出機(cgc-350多功能制丸包衣機，重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司制造)中，設(shè)置篩網(wǎng)孔徑為1.2mm，轉(zhuǎn)速為3～5轉(zhuǎn)/秒，擠成條狀；收集條狀物料放入滾圓設(shè)備中，設(shè)置轉(zhuǎn)速為500～800轉(zhuǎn)/分鐘，滾圓時間控制在1～3分鐘；在不高于40℃的流化床設(shè)備中干燥，至水份不高于2％。收集粒徑在16目和30目之間的載藥丸芯，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝。表1雷貝拉唑鈉載藥丸處方*溶劑在制備工藝中被去除b.載藥微丸隔離層的制備稱取適量的乙基纖維素、高取代羥丙基纖維素l，加入至適量的乙醇水溶液中，攪拌溶脹至澄清后，再加入適量的硬脂酸鎂，過80目篩，待用；將上述制備的雷貝拉唑鈉載藥丸填入流化床制粒包衣機(dpl-1，重慶精工制藥機械有限責(zé)任公司制造)中，風(fēng)機頻率20～40hz、進風(fēng)溫度50～60℃、物料溫度30～40℃、霧化氣壓0.05～0.10mpa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進行包衣操作，直至隔離層的包衣液噴完。將已經(jīng)包上隔離層的雷貝拉唑隔離層丸置于流化床包衣機中，設(shè)置物料溫度不高于40℃干燥，至水分小于2％。收集10～30目的雷貝拉唑鈉隔離層丸，稱重，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝。表2雷貝拉唑鈉隔離層丸處方*溶劑在制備工藝中被去除c.載藥微丸腸溶衣的制備將檸檬酸三乙酯、滑石粉溶解或混懸于適量的純化水中，攪拌均勻后，倒入丙烯酸樹脂聚合物水分散體中，以合適的轉(zhuǎn)速攪拌不少于2個小時，過80目篩，備用；將上述制備的雷貝拉唑鈉隔離層丸填入流化床制粒包衣機(dpl-1，重慶精工制藥機械有限責(zé)任公司制造)中，設(shè)置風(fēng)機頻率20～40hz、進風(fēng)溫度50～60℃、物料溫度30～40℃、霧化氣壓0.05～0.10mpa、噴液泵速10～30轉(zhuǎn)/分鐘進行包衣操作，直至腸溶層的包衣液噴完。將已經(jīng)包上腸溶層的雷貝拉唑鈉腸溶層丸置于流化床包衣機中，設(shè)置物料溫度不高于40℃干燥，至水分小于2％。收集16目和30目之間的雷貝拉唑鈉腸溶層丸，稱重，加入適量的干燥劑，用鋁箔袋封裝。表3雷貝拉唑鈉腸溶微丸的腸溶層處方*溶劑在制備工藝中被去除d.填充膠囊上述包上腸溶衣的雷貝拉唑腸溶微丸，加入適量的氣相微粉硅膠和滑石粉混合15～30分鐘，填充膠囊。表4雷貝拉唑鈉腸溶微丸的填充膠囊處方實施例3本發(fā)明制備的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(處方1、處方2、處方3、處方4)與參比制劑(r)的體外溶出度對比參比制劑(r)：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名：aciphexsprinkle)。取實施例2制備的雷貝拉唑腸溶膠囊(處方1、處方2、處方3、處方4)與參比制劑(r)各6粒，按以下方法檢測其在ph6.8磷酸鹽緩沖液中的體外溶出度。溶出方法：槳法(1)酸介質(zhì)：0.1m鹽酸溶液酸介質(zhì)體積：750ml轉(zhuǎn)數(shù)：100轉(zhuǎn)/分鐘停止時間：120min(2)溶出介質(zhì)：ph6.8緩沖液介質(zhì)體積：1000ml轉(zhuǎn)數(shù)：50轉(zhuǎn)/分鐘取樣時間：5、10、15、20、30、45、60min。對照品溶液的配制：精密稱取雷貝拉唑鈉對照品約20mg，置1000ml量瓶中，用ph6.8緩沖液(稱取磷酸二氫鉀6.80g，氫氧化鈉0.896g，用脫氣水溶解并稀釋至1000ml，搖勻)溶解并稀釋至刻度，于37℃水浴中放置30min，取出溶液適量，放冷至室溫，精密量取9ml，精密加入1m鹽酸溶液1.2ml，搖勻，作為對照品溶液。供試品溶液的配制：依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30、45、60min時，取樣品溶液12ml，經(jīng)濾膜(煮沸60min)濾過，精密量取續(xù)濾液9ml，精密加入1m鹽酸溶液1.2ml，搖勻，室溫下放置30min，離心(轉(zhuǎn)速為4000rpm，離心30min)，取上清液作為供試品溶液。測定方法：照紫外-可見分光光度法(chp2015通則0401)，在298nm波長處測定吸光度值。測定結(jié)果見表5。表5雷貝拉唑鈉腸溶膠囊a(處方1、處方2、處方3、處方4)和參比制劑r的平均累積溶出度測定結(jié)果(n＝6)由表5結(jié)果可知，a和r處方產(chǎn)品在ph1.2的鹽酸溶液中2個小時幾乎不釋放，但是，在ph6.8的磷酸鹽緩沖溶液中，溶出度良好，30～45分鐘基本上達到溶出平臺。實施例4本發(fā)明制備方法制備的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(處方4)與參比制劑(r)的加速試驗穩(wěn)定性研究對比取雷貝拉唑腸溶膠囊a(處方4)和r，對其進行鋁塑泡罩包裝后，于溫度為40±2℃，濕度rh75％±5％的恒溫恒濕箱中放置，于0個月、1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，檢查其性狀、含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)，其結(jié)果如表6所示。表6結(jié)果顯示：按本發(fā)明制備的雷貝拉唑腸溶膠囊a(處方4)在溫度為40±2℃，濕度rh75％±5％的恒溫恒濕箱中放置6個月，有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量測定均未見顯著變化，有關(guān)物質(zhì)較參比制劑更低，表明本發(fā)明制備的雷貝拉唑鈉腸溶膠囊穩(wěn)定性好。實施例5本發(fā)明制備方法制備的雷貝拉唑腸溶膠囊(a，處方4)與參比制劑(r)在人體藥代動力學(xué)研究對比本試驗?zāi)康氖窃u價中國男性健康受試者空腹口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊受試制劑a(規(guī)格：10mg，批號：h20160807，珠海潤都制藥股份有限公司)和參比制劑(商品名：aciphexsprinkle，規(guī)格：10mg，批號：006087，eisaiinc)后的藥代動力學(xué)。研究采用單中心、開放、隨機、單劑量、兩周期、雙交叉、自身對照設(shè)計。選擇符合入選標準的健康男性受試者12人，12名受試者隨機化分成2組，每組6人。受試者禁食10小時后，試驗當天早晨空腹給予受試制劑a或參比制劑r一粒(10mg/人)，240ml溫開水送服。受試者服藥后2小時內(nèi)禁止自由飲水，并在4小時后統(tǒng)一進低脂肪餐。給藥前在受試者肘靜脈處安放一留置針，每次采血前抽0.3ml棄去，分別于服藥前(0小時)及服藥后1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、15.0小時(共14點)取肘靜脈血3ml，置于事先已經(jīng)貼好標簽的肝素抗凝試管內(nèi)，于冰水浴中放置，3500rpm離心10min，血漿轉(zhuǎn)移至2mlep管中，暫放于-20℃冰箱冷凍，待一個周期采血結(jié)束后轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱保存。試驗過程中對受試者進行臨床監(jiān)護，及時觀察和記錄不良事件。受試者于試驗期間禁食煙、酒、茶以及各種飲料，嚴禁劇烈運動。本試驗建立了血漿中雷貝拉唑的lc-ms/ms測定方法，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的測定，雷貝拉唑的標準曲線定量范圍為0.05ng/ml～250ng/ml。表11雷貝拉唑鈉腸溶膠囊a與r的lncmax方差分析ssdfmsf-valuep-value受試者2.472110.2252.9910.048藥物0.00210.0020.0210.887周期0.00510.0050.0720.793誤差0.751100.075總體3.23230.14表12lncmax等效性分析：1-2α置信區(qū)間法(a：r)表13雷貝拉唑鈉腸溶膠囊a與r的lnauct方差分析ssdfmsf-valuep-value受試者4.295110.3914.1240.000藥物0.25110.2519.0690.013周期0.0110.010.3710.556誤差0.276100.028總體4.833230.21表14lnauct等效性分析：1-2α置信區(qū)間法(a：r)表11～14可知，12名健康受試者單次口服受試制劑a：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(規(guī)格：10mg，批號：h20160807，珠海潤都制藥股份有限公司)和參比制劑r：雷貝拉唑鈉腸溶膠囊(商品名：aciphexsprinkle，規(guī)格：10mg，批號：006087，eisaiinc)后，用lc-ms/ms法同時測定血漿中雷貝拉唑的濃度。采用das3.2.8軟件估算的受試制劑a和參比制劑r的雷貝拉唑的auc0-t分別為(512.13±224.60)ng·h/ml、(432.11±197.99)ng·h/ml；達峰時間tmax分別為(4.17±0.98)h、(3.37±1.13)h；達峰濃度cmax分別為(164.56±47.59)ng/ml、(168.567±67.21)ng/ml。分別根據(jù)血藥濃度-時間曲線下面積auc0-t算得個體相對生物用度f，總體相對生物利用度(f)：以auc0-t計算，a制劑與r制劑比較為122.2％，置信區(qū)間為：108％～138.2％。由此可見，受試制劑a與參比制劑r的cmax生物等效，但是，受試制劑a的生物利用度auct顯著高于參比制劑r。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當指出，對于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁12