本發(fā)明涉及臨床藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種已知的血塞通藥物用于預(yù)防或治療骨科疾病患者的深靜脈血栓方面的新用途。

背景技術(shù)：

深靜脈血栓(dvt)是指血液非正常地在深靜脈內(nèi)凝結(jié)，屬于下肢靜脈回流障礙性疾病，血栓形成通常發(fā)生于制動(dòng)狀態(tài)，如骨科大手術(shù)后。致病因素有血流緩慢、靜脈壁損傷和高凝狀態(tài)三大因素。血栓形成后，除少數(shù)能自行消融或局限于發(fā)生部位外，大部分會(huì)擴(kuò)散至整個(gè)肢體的深靜脈主干，若不能及時(shí)診斷和處理，多數(shù)會(huì)演變?yōu)檠ㄐ纬珊筮z癥，長(zhǎng)時(shí)間影響患者的生活質(zhì)量；還有一些病人可能并發(fā)肺栓塞，造成極為嚴(yán)重的后果。

在臨床上，只有10％～17％的dvt患者有明顯的癥狀。包括下肢腫脹，局部深處觸痛和足背屈性疼痛。dvt發(fā)展最嚴(yán)重的臨床特征和體征即是肺栓塞，死亡率高達(dá)9％～50％，絕大多數(shù)死亡病例是在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)死亡的。有癥狀和體征的dvt多見(jiàn)于術(shù)后、外傷等。對(duì)付dvt重在預(yù)防。目前醫(yī)學(xué)上還沒(méi)有徹底治愈下肢深靜脈血栓后遺癥的手段。藥物溶栓和介入治療對(duì)下肢深靜脈血栓后遺癥沒(méi)有意義。介入支架治療的效果差，通暢率低。手術(shù)架橋或轉(zhuǎn)流的效果同樣很差，且存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。中醫(yī)中藥治療仍缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持。因此，治療的目的主要是控制或緩解下肢靜脈血栓后遺癥的癥狀、促進(jìn)深靜脈管腔再通。

骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞所導(dǎo)致的后遺癥發(fā)生率較高，應(yīng)對(duì)所有下肢大型手術(shù)病人進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。對(duì)急性下肢靜脈血栓形成的預(yù)防措施包括：避免術(shù)后在小腿下墊枕，影響小腿深靜脈回流；鼓勵(lì)病人的足和趾經(jīng)常主動(dòng)活動(dòng)，并囑其多作深呼吸及咳嗽動(dòng)作；讓病人盡早下床活動(dòng)，必要時(shí)穿著醫(yī)用彈力襪。對(duì)術(shù)后的年老或心臟病患者要更加重視。但目前醫(yī)學(xué)上還沒(méi)有徹底治愈下肢深靜脈血栓后遺癥的手段，采用在手術(shù)前后進(jìn)行藥物預(yù)防方法是目前常用的手段。

預(yù)防治療深靜脈血栓適應(yīng)癥臨床藥物中藥類更加少，主要藥物有普通肝素、低分子肝素、xa因子抑制劑、維生素k拮抗劑，但臨床使用易導(dǎo)致出血傾向，使用受到限制，中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南特別提示對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)權(quán)衡預(yù)防下肢深靜脈血栓形成與增加出血風(fēng)險(xiǎn)的利弊。

對(duì)骨科大手術(shù)患者施以有效的預(yù)防方法，可以降低發(fā)生靜脈血栓栓塞所導(dǎo)致的后遺癥風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者痛苦，使患者盡快恢復(fù)健康，臨床意義重大。另外，及時(shí)治療靜脈血栓栓塞所導(dǎo)致的后遺癥減輕患者痛苦，使患者盡快恢復(fù)健康，同樣具有積極的臨床意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明人注意到，在骨科門(mén)診和住院患者中，伴隨骨科大手術(shù)之后，靜脈血栓栓塞，尤其是深靜脈血栓的發(fā)病率較高，且后遺癥伴隨發(fā)生率較高，對(duì)后遺癥目前缺乏治療手段，給患者生活造成很大不利影響，同時(shí)也伴隨很大的精神痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力。

目前使用的手術(shù)前后藥物預(yù)防的方法中，肝素等由于眾所周知的原因，往往加重出血傾向，在手術(shù)后對(duì)凝血造成不利影響，不利于患者的恢復(fù)，且潛在的危險(xiǎn)程度較高，因?yàn)楣强苹颊呤中g(shù)往往伴隨較多失血。

目前，鑒于科技的不斷進(jìn)步，認(rèn)知水平的不斷提升，藥理學(xué)和毒理學(xué)也得到了迅猛發(fā)展。對(duì)于新藥物和已知藥物的新用途開(kāi)發(fā)，臨床醫(yī)學(xué)上采用較為慎重的態(tài)度，一種藥物往往需要經(jīng)過(guò)十多年，甚至數(shù)十年的研究，才能確認(rèn)其臨床功效和毒副作用，新藥物和藥物新用途的開(kāi)發(fā)客觀上受到較大限制。

為此，發(fā)明人結(jié)合祖國(guó)醫(yī)學(xué)精神，研究了血塞通這種報(bào)道較為安全的已知藥物的中醫(yī)組方機(jī)制，并創(chuàng)造性地首次將該中藥提取物用于骨科大手術(shù)前后深靜脈血栓的預(yù)防和治療中，并發(fā)現(xiàn)其和肝素等藥物相比，不但導(dǎo)致出血的副作用較小，同時(shí)，也能夠?qū)崿F(xiàn)非常好的預(yù)防和治療深靜脈血栓及其后遺癥的療效。

血塞通本身是一種內(nèi)科常用藥物，較少用于骨科患者中，血塞通其常見(jiàn)劑型有片劑如血塞通分散片，針劑如血塞通注射液、注射用血塞通，此外還有滴丸劑、膠囊劑等諸多劑型，該藥物為五加科人參屬植物三七提取物，主要化學(xué)成分為人參皂苷、三七皂苷等。功效活血祛瘀，通脈活絡(luò)，擴(kuò)血管，主要用于腦血栓和腦卒中，具有抗腦缺血、抗心肌缺血等作用，另有報(bào)道表明該藥物還可用于冠心病、腦梗塞、ii型糖尿病、肺心病等癥患者，可望一定程度改善血液流變學(xué)指標(biāo)，能擴(kuò)張冠脈和外周血管、降低外周阻力、減慢心率、減少和降低心肌耗氧量、增加心肌灌注量、增加腦血流量、對(duì)心肌和腦缺血有一定改善作用；具顯著抑制血小板凝聚、降低血液粘稠度、抑制血栓形成的作用；此外，還具降血脂，抗疲勞，耐缺氧，提高和增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能等作用。在內(nèi)科治療中，血塞通片的常用劑量常規(guī)為一次50～100mg，一日三次，注射用血塞通通常肌內(nèi)注射一次100mg，一日1～2次；靜脈注射一次200～400mg，用5～10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋后緩緩滴注，一日1次。

本發(fā)明用于骨科患者的注射用血塞通，其應(yīng)用劑量大于內(nèi)科腦血栓等疾病的患者給藥劑量，因此，其單位劑量可以制備成具有較大的載藥量的制劑。

從而，本發(fā)明提供了血塞通在制備藥物中的用途，所述藥物是用于骨科疾病患者中預(yù)防或治療深靜脈血栓的藥物，所述藥物在骨科手術(shù)前或手術(shù)后給予患者。

優(yōu)選地，所述血塞通單獨(dú)或者聯(lián)合其他藥物用于制備預(yù)防或治療深靜脈血栓的藥物。所述血塞通純度應(yīng)該盡可能高，應(yīng)當(dāng)是注射用血塞通藥物。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述血塞通可以為注射針劑。優(yōu)選地，所述血塞通為靜脈給藥的注射用血塞通。

本發(fā)明的血塞通的單位劑量可以為200～800mg，比傳統(tǒng)的內(nèi)科用藥單位劑量要大，其給藥量也要大于內(nèi)科用藥給藥量。優(yōu)選地，所述血塞通的單位劑量為400～600mg。更優(yōu)選地，所述血塞通的單位劑量為400～600mg。最優(yōu)選地，所述血塞通的單位劑量為600mg。

對(duì)于給藥方式，本發(fā)明的血塞通通過(guò)靜脈注射給予患者，用5～10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋單位劑量的血塞通后靜脈滴注，一日1次。但是，也可以選擇其他載體注射液，例如氯化鈉注射液予以靜脈滴注，這對(duì)于本發(fā)明的藥物的功效沒(méi)有實(shí)質(zhì)影響。

本發(fā)明的血塞通藥物用于預(yù)防時(shí)，應(yīng)于術(shù)前12h、術(shù)后12h給藥，之后每日1次靜脈滴注。每次給予注射用血塞通600mg，共用藥14天。期間優(yōu)選不使用其他抗凝劑和影響凝血功能的藥物,不采用其他預(yù)防措施。

優(yōu)選地，本發(fā)明的血塞通藥物用于預(yù)防時(shí)，應(yīng)于術(shù)前12h、術(shù)后12h給藥，之后每日1次靜脈滴注。每次給予注射用血塞通600mg加入5％葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,40滴/min，用藥14天；不使用其他抗凝劑和影響凝血功能的藥物,不采用其他預(yù)防措施。

就患者群體而言，本發(fā)明的血塞通應(yīng)用于骨科手術(shù)患者，可以是接受骨科手術(shù)前后的骨科下肢骨折患者，也可以是已經(jīng)符合下肢手術(shù)后深靜脈血栓后遺癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的骨科手術(shù)后患者。

本發(fā)明的血塞通用于預(yù)防或治療靜脈栓塞引起的各種后遺癥。所述靜脈栓塞引起的各種后遺癥選自靜脈栓塞引起的患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張。進(jìn)一步地，所述靜脈栓塞引起的各種后遺癥選自術(shù)后深靜脈血栓患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張。

本發(fā)明的血塞通本身是一種臨床上研究較為成熟的藥物，其中醫(yī)理論、臨床均研究較為透徹，且經(jīng)過(guò)多年應(yīng)用，毒副作用相對(duì)較小。本發(fā)明的對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，血塞通藥物本身對(duì)深靜脈血栓后遺癥有非常好的預(yù)防和治療的功效，且同時(shí)也避免了肝素等藥物所導(dǎo)致的出血癥狀，無(wú)需額外給予患者抗凝劑，因此，有望在骨科患者的手術(shù)前后予以應(yīng)用，從而用于預(yù)防深靜脈血栓的發(fā)生，同時(shí)，對(duì)于骨科患者術(shù)后已經(jīng)表現(xiàn)出深靜脈血栓者，應(yīng)用本發(fā)明的血塞通，也能夠有效予以治療。本發(fā)明的血塞通臨床用藥安全，注射用血塞通預(yù)防和治療術(shù)后深靜脈血栓后遺癥療效顯著。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。

若未特別指明，實(shí)施例中所用的化學(xué)試劑均為常規(guī)市售試劑，實(shí)施例中所用的技術(shù)手段為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段。

本發(fā)明實(shí)施例中使用的注射用血塞通(凍干)，規(guī)格：200mg/支，400mg/支，哈爾濱珍寶制藥有限公司生產(chǎn)。

臨用前加注射用水或相應(yīng)的氯化鈉注射液或葡萄糖注射液使其溶解。靜脈滴注:一日1次，一次200～800mg，以5或10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋后緩慢滴注；靜脈注射:一日1次，一次200～300mg，以25或50％葡萄糖注射液40～60m1稀釋后緩慢注射；糖尿病患者可用氯化鈉注射液代替葡萄糖注射液稀釋后使用。

實(shí)施例1骨科下肢術(shù)后深靜脈血栓后遺癥的預(yù)防方案與效果

1、方法

(1)給藥方式

1)用藥周期：用藥14天，隨訪30天。

2)從骨科下肢骨折患者中隨機(jī)選取50例作為研究對(duì)象，患者平均年齡37歲(18～59歲)，其中男31例，女19例，隨機(jī)分為對(duì)照組和預(yù)防組，每組各25例。

對(duì)照組和預(yù)防組的基本預(yù)防措施：手術(shù)操作盡量輕柔、精細(xì)，避免靜脈內(nèi)膜損傷；規(guī)范使用止血帶；術(shù)后抬高患肢，防止深靜脈回流障礙；常規(guī)進(jìn)行靜脈血栓知識(shí)宣教，鼓勵(lì)患者勤翻身、早期功能鍛煉、下床活動(dòng)、做深呼吸及咳嗽動(dòng)作；術(shù)中和術(shù)后適度補(bǔ)液，多飲水，避免脫水；建議患者改善生活方式，如戒煙、戒酒、控制血糖、控制血脂等。

(2)用藥方法

預(yù)防組于術(shù)前12h、術(shù)后12h給藥，之后每日1次靜脈滴注。每次給予注射用血塞通600mg加入5％葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,40滴/min，用藥14天；不使用其他抗凝劑和影響凝血功能的藥物,不采用其他預(yù)防措施。對(duì)照組采用常規(guī)治療法，未采用特殊預(yù)防措施。

術(shù)后15天統(tǒng)計(jì)深靜脈血栓后遺癥發(fā)生率。

2、結(jié)果骨科下肢術(shù)后深靜脈血栓后遺癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為下列癥狀之一：患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張。

對(duì)照組有9例形成深靜脈血栓后遺癥，發(fā)生率為36％；預(yù)防組有1例形成深靜脈血栓后遺癥，發(fā)生率為4％。預(yù)防組未觀察到患者發(fā)生出血等藥物不良反應(yīng)，臨床用藥安全。兩組發(fā)生率對(duì)比，預(yù)防組顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。注射用血塞通預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓后遺癥療效顯著。結(jié)論對(duì)下肢骨折手術(shù)患者在圍手術(shù)期使用血塞通預(yù)防措施可以有效降低深靜脈血栓后遺癥的發(fā)生率。

實(shí)施例2骨科下肢術(shù)后深靜脈血栓后遺癥的治療方法與效果

1、方法

骨科下肢術(shù)后深靜脈血栓后遺癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為下列癥狀之一：患肢酸脹、慢性水腫、皮膚色素沉著、淤積性皮炎、潰瘍、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張。

入選病例：符合骨科下肢術(shù)后深靜脈血栓后遺癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者69例，術(shù)后半個(gè)月～三個(gè)月，患者平均年齡38歲(19～62歲)，其中男37例，女32例。

治療方案：入選病例給予注射用血塞通600mg加入5％葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注,40滴/min,1次/天，用藥14天后觀察療效。

療效標(biāo)準(zhǔn)：按三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判定療效。顯效率與有效率之和為總有效率。

顯效：術(shù)后深靜脈血栓后遺癥癥狀患肢酸脹或慢性水腫、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張及小腿皮膚色素沉著、淤積性皮炎或潰瘍等全部消失。

有效：術(shù)后深靜脈血栓后遺癥癥狀患肢酸脹或慢性水腫、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張及小腿皮膚色素沉著、淤積性皮炎或潰瘍等明顯減輕。

無(wú)效：術(shù)后深靜脈血栓后遺癥癥狀患肢酸脹或慢性水腫、淺表靜脈擴(kuò)張或曲張及小腿皮膚色素沉著、淤積性皮炎或潰瘍等無(wú)改善，或者癥狀改善不明顯。

2、結(jié)果治療結(jié)束后，術(shù)后深靜脈血栓后遺癥患者顯效36例，有效32例，總有效率98.6％。未觀察到患者發(fā)生出血等藥物不良反應(yīng)，臨床用藥安全。注射用血塞通治療術(shù)后深靜脈血栓后遺癥療效顯著。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說(shuō)明及具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對(duì)之作一些修改或改進(jìn)，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。