本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年7月18日，題為《新穎的環(huán)孢霉素a衍生物在病毒感染的治療和預(yù)防中的應(yīng)用》的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)201180035147.9的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及新穎的環(huán)孢霉素a衍生物，包含它們的藥物組合物以及使用它們治療和預(yù)防一種病毒感染的方法。

背景技術(shù)：

從真菌中分離得到的天然環(huán)孢霉素a是聚氮甲基環(huán)十一多肽。環(huán)孢霉素a具有免疫抑制劑活性，已經(jīng)在腎臟，心臟和肝臟的器官移植領(lǐng)域使用了40多年，用于防止器官排斥。環(huán)孢霉素a具有的抗炎作用可用于治療關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重的牛皮癬，behget氏葡萄膜炎和干眼病。環(huán)孢霉素a也被用于治療潰瘍性結(jié)腸炎，crohn氏病，斑禿，再生障礙性貧血，1型單純孢疹病毒造成的基質(zhì)性角膜炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和重癥狼瘡性腎炎。

環(huán)孢霉素a的抗艾滋病病毒(hiv)的作用很早就被發(fā)現(xiàn)，(klatzmannd.etal.,1986,cracad.sci.iii,303(9):343-8；wainbergm.a.,etal.,1988,blood,72,1904-10；luban,j.etal.,1993,cell,73,1067–1078,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素a的非免疫抑制衍生物，nim-811經(jīng)報(bào)告具有強(qiáng)大的的抗艾滋病病毒(hiv)的活性，原因在于它可以抑制親環(huán)蛋白a(franke,e.k.,etal.,1994,nature,372,359–362；thali,m.,etal.,1994,nature,372,363–365；gamblet.r.,etal.,1996,cell,87,1157–1159；rosenwirthb.,etal.,1994,antimicrob.agentschemother.,38,1763–1772，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

環(huán)孢霉素a，及其非免疫抑制衍生物，例如nim-811(n-甲基亮氨酸-4-環(huán)孢霉素a)，debio-025和scy-635,能抑制親環(huán)蛋白a和b的催化活性。而親環(huán)蛋白a和b則可以作用于丙肝病毒蛋白ns5b，并且激發(fā)與病毒蛋白的核糖核酸(rna)結(jié)合活性。因此，以上的化合物表現(xiàn)出有效的抗丙肝病毒的活性(watashi,k.,etal.,2007,rev.med.virol.,17:245–252.37；inouek.,etal.,2001,nipponrinsho.,59,1326-30；inouek.,etal.,2003,j.gastroenterol.,38,567-72；watashik.,etal.,2003,hepatology,38,1282-8，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。現(xiàn)在，nim-811，debio-025和scy-635正在進(jìn)行治療丙型肝炎的臨床試驗(yàn)階段。

nim-811和debio-025與環(huán)孢霉素a有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它們的藥代動(dòng)力學(xué)曲線和生物口服利用度并不理想。此外，它們還被人體內(nèi)的細(xì)胞色素p-450代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生藥物間的相互作用(lillj.etal.,2000,amjhealth-systpharm57,1579，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

scy-635的藥代動(dòng)力學(xué)曲線有所改進(jìn)并且有著不容易與血清結(jié)合的性質(zhì)。并且它較少的被體內(nèi)的細(xì)胞色素p-450代謝，產(chǎn)生藥物間相互作用的可能性降低。(hopkinss.etal.,2010,antimicrob.agentschemother.,54,660，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。但是根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，scy-635在化學(xué)結(jié)構(gòu)上并不穩(wěn)定。scy-635容易通過差向異構(gòu)化轉(zhuǎn)化成它的對(duì)映異構(gòu)體，該對(duì)映異構(gòu)體和親環(huán)蛋白的結(jié)合力低，因此抗病毒的活性被減弱。

環(huán)孢霉素a，及其非免疫抑制衍生物也被發(fā)現(xiàn)通過抑制親環(huán)蛋白，擁有抗乙肝病毒的活性(chokshis.etal.,2011,abstract190(posterpresentations),46thannualmeetingoftheeuropeanassociationforthestudyoftheliver(easl2011),berlin,march30-april3；tian,x.c.etal.,2010,j.virol.,84,3373–3381；xiaw.l.,etal.,2004,hepatobiliarypancreatdisint.,4,18-22；michaelj.etal.,2003,j.virol.,77,7713–7719，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

此外，親環(huán)蛋白報(bào)道具有調(diào)節(jié)某些病毒的生命周期和致病機(jī)制的作用，包括甲型流感病毒，急性呼吸道綜合征冠狀病毒，牛痘病毒(castro,a.p.etal.,2003,j.virol.,77,9052–9068；chen,z.,l.etal.,2005,j.infect.dis.191,755–760；liu,x.,l.etal.,2009,cellmicrobiol.,11,730–741，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。所以，環(huán)孢霉素a，及其非免疫抑制衍生物也擁有抗以上所述病毒的活性。

n-甲基纈氨酸-4-環(huán)孢霉素a(sdz220-384)，也是環(huán)孢霉素a的非免疫抑制衍生物，和nim-811比較，有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生物活性(flirietal.,1993,ann.nyacadsci.696,47-53；zenkeetal.,1993,annnyacadsci.23；685:330-5，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

丙型肝炎病毒(hcv)屬于黃病毒的一種，呈球形，直徑小(55-65納米)，是被囊膜包繞的單股正鏈病毒。丙肝病毒有高復(fù)制率和不同尋常的高突變率。大約80％被丙肝病毒感染的人群會(huì)發(fā)展成為慢性，持續(xù)性的感染。超過四百萬的美國(guó)人被丙肝病毒感染過，全球估計(jì)超過二億人被丙肝病毒長(zhǎng)期感染。美國(guó)每年估計(jì)約有3.5萬個(gè)新的丙型肝炎病例發(fā)生。在所有的慢性肝病中，大約50％是由于丙肝病毒感染造成的，丙肝病毒感染在所有的肝移植中占到約30％，在所有的肝硬化，晚期肝病和肝癌中占到約30％。聚乙二醇干擾素和病毒唑(利巴韋林)的合并用藥是現(xiàn)在治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是對(duì)于丙肝病毒感染的治愈率較低。最近，美國(guó)食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)了福泰制藥(vertexpharmaceuticals)的incivek(telaprevir)和默克(merck)制藥公司的victrelis(boceprevir)作為現(xiàn)在治療丙型肝炎的干擾素和病毒唑合并用藥的附加療法。這兩種新藥都屬于丙肝病毒蛋白酶抑制劑，用于阻止病毒的復(fù)制。但是，由于丙肝病毒突變率快，在很短的時(shí)間里，就會(huì)對(duì)新藥產(chǎn)生抗藥性。因此，仍然需要尋找能有效治療丙肝病毒感染的方法。

乙型肝炎病毒(hbv)是一種直徑約42納米，部分環(huán)狀雙股dna病毒，由一個(gè)27納米的核心蛋白(乙型肝炎表面抗原,hbcag)，外包含硫的脂蛋白(乙型肝炎核心抗原,hbcag)組成。世界上大約四分之一的人口，超過20億人曾經(jīng)感染過乙肝病毒。其中包括3.5億長(zhǎng)期帶病毒者。乙型肝炎在亞洲和非洲的部分地區(qū)曾經(jīng)造成流行病傳染，在中國(guó)現(xiàn)在是地方性的疾病。慢性乙型肝炎會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝癌，是一種現(xiàn)階段的化療方法很難有效的致命疾病。雖然乙肝病毒感染可以通過注射疫苗預(yù)防，并且病毒量及其復(fù)制，通過使用現(xiàn)在的抗病毒藥物可以被降低，這些藥物如lamivudine(epivir),adefovir(hepsera),tenofovir(viread),telbivudine(tyzeka)和entecavir(baraclude)，以及兩種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，干擾素alpha-2a和聚乙二醇干擾素alpha-2a(pegasys)。但是現(xiàn)有的藥物沒有一種可以完全清除乙肝病毒的感染。因此，仍然需要尋找能有效治療或者預(yù)防乙肝病毒感染的方法。

環(huán)孢霉素a的非免疫抑制衍生物可以和親環(huán)蛋白結(jié)合，而親環(huán)蛋白是一類在蛋白質(zhì)折疊中，能催化脯氨酰順反異構(gòu)化的宿主蛋白，在病毒蛋白復(fù)制過程的處理和成熟中起著重要的作用。環(huán)孢霉素a的非免疫抑制衍生物的抗病毒活性優(yōu)于現(xiàn)有的抗艾滋病和抗丙肝病毒的藥物，是因?yàn)樗鼈冏饔迷谒拗髯陨淼妮o助因子，親環(huán)蛋白上。從遺傳障礙的角度上，這對(duì)于病毒產(chǎn)生抗藥性的要求可能會(huì)提高。(rosenwirthb.,etal.,1994,antimicrob.agentschemother.,38,1763–1772；tangh.l.etal.,2010,viruses,2,1621-1634；hopkinss.etal.,2010,oralpresentation,scynexis’sscy-635demonstratesimpressivebarriertoresistanceinhcvtreatment,the45thannualmeetingoftheeuropeanassociationforthestudyoftheliver(easl2010),vienna,austria,april14-18；以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。環(huán)孢霉素a的衍生物作用于新的靶點(diǎn)，親環(huán)蛋白上，因此代表了一種新的抗丙型肝炎病毒的治病機(jī)理。

親環(huán)蛋白(cyclophilins)這一類酶的功能是輔助細(xì)胞內(nèi)合成的其他蛋白的折疊和轉(zhuǎn)運(yùn)。蛋白質(zhì)的折疊和錯(cuò)誤折疊在一系列疾病的病理生理過程中起到十分重要的作用。譬如由病毒引起的疾病，像人類免疫缺陷病毒(hiv)，乙型肝炎病毒(hbv)，丙型肝炎病毒(hcv),單純孢疹病毒(hsv)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(中風(fēng)的線粒體保護(hù)，創(chuàng)傷性腦和脊髓損傷，阿爾氏海默癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏病)；癌癥；心血管疾病(再灌注損傷，突發(fā)性心臟病，慢性心力衰竭)；各類炎癥(呼吸道炎癥，哮喘，潰瘍性結(jié)腸炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，干眼病)；肌肉萎縮癥，過敏性皮炎，真菌和寄生蟲感染的治療，以及促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)等。由于環(huán)孢霉素a的衍生物作用于親環(huán)蛋白這個(gè)靶點(diǎn)上，從而對(duì)以上提到的疾病的治療可以起到重要的作用。

除非另有定義，否則本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬的領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義，雖然類似或等同于本文所描述的那些方法和材料可用于本發(fā)明的實(shí)踐或測(cè)試中，適用于本文的合適的方法和材料說明如下。所有本發(fā)明提及的出版物，專利申請(qǐng)，專利，和其他參考文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容通過引用并入此處。此外，本發(fā)明的方法，材料和實(shí)例只是說明性的，而不是意在限制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
摘要

一方面，本發(fā)明涉及提供一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染，該方法包括給予哺乳動(dòng)物物種治療有效量的具有下面分子式(i)的化合物：

及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的字母符號(hào)具有以下含義，并且在每一種情況下均被單獨(dú)選?。?/p>

r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；

r2是乙基，1-羥乙基，異丙基或正丙基；

w是氧或硫；

r3是烷基或取代的烷基，烯或取代的烯，炔或取代的炔，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，環(huán)烯或取代的環(huán)烯，以及

r5是氫或甲基。

另一方面，本發(fā)明提供具有下面分子式(ia)的化合物：

及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的字母符號(hào)具有以下含義，并且在每一種情況下均被單獨(dú)選?。?/p>

r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；

r2是乙基，1-羥乙基，異丙基或正丙基；

w是氧或硫；

n是3，4，5或6中的一個(gè)整數(shù)；

每一種情況下，ra和rb獨(dú)立地為氫；(c1-c4)烷基，任意的被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的rd可以相同或不同，在每種情況下，rd獨(dú)立地為鹵素，羥基，o(c1-c4)烷基，c(＝o)(c1-c4)烷基，c(＝o)o(c1-c4)烷基，或ra和rb，并與它們所連接的氮原子一起，形成一個(gè)含有3到7個(gè)原子的飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)包含從下面一組中任選的雜原子，包括氮，氧和硫，和任選的被一個(gè)至四個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，包括(c1-c4)烷基，苯基和芐基

在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包括至少一個(gè)如本發(fā)明所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

再進(jìn)一步，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防病毒感染，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所述的至少一種化合物。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所述的至少一種化合物。

發(fā)明詳細(xì)說明

定義

以下是在本說明書中所使用的術(shù)語的定義。除非另有說明，本文所提供的適用于一組或一項(xiàng)的初始定義，可單獨(dú)適用于該組或整個(gè)說明書，或者作為另一組的一部分術(shù)語來使用。

本發(fā)明中術(shù)語“烷基”和“烷”是指包含從1到12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷烴(烴)基團(tuán)，優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子?！巴榛被鶊F(tuán)的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，異戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，以及類似基團(tuán)。術(shù)語“(c1-c4)烷基”是指包含有1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷烴(烴)，基團(tuán)的實(shí)例如甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，和異丁基。術(shù)語“(c1-c6)烷基”是指是指包含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷烴(烴)，基團(tuán)的實(shí)例如正己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，同時(shí)也包括在術(shù)語“(c1-c4)烷基”中說的基團(tuán)。術(shù)語“取代的烷基”是指該烷基基團(tuán)在任何可用的連接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至4個(gè)取代基。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。在上述的示例性的取代基中，如烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基，其自身也可以被選擇性的取代。

本發(fā)明中術(shù)語“鏈烯基”是指包含從2到12個(gè)碳原子，并至少含有一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基。典型的這類基團(tuán)包括乙烯基或烯丙基。術(shù)語“(c2-c6)鏈烯基”是指包含有2到6個(gè)碳原子，并至少含有一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，反丁二烯基，正丁二烯基，2-甲基反丁二烯基，2-甲基正丁二烯基，2，3-二甲基丁二烯基，正戊-2-烯基，反戊-1-烯基，正己-1-烯基，反戊-2-烯基，正己-2-烯基，反己-2-烯基，正己-1-烯基，反己-1-烯基，正己-3-烯基，反己-3-烯基，和反己-1，3-二烯基?！叭〈逆溝┗笔侵冈撴溝┗谌魏慰捎玫倪B接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至4個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。在上述的示例性的取代基中，如烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基，其自身也可以被選擇性的取代。

本發(fā)明中術(shù)語“炔基”是指包含從2到12個(gè)碳原子，并至少含有一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴基。典型的這類基團(tuán)包括乙炔基。術(shù)語“(c2-c6)炔基”是指包含有2到6個(gè)碳原子，并至少含有一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈的烴基，基團(tuán)的實(shí)例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基。“取代的炔基”是指該炔基基團(tuán)在任何可用的連接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至4個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。在上述的示例性的取代基中，如烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基，其自身也可以被選擇性的取代。

本發(fā)明中術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含有1至4個(gè)環(huán)，且每個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)碳原子的完全飽和的環(huán)狀烴基。術(shù)語“(c3-c7)環(huán)烷基”實(shí)例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基?！叭〈沫h(huán)烷基”是指該環(huán)烷基基團(tuán)在任何可用的連接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至4個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。以上基團(tuán)其自身也可以被選擇性的取代。取代基的實(shí)例還包括連接的螺環(huán)或稠環(huán)取代，特別是螺環(huán)連接的環(huán)烷基，螺環(huán)連接的環(huán)烯基，螺環(huán)連接的雜環(huán)(不包括芳雜環(huán))，稠合的環(huán)烷基，稠合的環(huán)烯基，稠合的雜環(huán)，或稠合的芳基，其中上述的環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基取代基，其自身也可以被選擇性的取代。

本發(fā)明中的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含有1至4個(gè)環(huán)，每個(gè)環(huán)有3至8個(gè)碳原子的部分不飽和的環(huán)狀烴基?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，等。術(shù)語“取代的環(huán)烯基”是指該環(huán)烯基基團(tuán)在任何可用的連接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至4個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。以上基團(tuán)其自身也可以被選擇性的取代。取代基的實(shí)例還包括連接的螺環(huán)或稠環(huán)取代，特別是螺環(huán)連接的環(huán)烷基，螺環(huán)連接的環(huán)烯基，螺環(huán)連接的雜環(huán)(不包括芳雜環(huán))，稠合的環(huán)烷基，稠合的環(huán)烯基，稠合的雜環(huán)，或稠合的芳基，其中上述的環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基取代基，其自身也可以被選擇性的取代。

本發(fā)明中的術(shù)語“芳基”是指環(huán)狀的，芳香烴基團(tuán)，含有1至5個(gè)芳環(huán)，特別是指如苯基，聯(lián)苯基或萘基這樣的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。凡含有兩個(gè)或兩個(gè)以上的芳環(huán)(如雙環(huán)結(jié)構(gòu)，等)，芳環(huán)的芳基，可以在一個(gè)單一的點(diǎn)(例如，聯(lián)苯基)處來接入，或稠合的部位(例如，萘基，菲基，等)來接入。術(shù)語“取代的芳基”是指該芳香基基團(tuán)在任何可用的連接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至3個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。以上基團(tuán)其自身也可以被選擇性的取代。取代基的實(shí)例還包括稠環(huán)取代基，特別是稠合的環(huán)烷基，稠合的環(huán)烯基，稠合的雜環(huán)，或稠合的芳基，其中上述的環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基取代基，其自身也可以被選擇性的取代。

本發(fā)明中的術(shù)語“雜環(huán)”和“雜環(huán)化的”是指完全飽和的，或部分或完全不飽和的，包括芳香族(如“芳雜基”)的環(huán)狀基團(tuán)(例如，4元至7元的單環(huán)，7元至11元的雙環(huán)，或8元至16元的三環(huán)體系)，其中在含有至少一個(gè)碳原子的環(huán)中有至少一個(gè)雜原子。雜環(huán)基團(tuán)的每個(gè)環(huán)可以含有的雜原子的數(shù)目從1至4個(gè)不等，雜原子可以為氮原子，氧原子和/或硫原子，其中氮原子和硫原子可選擇地被氧化，氮雜原子可選擇被季銨化，(術(shù)語“芳雜基離子”是指一個(gè)帶有季氮原子，從而帶上正電荷的芳雜基團(tuán))。雜環(huán)基團(tuán)可以連接到該分子內(nèi)含有任何雜原子或碳原子的環(huán)或環(huán)系統(tǒng)所在的其余部分。單環(huán)雜環(huán)類基團(tuán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，吡咯基，吡唑基，氧雜環(huán)丁烷基，吡唑啉基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，惡唑基，惡唑烷基，異惡唑啉基，異惡唑基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，呋喃基，四氫呋喃基，噻吩基，惡二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧氮雜環(huán)基，氮雜環(huán)基，六氫二氮雜基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，三唑基，四唑基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，硫代嗎啉亞砜，硫代嗎啉砜，1，3-二氧戊環(huán)和四氫噻吩-1，1-二氧代噻吩基，和其他類似的基團(tuán)。雙環(huán)雜環(huán)類基團(tuán)的實(shí)例包括吲哚基，異吲哚基，苯并噻唑基，苯并惡唑基，苯并惡二唑基，苯并噻吩基，苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫苯并[b][1,4]二惡英基，奎寧環(huán)基，喹啉基，四氫異喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，中氮茚基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，色原酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶(例如，呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基)，或呋喃并[3,2-b]吡啶基)，二氫異吲哚基，二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)，三嗪氮雜基，四氫喹啉，和其他類似的基團(tuán)等。三環(huán)雜環(huán)類基團(tuán)的實(shí)例包括咔唑基，苯并吲哚，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫噸基和其他類似的基團(tuán)。

本發(fā)明中的術(shù)語“取代的雜環(huán)”和“取代的雜環(huán)基”(如“取代的雜環(huán)芳基”)，是指這樣的雜環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，在任何可用的連接點(diǎn)，被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選為1至4個(gè)取代基取代。取代基的實(shí)例包括但不限于以下一個(gè)或多個(gè)的基團(tuán)：氫，鹵素(例如，含單一的鹵素取代基的基團(tuán)，或形成多個(gè)鹵素取代的基團(tuán)，如果是后者，基團(tuán)的實(shí)例如三氟甲基或帶有cl3基團(tuán)的烷基)，氰基，硝基，氧代(即，＝o)，三氟甲基(cf3)，三氟甲醚基(ocf3)，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，芳基,ora,sra,s(＝o)re,s(＝o)2re,p(＝o)2re,s(＝o)2ore,p(＝o)2ore,nrbrc,nrbs(＝o)2re,nrbp(＝o)2re,s(＝o)2nrbrc,p(＝o)2nrbrc,c(＝o)ord,c(＝o)ra,c(＝o)nrbrc,oc(＝o)ra,oc(＝o)nrbrc,nrbc(＝o)ore,nrdc(＝o)nrbrc,，nrds(＝o)2nrbrc,nrdp(＝o)2nrbrc,nrbc(＝o)ra,ornrbp(＝o)2re,，每一次在ra出現(xiàn)的情況下，ra是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基，每一次在rb,rc和rd出現(xiàn)的情況下，rb,rc和rd是獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，或芳基,或所述rb和rc一起與氮原子任意的鍵合所形成的雜環(huán)，每一次在re出現(xiàn)的情況下，re是獨(dú)立地為烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，環(huán)烯基，炔基，雜環(huán)基，或芳基。以上基團(tuán)其自身也可以被選擇性的取代。取代基的實(shí)例還包括連接的螺環(huán)或稠環(huán)取代，特別是螺環(huán)連接的環(huán)烷基，螺環(huán)連接的環(huán)烯基，螺環(huán)連接的雜環(huán)(不包括芳雜環(huán))，稠合的環(huán)烷基，稠合的環(huán)烯基，稠合的雜環(huán)，或稠合的芳基，其中上述的環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基和芳基取代基，其自身也可以被選擇性的取代

本發(fā)明中的術(shù)語“烷基氨基”是指一組具有nhr’的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中r’可以是氫，或是如本文前面所定義的烷基或取代的烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。烷基氨基的例子包括但不限于，甲氨基，乙氨基，正丙基氨基，異丙基氨基，環(huán)丙基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，新戊氨基，正戊基氨基，己基氨基，環(huán)己基氨基，和其他類似的基團(tuán)。

本發(fā)明中的術(shù)語“二烷基氨基”是指具有nrr’的結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中r和r’的基團(tuán)各自獨(dú)立地為本文所定義的烷基或取代的烷基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基或取代的環(huán)烯基，芳基或取代的芳基，雜環(huán)或取代的雜環(huán)基?；鶊F(tuán)r和r’在二烷基氨基中可以相同也可以不同。二烷基氨基的例子包括但不限于，二甲基氨基，甲基乙基氨基，二乙基氨基，甲基丙基氨基，二(正丙基)氨基，二(異丙基)氨基，二(環(huán)丙基)氨基，二(正丁基)氨基，二(叔丁基)氨基，二(新戊基)氨基，二(正戊基)氨基，二(己基)氨基，二(環(huán)己基)氨基，和其他類似的基團(tuán)。在某些具體的實(shí)例中，基團(tuán)r和r’連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。所形成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以是芳香化或非芳香化的。環(huán)狀二烷基氨基的例子包括但不限于，吖啶基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基，吡咯基，咪唑基，1,3,4-三氮唑基和四唑基

本發(fā)明中的術(shù)語“鹵素”或“鹵”指氯，溴，氟或碘。

除非另有說明，否則含有任何不飽和價(jià)的雜原子均被假定為具有足以滿足其化合價(jià)的氫原子。

本發(fā)明中的化合物可形成的鹽，同時(shí)也在本發(fā)明包括的范圍內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明涉及的化合物，也理解為包括參照它們所形成的鹽。本文中所采用的，術(shù)語“鹽”，是指與無機(jī)和/或有機(jī)的酸和堿所形成的酸性和/或堿性的鹽。此外，當(dāng)本發(fā)明中的化合物同時(shí)既含有一個(gè)堿性的基團(tuán)，例如，但不限于吡啶或咪唑基，和一個(gè)酸性基團(tuán)，例如，但不限于羧酸時(shí)，那么兩性離子(即“內(nèi)鹽”)就有可能形成，這樣形成的兩性離子也包含在本文所用的術(shù)語“鹽”的范圍內(nèi)。藥學(xué)上可接受的(即無毒的，生理上可接受的)鹽是優(yōu)選的，盡管其它的鹽也會(huì)被使用到，例如，在制備過程中所涉及到的分離或純化步驟。本發(fā)明中的化合物當(dāng)形成其鹽時(shí)，是通過使化合物i與和它等效量的酸或堿的反應(yīng)取得，例如，在一種介質(zhì)中，化合物形成的鹽會(huì)沉淀出來，或在水性介質(zhì)中形成，然后通過冷凍干燥得到。

本發(fā)明中含有堿性基團(tuán)的化合物，例如但并不限于，含有胺類，吡啶或咪唑環(huán)的化合物，可以與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。這樣的酸加成鹽的例子包括但不限于，乙酸鹽(如用乙酸或三鹵酸，例如三氟乙酸所形成的鹽)，己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊烷丙酸鹽，葡萄糖酸二鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖庚酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，羥基乙磺酸鹽(例如2-羥基乙磺酸鹽)，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)，煙酸酯，硝酸鹽，草酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，苯丙酸鹽(例如3-苯丙酸鹽)，磷酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸酯，丙酸鹽，水楊酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽(例如與硫酸形成的鹽)，磺酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽，例如與甲苯磺酸形成的鹽，十一酸鹽，和其他類似的鹽。

有化學(xué)結(jié)構(gòu)式i，且具有酸性基團(tuán)，例如但不僅限于羧酸的化合物，可以與各種有機(jī)和無機(jī)堿形成鹽。這樣形成的堿性鹽的例子包括但不限于銨鹽，堿金屬鹽，如鈉，鋰和鉀的鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿形成的鹽(例如有機(jī)胺鹽)，例如芐星胺鹽，二環(huán)己胺鹽，海巴明胺鹽(與n,n-雙(脫氫)乙二胺成鹽)，n-甲基-d-葡糖胺，n-甲基-d-羥乙酰胺，叔丁基胺，以及與氨基酸，如精氨酸，賴氨酸等的鹽。含氮的堿性基團(tuán)可以被化學(xué)試劑季銨化，此類的化學(xué)試劑，例如低級(jí)烷基鹵化物(甲基，乙基，丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物)，二烷基硫酸酯(例如，二甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸鹽)，長(zhǎng)鏈鹵化物(例如，癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物)，芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴化物等)，以及其他類似化合物都在此列。

本發(fā)明所包括的化合物的前藥化物和溶劑化物也都作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明中采用術(shù)語“前藥”所代表的化合物，給受試者施用后，經(jīng)過化學(xué)轉(zhuǎn)化處理的代謝或化學(xué)過程，得到有化學(xué)結(jié)構(gòu)式i的化合物，或它的鹽和/或溶劑化物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式i的表示的化合物的溶劑化物包括其水合物。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式ⅰ表示的化合物，和它的鹽或溶劑化物，它們可能以互變異構(gòu)的形式存在(例如，作為酰胺或亞氨基醚)。所有這些互變異構(gòu)形式，都作為本發(fā)明的一部分。

本發(fā)明中的化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，那些由于各種取代基上的不對(duì)稱碳原子的存在而產(chǎn)生的異構(gòu)體)，包括對(duì)映體形式和非對(duì)映異構(gòu)體，也都作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明中的化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體，可以是基本上不含有其它異構(gòu)體(例如，作為具有指定的活性的純的或基本上純的旋光異構(gòu)體)；也可以是混合的，例如，作為外消旋體或與所有其他，或其他選定的立體異構(gòu)體而存在。本發(fā)明中的化合物的手性中心的s或r構(gòu)型，遵循國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(iupac)1974年推薦的規(guī)則。以外消旋體形式存在的化合物，可以通過物理方法獲得拆分，例如，分步結(jié)晶，通過形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物來分離或結(jié)晶，或通過手性柱色譜的方法來分離。單獨(dú)的光學(xué)異構(gòu)體可以通過任何合適的方法從外消旋體獲得，包括但不限于傳統(tǒng)的方法，例如，可以與光學(xué)活性的酸反應(yīng)，然后通過結(jié)晶形成鹽。

本發(fā)明中的化合物，通過它們的制備方法，經(jīng)過優(yōu)選分離和純化，得到的組合物的重量等于或高于化學(xué)結(jié)構(gòu)式i所代表的化合物90％的量，例如，等于或高于95％，等于或高于99％的結(jié)構(gòu)式i所代表化合物(即“基本上純的”化合物i)。然后，如本發(fā)明所說明的來使用或配制。這種“基本上純的”化合物也作為本發(fā)明的一部分被包括在本發(fā)明中。

本發(fā)明中的化合物的所有構(gòu)型異構(gòu)體，無論是以混合形式，或以純的或基本上純的形式存在，都作為本發(fā)明的一部分而被包括。本發(fā)明中對(duì)于化合物的定義還包括順式(z)和反式(e)的烯烴異構(gòu)體，以及具有順式和反式異構(gòu)體的環(huán)烴或雜環(huán)。

基于本發(fā)明中的所有規(guī)范，化合物結(jié)構(gòu)中的基團(tuán)和取代基可以通過選擇，從而達(dá)到提供穩(wěn)定的組分和化合物的目的。

本發(fā)明從下面開始更詳細(xì)地描述特定的官能團(tuán)和化學(xué)術(shù)語的定義?；诒景l(fā)明的目的，化學(xué)元素的定義是根據(jù)cas版本(第75版)的《化學(xué)和物理手冊(cè)》中涵蓋的周期表中的元素來確定。通常特定的官能團(tuán)的定義也在該手冊(cè)中可以查到。此外，有機(jī)化學(xué)，以及特定的官能基團(tuán)和反應(yīng)性的一般原理，在《有機(jī)化學(xué)》中可以查到(thomassorrell所著，大學(xué)科技圖書出版，sausalito，1999年版)，其中的全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。

某些本發(fā)明中的化合物可能以特定的幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括了所有這些化合物，包括順式和反式異構(gòu)體，r-和s-對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，(d)-構(gòu)型異構(gòu)體，(l)-構(gòu)型異構(gòu)體，外消旋混合物，和其他混合物，均在本發(fā)明包括的范圍內(nèi)。額外的不對(duì)稱碳原子，可能在像烷基類的取代基中出現(xiàn)。所有這些異構(gòu)體，以及它們的混合物，都被包括在本發(fā)明中。

本發(fā)明中的同分異構(gòu)體的混合物，可以根據(jù)本發(fā)明，含有異構(gòu)體任何各種的比率。例如當(dāng)只有兩種異構(gòu)體同時(shí)存在時(shí)，該混合物兩種異構(gòu)體的比率可以是從50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99：1，到100:0中的任意一種。異構(gòu)體的所有比率都被包括在本發(fā)明中。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將很容易理解類似的比率的概念，即使在更復(fù)雜的異構(gòu)體出現(xiàn)時(shí)。

例如，如果某一個(gè)特定的本發(fā)明中的化合物，其對(duì)映體需要獲得的時(shí)候，該對(duì)映體可以通過不對(duì)稱合成制備，或通過手性助劑的衍生化，通過對(duì)其中非對(duì)映異構(gòu)體混合物的分離和之后的手性助劑裂解，來得到所需的純的對(duì)映體。另外的一種途徑是，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)，如氨基，或酸性官能團(tuán)，如羧基時(shí)，選擇合適的具有光學(xué)活性的酸或堿就可以形成非對(duì)映體的鹽，運(yùn)用在本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)，通過對(duì)形成的非對(duì)映體鹽的拆分，隨后的分級(jí)結(jié)晶或色譜分離，最終可以還原成的所需要的純的對(duì)映體。

至此可以理解的是，本發(fā)明中的化合物，如上所述，可以被任意數(shù)量的取代基或官能團(tuán)所取代。在一般情況下，術(shù)語“取代的”，無論前面有沒有術(shù)語“任選”,和本發(fā)明中的化學(xué)結(jié)構(gòu)式包含的取代基，是指在一個(gè)給定的結(jié)構(gòu)中，氫自由基被某個(gè)特定的基團(tuán)所替代。當(dāng)在任何給定的化合物結(jié)構(gòu)中，有一個(gè)以上的位置可以從被指定的組中選擇一個(gè)以上的取代基來進(jìn)行取代的情況下，所選擇的取代基在每一個(gè)位置都可以相同，也可以不同。如本文所用的術(shù)語“取代的”，考慮到包括所有可容許的有機(jī)化合物的取代基。從一個(gè)廣泛的方面來說，允許的取代基包括無環(huán)的和環(huán)狀的，帶支鏈的和直鏈的，碳環(huán)的和雜環(huán)的，芳香族和非芳香族的所有有機(jī)化合物取代基。從本發(fā)明的目的出發(fā)，例如氮這樣的雜原子，可以被氫和/或這里描述的可以滿足雜原子的化合價(jià)的任何允許的有機(jī)化合物取代基來取代。此外，本發(fā)明的目的不是要以任何方式限制所允許的有機(jī)化合物的取代基。本發(fā)明中所設(shè)想的的取代基和其他可能的變量的組合，宗旨在于通過優(yōu)選，形成穩(wěn)定的化合物，并可用于治療例如傳染性疾病或增殖性的病癥。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”，優(yōu)選是指化合物具有的穩(wěn)定性，足以允許通過制造的過程，并且保持在一段足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)可以進(jìn)行檢測(cè)，優(yōu)選的目的是該化合物能在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)始終保持本發(fā)明所詳述的有益的治療目的。

化合物

環(huán)孢霉素a及其衍生物屬于強(qiáng)效病毒抑制劑，可以抑制如艾滋病病毒(hiv)，乙型肝炎病毒(hbv)和丙型肝炎病毒(hcv)。當(dāng)一個(gè)r-構(gòu)型的的取代基被引進(jìn)到環(huán)孢霉素a處于3位的肌氨酸時(shí)，就可以得到高的抗病毒活性，這種結(jié)果是和有較高的親環(huán)蛋白的結(jié)合活性相關(guān)的。

一方面，本發(fā)明涉及提供一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染。該方法包括給予哺乳動(dòng)物物種治療有效量的具有下面分子式(i)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的符號(hào)具有以下含義，并且，對(duì)于每一種情況下，均獨(dú)立地選自下面各組基團(tuán)：

r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；

r2是乙基，1-羥基乙基，異丙基或正丙基；

w是氧，或硫；

r3是烷基或取代的烷基，烯基或取代的烯基，炔基或取代炔基，環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，或環(huán)烯基或取代的環(huán)烯基；以及

r5是氫或甲基。

在另一方面，本發(fā)明涉及提供一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染。該方法包括給予哺乳動(dòng)物物種治療有效量的

具有下面分子式(i)的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的符號(hào)具有以下含義，并且，對(duì)于每一種情況下，均獨(dú)立地選自下面各組基團(tuán)：

r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；

r2是乙基，1-羥基乙基，異丙基或正丙基；

w是氧，或硫；

r3是：

(c1-c6)含1個(gè)至6個(gè)碳的烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)r4取代；

(c2-c6)含2個(gè)至6個(gè)碳的烯基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨；

(c2-c6)含2個(gè)至6個(gè)碳的炔基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨；或者是

(c3-c7)含3個(gè)7個(gè)碳的環(huán)烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，羥基，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨；

r4是鹵素，羥基，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酮，羧酸，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酯，–nrarb，或者是–nrc(ch2)mnrarb；

每一種情況下ra和rb獨(dú)立地是：

氫；

(c1-c6)含1個(gè)至6個(gè)碳的烷基，可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)rd取代；

(c2-c6)含2個(gè)至6個(gè)碳的烯基，或含2個(gè)至6個(gè)碳的炔基；

(c3-c7)含3個(gè)7個(gè)碳的環(huán)烷基，可任選被含1個(gè)至6個(gè)碳的烷基取代；

苯基，可任選被1個(gè)至5個(gè)相同的或不同的基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以是鹵素，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的醚，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酯，氨基，單取代烷基的氨和雙取代烷基的氨；或是

一個(gè)雜環(huán)，可以是飽和的或不飽和的，該雜環(huán)由五個(gè)或六個(gè)原子組成，其中可有一至三個(gè)選自氮，硫和氧，可相同或不同的雜原子；

或ra和rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自由烷基，苯基和芐基組成的組中；

rc每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫或含1個(gè)至6個(gè)碳的烷基

rd每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是鹵素，羥基，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的醚，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酮，含1個(gè)至6個(gè)烷基碳鏈的酯，或是-nrerf；

re和rf每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫，或含1個(gè)至6個(gè)碳的烷基；

r5是氫或甲基，以及

m是2，3，4，5中的一個(gè)整數(shù)。

在某些實(shí)施例中，r1是正丁基或以下結(jié)構(gòu)在某些其他實(shí)施例中，r1是(反)-丁-2-烯基或以下結(jié)構(gòu)

在某些實(shí)施例中，r2是乙基。在某些其他的實(shí)施例中，r2是1-羥乙基。又在其他實(shí)施例中，r2是異丙基。又在其他實(shí)施例中，r2是正丙基。

在某些實(shí)施例中，w是氧。在某些其他的實(shí)施例中，w是硫，或者w是碳。

在某些實(shí)施例中，r5是氫。在某些其他的實(shí)施例中，r5是甲基。

在某些實(shí)施例中，m是2。在某些其他的實(shí)施例中m是3。又在其他實(shí)施例中，m是4或5。

在某些實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(ia)的結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的符號(hào)具有的含義如下：

在某些實(shí)施例中，r3是-(ch2)nnrarb，其中n是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；并且ra和rb每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是氫或含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基，該烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)rd取代，其中rd每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是鹵素，羥基，含1個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的醚，含1個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的酮，含1個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的酯；或當(dāng)ra和rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自由烷基，苯基和芐基組成的組中。

在某些實(shí)施例中，r3是-(ch2)nnrarb，其中n是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；并且ra和rb出現(xiàn)時(shí)，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自由烷基，苯基和芐基組成的組中。

在某些實(shí)施例中，n是2。在某些其他的實(shí)施例中n是3。又在其他實(shí)施例中，n是4，5或6。

在某些實(shí)施例中，r3是2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-單烷氨乙基，2-單烷氨丙基，3-單烷氨丙基，2-二烷基氨乙基，2-二烷基氨基丙基，或3-二烷基氨丙基，其中所述的烷基是含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基。

在某些實(shí)施例中，r3是2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，2-單烷氨乙基，2-單烷氨丙基，3-單烷氨丙基，2-二烷基氨乙基，2-二烷基氨基丙基，或3-二烷基氨丙基，其中所述的烷基是含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基。其中r3是二甲基氨基乙基，二乙基氨基乙基，甲基乙基氨基乙基，甲基異丁基氨基乙基，乙基異丁基氨基乙基，甲基叔丁基氨基乙基，或乙基叔丁基氨基乙基。

在某些實(shí)施例中，r3是

其中n是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)。在某些實(shí)施例中，n是2。在某些其他的實(shí)施例中n是3。又在其他實(shí)施例中，n是4，5或6。

在某些實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(ii)的結(jié)構(gòu)：

其中w是硫或氧；

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

在某些其他的實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(iii)的結(jié)構(gòu)：

其中n是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基,以及

rb是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基

或者是

其中rc是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基。

又在其他實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(iv)的結(jié)構(gòu)：

其中w是硫或氧；以及

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

又在其他實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(v)的結(jié)構(gòu)：

其中w是硫或氧；

n是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；

ra是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基,以及

rb是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基；

或者是其中rc是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基。

又在其他實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(vi)的結(jié)構(gòu)：

其中w是硫或氧；以及

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

又在其他實(shí)施例中，化合物具有下面分子式(vii)的結(jié)構(gòu)：

其中w是硫或氧；

n是2，3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；

ra是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基,以及

rb是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

或是其中rc是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基。

又在其他實(shí)施例中，化合物為：

[(r)-2-(n,n-二乙氨基)-乙硫基-肌氨酰]-3-環(huán)孢霉素；

[(r)-2-(n-異丙基-n-乙氨基)-乙硫基-肌氨酰]-3-環(huán)孢霉素；

[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-異亮氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-異亮氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙基-肌氨酰]-3-[n-甲基-異亮氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-異亮氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-異亮氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-異亮氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-纈氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-纈氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-纈氨酰]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-纈氨酰]-4-環(huán)孢霉素；或

[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酰]-3-[n-甲基-纈氨酰]-4-環(huán)孢霉素,或藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(ia)的結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中的符號(hào)具有以下含義，并且，對(duì)于每一種情況下，均獨(dú)立地選自下面各組基團(tuán)：

r1是正丁基或(反)-丁-2-烯基；

r2是乙基，1-羥基乙基，異丙基或正丙基；

w是氧，或硫；

n是3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；

每一種情況下ra和rb獨(dú)立地是：氫，或含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基，該烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)的相同的或不同的基團(tuán)rd取代，其中rd每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立地是鹵素，羥基，含1個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的醚，含1個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的酮，含1個(gè)至4個(gè)烷基碳鏈的酯；或當(dāng)ra和rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基，苯基和芐基組成的組中。

r1是正丁基。

在某些實(shí)施例中，r1是正丁基。在某些其他的實(shí)施例中，

r1是(反)-丁-2-烯基。

在某些實(shí)施例中，r2是乙基。

在某些實(shí)施例中，w是氧。在某些其它實(shí)施例中，w是硫。

在某些實(shí)施例中，ra和rb每一次出現(xiàn)，獨(dú)立地是：氫，或含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基。在某些其它實(shí)施例中，ra和rb，它們與所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)原子組成的飽和的或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任選地含有來自氮，氧和硫組成的組中的另一雜原子，也可任選地被一至四個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)可以相同或不同，并選自含1個(gè)至4個(gè)碳的烷基，苯基和芐基組成的組中。

又在其他實(shí)施例中，(ch2)nrarb是選自以下的基團(tuán)：

其中n是3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)。

在某些實(shí)施例中,r5是氫。在某些其他實(shí)施例中，r5是甲基。

在一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(ii)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

其中w是硫，或氧；

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

在另一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(iii)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

其中w是硫或氧；

n是3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基,以及

rb是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

或是其中rc是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基。

又在另一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(iv)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

其中w是硫，或氧；

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

又在另一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(v)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

其中w是硫或氧；

n是3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；

ra是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基,以及

rb是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

或是其中rc是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基。

又在另一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(vi)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。

其中w是硫，或氧；

ra是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

又在另一方面，本發(fā)明提供的化合物具有下面分子式(vii)的結(jié)構(gòu)，或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中w是硫或氧；

n是3，4，5或6中的某個(gè)整數(shù)；

ra是氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基,以及

rb是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基，

或是其中rc是氫，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，新戊基，苯基，芐基。

又在另一方面，本發(fā)明提供的化合物的結(jié)構(gòu)可以從本發(fā)明的附表1中1號(hào)至496號(hào)

的舉例中選取，或是這些化合物其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一方面，本發(fā)明提供的化合物是從以下中選取：

[(r)-2-(n,n-二乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素；

[(r)-2-(n-異丙基-n-乙氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素；

[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-吡咯基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；

[(r)-3-(n-哌啶基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素；或

[(r)-3-(n-4-甲基哌嗪基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素,或藥學(xué)上可接受的鹽。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含本文所描述的至少一種化合物和其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。

進(jìn)一步講，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防一種病毒感染。該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所描述的至少一種化合物。在某些實(shí)施例中，這種病毒感染是艾滋病病毒(hiv)感染。在某些其他的實(shí)施例中，這種病毒感染是乙型肝炎病毒(hbv)感染。又在其他實(shí)施例中，這種病毒感染是丙型肝炎病毒(hcv)感染。在其他實(shí)施例中，這種病毒感染可以是甲型流感病毒感染，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒感染，或是牛痘病毒感染。又在其他實(shí)施例中，這種病毒感染是單純皰疹病毒感染。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防丙型肝炎病毒感染或是乙型肝炎病毒感染。該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所描述的至少一種化合物。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所描述的至少一種化合物。在某些實(shí)施例中，這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括中風(fēng)的線粒體保護(hù)，創(chuàng)傷性腦和脊髓損傷，阿爾氏海默癥，帕金森氏癥，亨廷頓氏病。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防心血管疾病。該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所描述的至少一種化合物。在某些實(shí)施例中，這種心血管疾病包括再灌注損傷，突發(fā)性心臟病，慢性心力衰竭。

在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種方法，用于在有需要的哺乳動(dòng)物物種中，治療或者預(yù)防一種炎癥。該方法包括給予有需要的哺乳動(dòng)物物種治療有效量的本發(fā)明所描述的至少一種化合物。在某些實(shí)施例中，這種炎癥包括呼吸道炎癥，哮喘，潰瘍性結(jié)腸炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或干眼病。

制備方法：

化合物nim-811(n-甲基-異亮氨酰-4-環(huán)孢霉素)和sdz220-384(n-甲基-纈氨酰-4-環(huán)孢霉素)的制備，是通過在環(huán)孢霉素a的3位和4位選擇性地開環(huán)反應(yīng)來完成。

(papageorgiouc.etal.,1994,j.med.chem.,37,3674-3676及其引用文獻(xiàn)11:su,z.,wenger,r.未發(fā)表結(jié)果；papageorgiouc.etal.,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272及其引用文獻(xiàn)14:su,z.,wenger,r.未發(fā)表結(jié)果，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

環(huán)孢霉素a的一個(gè)非免疫抑制衍生物，debio-025，也是通過使用這種制備方法來作為一個(gè)關(guān)鍵步驟而合成得到。(參見專利pct/ib2005/003205,美國(guó)專利nos.6,927,208,7,439,227,wo2000/01715,wo2006/038088，以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

r＝hsdz-220-384,n-meval-4-cyclosporin

r＝mesdz-nim-811,n-melle-4-cyclosporin

化合物nim-811和sdz220-384[結(jié)構(gòu)式(i)],它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中3位的肌氨酸的衍生物的制備，采用了dieterseebach博士的制備方法，即通過與一種堿，例如，二異丙基氨基鋰(lda)的反應(yīng)，在肌氨酸的位置生成烯醇化物，然后該烯醇化物被親電子的二硫化物捕獲，從而形成所需要的硫醚側(cè)鏈。(seebachd.等.,1993,helv.chim.acta,76,1564-1590；美國(guó)專利，nos.6,583,265,7,718,767；以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

環(huán)孢霉素a的3位的肌氨酸有醚側(cè)鏈的衍生物的制備由c-chem和scynexis的報(bào)道，通過使用類似的方法，在第一步就引入硫醚側(cè)鏈，再通過互換轉(zhuǎn)換成醚側(cè)鏈。(美國(guó)專利nos.6,583,265,7,718,767；以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

通過對(duì)環(huán)孢霉素a的結(jié)構(gòu)中處于1位的n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(mebmt)上的雙鍵的氫化反應(yīng)可以得到(二氫-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸)-1-環(huán)孢霉素，參見前sandoz和novartis公司的專利。(美國(guó)專利nos.4,108,985,5,767,069,和5,981,479,以上文獻(xiàn)通過引用并入全文)。

藥物組合物

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含本文所描述的至少一種化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及其藥學(xué)上可接受的載體。

本文所用短語“藥學(xué)上可接受的載體”表示藥學(xué)上可接受的材料，組合物或媒介，如一種液體或固體填充劑，稀釋劑，賦形劑，溶劑或包封材料，這種“載體”參與攜帶或輸送目標(biāo)藥物，從一個(gè)器官或身體的一部分，到另一個(gè)器官或身體的一部分。每種載體必須是“可接受的”，即它與該制劑中的其它成分可相容，且不損害病人。一些可以作為藥學(xué)上可接受的載體的材料的例子包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素，和其衍生物，如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和纖維素乙酸乙酯；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油類，如花生油，棉子油，紅花油，芝麻油，橄欖油，玉米油和大豆油；二醇類，如丁二醇酯；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和在藥物制劑中的其他無毒的相容物質(zhì)。

正如上文所述，本發(fā)明中的藥物在某些實(shí)施例中，可以用它們?cè)谒帉W(xué)上可接受的鹽的形式被提供。從這方面來說，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”，是指本發(fā)明中化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)的酸加成鹽。這些鹽可以在本發(fā)明的化合物的最終分離和純化的過程中通過原位制備而獲得，或通過單獨(dú)使用本發(fā)明純化過的化合物，在其游離堿形式下與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，再分離由此形成的鹽。代表性的鹽類包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸一氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，苯甲酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘甲酸鹽，甲磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，乳糖酸鹽，和月桂醇硫酸鹽，及其他類似的鹽。(舉例參見文獻(xiàn)，bergeetal.,(1977)“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66:1-19)。

本發(fā)明中化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽的化合物，例如，從無毒的有機(jī)酸或無機(jī)酸生成的鹽。常用的無毒鹽包括那些衍生自無機(jī)酸的鹽，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸，和類似的酸；和從有機(jī)酸制備的鹽，如乙酸，丁酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，棕櫚酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對(duì)氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羥乙磺酸，及其他類似的酸。

在某些情況下，本發(fā)明中的化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)酸性官能團(tuán)，因此，能夠與藥學(xué)上可接受的堿結(jié)合，形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些實(shí)例中的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明中的化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。同樣，這些鹽可以在本發(fā)明的化合物的最終分離和純化的過程中通過原位制備而獲得，或通過單獨(dú)使用本發(fā)明純化過的化合物，在其游離酸形式下與合適的堿反應(yīng)，如藥學(xué)上可接受的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽；或與氨反應(yīng)；或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)的伯胺，仲胺或叔胺反應(yīng)。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，和鋁的鹽等?？墒褂玫男纬蓧A加成鹽的代表性的有機(jī)胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪和類似物。(舉例參見文獻(xiàn),bergeetal.,supra)

濕潤(rùn)劑，乳化劑和潤(rùn)滑劑，如月桂基硫酸鈉，硬脂酸鎂，和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丁烷共聚物，以及著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，調(diào)味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可以出現(xiàn)在該組合物中。

本發(fā)明中的制劑包括那些適用于口服，鼻腔，人體局部(包括頰和舌下)，直腸，陰道和/或腸胃外給藥方式。該制劑可方便地以單位劑量的形式，并可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法來制備?？梢耘c載體材料相結(jié)合，以產(chǎn)生一個(gè)單一的劑量的藥物活性成分的含量，將根據(jù)被治療的主體，和特定的給藥方式而有所不同。其中產(chǎn)生一個(gè)單一的劑量形式的活性成分的含量，根據(jù)結(jié)合的載體材料，通常是其能產(chǎn)生治療效果的化合物的含量。一般情況下，以100％來計(jì)，該含量可以從大約1％至大約99％的活性成分的范圍內(nèi)變動(dòng)，優(yōu)選的是從大約5％至大約70％的范圍內(nèi)變動(dòng)，最優(yōu)選的從大約10％至大約30％的范圍內(nèi)變動(dòng)。

制備這些制劑或組合物的方法包括以下步驟：將本發(fā)明的化合物與載體和任選地一種或多種輔助成分相聯(lián)合。通常情況下，該制劑的制備是把本發(fā)明的化合物與液體載體或細(xì)碎的固體載體，或兩者都有，均勻和緊密地聯(lián)合在一起，然后，如有必要，將產(chǎn)物成形。

本發(fā)明的制劑適合于口服給藥，可以是膠囊，扁囊劑，丸劑，片劑，錠劑(通常的形式，是用蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠作為調(diào)味的基礎(chǔ))，粉劑，顆粒劑，或作為在水性或非水性的液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水型的液體乳液，或是酏劑或糖漿，或錠劑(使用惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或作為漱口劑和等，每個(gè)都含有預(yù)定量的本發(fā)明中的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物也可以作為大丸劑，藥糖劑或糊劑施用。

在本發(fā)明的用于口服給藥(膠囊，片劑，丸劑，糖錠劑，粉劑，和顆粒劑等)的固體劑型中，其中的活性成分可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體混合，如檸檬酸鈉或二鈣磷酸鹽；活性成分可以和/或以下的任何材料混合：填料或增量劑，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，和/或硅酸；粘合劑，例如，羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯膠；濕潤(rùn)劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸鹽，碳酸鈉，和羥基乙酸淀粉鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進(jìn)劑，如季銨類化合物；潤(rùn)濕劑，例如，鯨蠟醇，甘油單硬脂酸酯，和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丁烷共聚物；吸收劑，如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，和它們的混合物；以及著色劑。在膠囊，片劑和丸劑的情況下，藥物組合物還可以包括緩沖劑。也可以使用相似類型的固體組合物作為軟性和硬性填充的明膠膠囊中的填料來使用，例如作為賦形劑來使用的乳糖或牛奶糖，以及高分子量的聚乙二醇等。

本發(fā)明中的片劑可通過與一種或多種任選的輔助成分經(jīng)壓制或模制而獲得?？墒褂谜澈蟿?例如，明膠或羥基丁基甲基纖維素)，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如，羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑來制備壓制的片劑。模制的片劑，可以通過用一種惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉末狀化合物的混合物在合適的機(jī)器中模制獲得。

本發(fā)明中的片劑，和本發(fā)明中其他固體劑型的藥物組合物，如糖衣丸，膠囊，丸劑和顆粒劑，可任選地配以刻痕或制備上包衣和外殼，如熟知的腸溶包衣和其它在藥物制劑中的包衣類型。它們也可被配制成，以緩釋或控釋的方式釋放其中活性成分的制劑劑型，通過使用像，能提供所需的釋放曲線的不同比例的羥基丁基甲基纖維素，以及其他聚合物基質(zhì)，脂質(zhì)體和/或微球體。它們可以被滅菌，例如，通過細(xì)菌截留過濾器過濾，或通過可以溶解在無菌水中的無菌的固體組合物的滅菌劑，或在即將使用前的一些其它的無菌可注射介質(zhì)。這些組合物也可以任選包含遮光劑和可能的某種組合物，它們只釋放活性成分，以任選地某種延遲的方式，優(yōu)先地在胃腸道的某些部分釋放?？墒褂玫那度虢M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟。在適合的時(shí)候，活性成分也可以與一種或多種上述賦形劑做成微膠囊的劑型使用。

本發(fā)明中的化合物的用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳濁劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除了其中的活性成分，液體劑型可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，諸如，例如，水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丁醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丁二醇，1,3-丁二醇，油類(特別是，棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇，脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。此外，環(huán)糊精類，例如羥丁基-β-環(huán)糊精，可以用來溶解化合物。

除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括佐劑，如濕潤(rùn)劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑，色素，香料和防腐劑。

懸浮液，除包含的活性化合物外，可含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇，脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，鋁的金屬氫氧化物，膨潤(rùn)土，瓊脂和黃蓍膠，以及它們的混合物。

本發(fā)明的藥物組合物用于直腸或陰道給藥的劑型可以呈現(xiàn)為栓塞劑，其制備是通過使用一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明中的化合物，與一種或多種適合的無刺激性的賦形劑或載體的混合來完成。例如，可以和可可脂，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸鹽混合，這類混合物在室溫下為固體，但在體溫條件下，會(huì)在直腸或陰道腔內(nèi)融化成液體，從而在體內(nèi)釋放出本發(fā)明中的活性成分。

本發(fā)明中適合于陰道給藥的制劑還包括陰道栓劑，棉塞，霜?jiǎng)?，凝膠劑，糊劑，泡沫或噴霧制劑，且其中所含有的載體是本領(lǐng)域中已知的。

本發(fā)明中的化合物用于局部或經(jīng)皮膚給藥的劑型包括粉劑，噴霧劑，軟膏，糊劑，霜?jiǎng)?，洗劑，凝膠，溶液，貼劑和吸入劑。其中的活性成分，可以在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體，以及任何可能需要的防腐劑，緩沖劑，發(fā)泡劑混合。

在軟膏，糊劑，霜?jiǎng)┖湍z劑類的劑型中，除了含有本發(fā)明中的活性化合物外，還可以含有賦形劑，如動(dòng)物和植物脂肪，油類，蠟，石蠟，淀粉，黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，有機(jī)硅類，膨潤(rùn)土，硅酸，滑石和氧化鋅，或它們的混合物。

在粉末類和噴霧劑類的劑型中，除了含有本發(fā)明中的一種化合物外，還可以包含賦形劑，諸如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。另外，噴霧劑亦可以含有常用的發(fā)泡劑，如氯氟烴類化合物，和揮發(fā)性的未取代烴類，如丁烷。

本發(fā)明中的化合物運(yùn)用在透皮貼劑中時(shí)，這種劑型的附加優(yōu)勢(shì)是可以將藥物以可控的方式輸送至人體內(nèi)。這類劑型可以通過溶解，或借助介質(zhì)來分散藥物。吸收促進(jìn)劑也可以增加本發(fā)明的藥物通過皮膚而流動(dòng)。這種流動(dòng)的速率可以通過提供速率控制膜，或?qū)⒒衔锓稚⒃诰酆衔锘|(zhì)或凝膠里來控制。

眼科用制劑，如眼用軟膏，粉劑，溶液等，也可考慮作為本發(fā)明包括的范圍內(nèi)。

本發(fā)明中適用于腸胃外給藥的藥物組合物，是由包括一種或多種本發(fā)明中的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲的水溶液或非水溶液，分散劑，懸浮劑或乳劑，或只為調(diào)配無菌注射溶液或分散液前才使用的無菌粉末所組合而成。其中可以含有抗氧化劑，緩沖劑，抑菌劑，其他溶劑，從而產(chǎn)生與接收者的血液等滲的藥物制劑，或產(chǎn)生懸浮劑或增稠劑。

在某些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用的時(shí)間，可采取減緩從皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收的方法?？赏ㄟ^使用具有結(jié)晶的液體懸浮液或水溶性差的無定形材料的液體懸浮液來達(dá)到目的。藥物的吸收速率將取決于它的溶解速率，接下來，溶解速率可能取決于晶體的大小和結(jié)晶的形態(tài)。另外可采用的，延遲吸收腸胃外給藥方式是將藥物溶解或懸浮在油類介質(zhì)中。長(zhǎng)效注射劑的策略之一包括使用聚乙烷和聚環(huán)氧丁烷的共聚物，這種注射劑在室溫下為流體形態(tài)，而在體溫下產(chǎn)生固化。

注射劑形式是將目的化合物在可生物降解的，如聚乳酸及其復(fù)合共聚物這類的聚合物中，形成微囊矩基質(zhì)。根據(jù)藥物與聚合物的比率，和采用的特定聚合物的性質(zhì)，達(dá)到控制藥物的釋放速率的目的。其他可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酐)。注射制劑還可以通過把藥物滯留在能和身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀液的方法來制備。

當(dāng)本發(fā)明中的化合物對(duì)人類和動(dòng)物作為藥用時(shí)，它們可以自身被使用，或作為藥物組合物來使用。當(dāng)作為藥物組合物來使用時(shí)，表現(xiàn)為含有一定比例，如0.1％至99.5％(最好在0.5％至90％之間)的活性成分與藥學(xué)上可接受的載體的組合。

本發(fā)明中的化合物和藥物組合物中可以使用在聯(lián)合療法里，即本發(fā)明中的化合物和藥物組合物可以與一種或多種其它所需的治療或醫(yī)療程序同時(shí)給藥，或之前給藥，或之后給藥。采用需要特定組合的療法時(shí)(即包括其它所需的治療或醫(yī)療程序)，將考慮到兼容性所需的治療和/或醫(yī)療程序，以及所需達(dá)到的治療效果。同時(shí)也可以理解的是，采用的治療方法治療相同的病癥時(shí)，即可能達(dá)到理想的效果(例如，本發(fā)明中的化合物可與其他抗丙肝病毒感染的藥物同時(shí)給藥)，也可能達(dá)到不同的效果(例如，控制任何不良的結(jié)果)。

本發(fā)明中的化合物給藥方式包括，靜脈內(nèi)給藥，肌肉內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，皮下給藥，局部給藥，口服給藥，或其他可接受的給藥方式。本發(fā)明中的化合物如果條件適用，那么也可用于治療哺乳動(dòng)物(即人類，家畜和當(dāng)?shù)貏?dòng)物)，鳥類，爬行類，和任何其他有機(jī)體生物的關(guān)節(jié)炎癥。

本發(fā)明還提供包括有一個(gè)或多個(gè)容器，內(nèi)含一種或多種本發(fā)明中的藥物組合物的成分的藥物包或試劑盒?？梢赃x擇與以上的容器適配的通知單，該通知單包括由政府機(jī)構(gòu)監(jiān)管的藥品或生物制品的制造，使用或銷售的規(guī)定，以及在對(duì)人體使用時(shí)涉及的生產(chǎn)管理，使用或銷售而獲得的此類政府機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。

等同性說明

本發(fā)明下面描述的代表性的例子，目的在于幫助說明本發(fā)明的內(nèi)容，并不打算，也不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。實(shí)際上，除了本文中說展示出來和描述的那些內(nèi)容，其他對(duì)于本發(fā)明的各種修改和許多進(jìn)一步的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言。從本文件的全部?jī)?nèi)容，包括下面的實(shí)施例和參考文獻(xiàn)，以及科學(xué)文獻(xiàn)和本說明書中引用的專利文獻(xiàn)，將變得顯而易見。還應(yīng)當(dāng)理解的是，這些引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用并入本文，以幫助說明本技術(shù)領(lǐng)域的狀態(tài)。下面的例子，包含重要的附加信息，例示和指導(dǎo)，可以適于在本發(fā)明中的各種實(shí)施例及其等同物的實(shí)踐中。

實(shí)例

實(shí)例1

[(r)-2-(n,n-二乙基氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素

制備二異丙基氨基鋰(lda)，在20毫升四氫呋喃中加入二異丙基胺(0.89毫升，6.31毫摩爾，15當(dāng)量)，和正丁基鋰(2.87摩爾/升溶液，6.3毫摩爾，2.20毫升，15當(dāng)量)，在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌一個(gè)小時(shí)。含有[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(0.5克，0.42毫摩爾)的5毫升四氫呋喃溶液在低于-65℃下，于5-10分鐘內(nèi)滴加進(jìn)以上新鮮制備的二異丙基氨基鋰溶液里。該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。溶解在5毫升四氫呋喃的溶液中的雙[2-(n，n-二乙基氨基)乙基]二硫(2.15克，8.13毫摩爾)在-70℃下加入，然后該混合物在-70℃下保持兩小時(shí)的攪拌。除去冷卻浴，使該混合物于一小時(shí)內(nèi)，在攪拌下升至室溫。通過添加檸檬酸使反應(yīng)終止，然后減壓下蒸發(fā)除去四氫呋喃。，用二氯甲烷(25毫升，3次)，萃取殘余物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脫，得到產(chǎn)物(為異構(gòu)體混合物)。該異構(gòu)體混合物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇系統(tǒng)洗脫，得到所需產(chǎn)物。[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素，分子式：c67h122n12o12s，精確質(zhì)量：1318.90；質(zhì)譜(m/z):1319.70(m+1)⁺；薄層層析色譜rf：0.12(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間，12.39分鐘。(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含醋酸銨，10毫摩爾/升)，操作溫度：64℃)

雙[2-(n，n-二乙基氨基)乙基]二硫的制備參照以下文獻(xiàn)：bretschneider,等.,(1950)montatsh.chem.,81,385-396和h.gilman,(1945)j.am.chem.soc.,67,1846,通過引用并入本文。

[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(sdz-220-384)的制備參照以下文獻(xiàn)：詳見papageorgiouc.等,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272andpapageorgiouc.等,1994,j.med.chem.,37,3674-3676.

實(shí)例2

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素

制備二異丙基氨基鋰(lda)，在20毫升四氫呋喃中加入二異丙基胺(0.712毫升，5.05毫摩爾，10當(dāng)量)，和正丁基鋰(2.87摩爾/升溶液，5.05毫摩爾，1.76毫升，10當(dāng)量)，在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌一個(gè)小時(shí)。含有[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(0.6克，0.505毫摩爾)的5毫升四氫呋喃溶液在攪拌中，滴加進(jìn)以上新鮮制備的二異丙基氨基鋰溶液里。該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。溶解在5毫升四氫呋喃的溶液中的對(duì)甲苯磺酸(3-n，n-二乙基氨基)丙基硫酯(0.912克，3.0毫摩爾)在-70℃下加入，然后該混合物在-78℃下攪拌兩小時(shí)。除去冷卻浴，使該混合物于一小時(shí)內(nèi)，在攪拌下升至室溫。通過添加檸檬酸使反應(yīng)終止，然后減壓下蒸發(fā)除去四氫呋喃。用乙酸乙酯(25毫升，3次)，萃取殘余物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脫，得到產(chǎn)物(為異構(gòu)體混合物)。該異構(gòu)體混合物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇系統(tǒng)洗脫，得到所需產(chǎn)物，[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素。分子式：c68h124n12o12s,，精確質(zhì)量：1332.92；質(zhì)譜(m/z):1333.61(m+1)⁺,1355.80(m+na)⁺；薄層層析色譜rf:0.05(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間13.03分鐘(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含0.05％三氟乙酸),操作溫度：64℃)。

對(duì)甲苯磺酸(3-n，n-二乙基氨基)丙基硫酯的制備

對(duì)甲苯磺酸鉀鹽(10.00克，44.18毫摩爾)和1,3-二溴丙烷(44.67克，221.26毫摩爾)中加入150毫升乙醇中。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流3小時(shí)。減壓下蒸發(fā)除去乙醇，得到的殘余物與50ml乙酸乙酯混合。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。純化所得的殘余物通過硅膠柱層析，用己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脫，得到12.40克對(duì)甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯。然后，將甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯(12.00克，38.80毫摩爾)和二乙胺(8.55克，116.90毫摩爾)混合在50毫升的二氯甲烷中。該反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流一小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉溶液(15毫升，2次)洗滌。分離得到二氯甲烷溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過在硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得4.40克產(chǎn)物。

實(shí)例3

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素

制備二異丙基氨基鋰(lda)，在20毫升四氫呋喃中加入二異丙基胺(0.712毫升，5.05毫摩爾，10當(dāng)量)，和正丁基鋰(2.87摩爾/升溶液，5.05毫摩爾，1.76毫升，10當(dāng)量)，在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌一個(gè)小時(shí)。含有[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(0.6克，0.505毫摩爾)的5毫升四氫呋喃溶液在攪拌中，滴加進(jìn)以上新鮮制備的二異丙基氨基鋰溶液里。該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。將對(duì)甲苯磺酸-3-(4-嗎啉代)丙基硫酯(0.956克，3.0毫摩爾)在-70℃下加入，然后該混合物在-78℃下攪拌兩小時(shí)。除去冷卻浴，使該混合物于一小時(shí)內(nèi)，在攪拌下升至室溫。通過添加檸檬酸使反應(yīng)終止，然后減壓下蒸發(fā)除去四氫呋喃。用乙酸乙酯(25毫升，3次)，萃取殘余物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脫，得到產(chǎn)物(為異構(gòu)體混合物)。該異構(gòu)體混合物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇系統(tǒng)洗脫，得到所需產(chǎn)物，[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素。分子式：c68h122n12o13s,，精確質(zhì)量：1346.90，質(zhì)譜(m/z):1347.55(m+1)⁺,1369.71(m+na)⁺；薄層層析色譜rf:0.5(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝5/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間12.31分鐘(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含0.05％三氟乙酸),操作溫度：64℃)。

對(duì)甲苯磺酸-3-(4-嗎啉代)丙基硫酯的制備：

對(duì)甲苯磺酸鉀鹽(10.00克，44.18毫摩爾)和1,3-二溴丙烷(44.67克，221.26毫摩爾)中加入150毫升乙醇中。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流3小時(shí)。減壓下蒸發(fā)除去乙醇，得到的殘余物與50ml乙酸乙酯混合。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。純化所得的殘余物通過硅膠柱層析，用己烷/乙酸乙酯(5:1)洗脫，得到12.40克對(duì)甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯。然后，將甲苯磺酸-3-溴丙基硫酯(12.00克，38.80毫摩爾)和二乙胺(8.55克，116.90毫摩爾)混合在50毫升的二氯甲烷中。該反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流一小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉溶液(15毫升，2次)洗滌。分離得到二氯甲烷溶液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過在硅膠柱純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得4.40克產(chǎn)物。將對(duì)甲苯磺酸鉀鹽(9.67克，31.27毫摩爾)和嗎啉(4.10克，47.10毫摩爾)和二乙胺(11.61克，89.72毫摩爾)混合在125毫升的二氯甲烷里。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用1.3n氫氧化鈉溶液(15毫升，2次)洗滌。二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到8.90克產(chǎn)物。

實(shí)例4

[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素

[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素(nim-811，1.2克，1.0毫摩爾)在無水四氫呋喃中，攪拌下于-70℃在惰性氣氛條件下中，滴加進(jìn)二異丙基氨基鋰(lda)(10.0毫摩爾)在無水四氫呋喃的溶液中。然后該混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。然后加入溶解在5毫升四氫呋喃溶液中的對(duì)甲苯磺酸(2-n，n-二乙基氨基)乙基硫酯(0.98克，3.4毫摩爾)加入，在-70℃下和混合物攪拌兩小時(shí)，然后逐漸升至室溫，并攪拌2小時(shí)。加入檸檬酸終止反應(yīng)，然后減壓下蒸發(fā)除去四氫呋喃。殘余物用乙酸乙酯萃取(25毫升，3次)，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脫，得到產(chǎn)物及其異構(gòu)體。

[(r)-2-(n,n-二乙氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；分子式：c68h124n12o12s,，精確質(zhì)量：1332.92，質(zhì)譜(m/z):1333.9(m+1)⁺,1355.9(m+na)⁺；薄層層析色譜rf:0.2(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間12.56分鐘(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含醋酸銨，10毫摩爾/升),操作溫度：64℃)。其異構(gòu)體：薄層層析色譜rf:0.54(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間12.94分鐘。

對(duì)甲苯磺酸(2-n，n-二乙基氨基)乙基硫酯的制備：

2-氯-n，n-二乙基乙胺鹽酸鹽(15.22克，88.44毫摩爾)溶解在333毫升水中。隨后加入對(duì)甲苯磺酸鉀鹽(20.00克，88.50毫摩爾)，氫氧化鉀(4.96克，88.50毫摩爾)和二氯甲烷(220毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，并分離。水層用二氯甲烷萃取(100毫升，3次)。合并的二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得到22.80克產(chǎn)物。

[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素(nim-811)的制備參考文獻(xiàn)，詳見papageorgiouc.等1994,bioorg&medchemlett,4.267-272和papageorgiouc.等1994,j.med.chem.,37,3674-3676.

實(shí)例5

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素根據(jù)前面的過程制備。

[(r)-3-(n,n-二乙氨基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；分子式：c69h126n12o12s,，精確質(zhì)量：1346.93，質(zhì)譜(m/z):1347.63(m+1)⁺,1369.75(m+na)⁺；薄層層析色譜rf:0.40(展開劑，二氯甲烷/甲醇＝9/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間13.66分鐘(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含0.05％三氟乙酸),操作溫度：64℃)。

實(shí)例6

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素及其異構(gòu)體根據(jù)前面的過程制備。

[(r)-3-(n-嗎啉基))-丙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-異亮氨酸]-4-環(huán)孢霉素；分子式：c69h124n12o13s,，精確質(zhì)量：1360.91，質(zhì)譜(m/z):1361.90(m+1)⁺,1383.90(m+na)⁺；薄層層析色譜rf:0.21(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間18.59分鐘(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含醋酸銨，10毫摩爾/升),操作溫度：64℃)。及其異構(gòu)體，薄層層析色譜rf:0.36(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間18.09分鐘，(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含醋酸銨，10毫摩爾/升),操作溫度：64℃)。

實(shí)例7

環(huán)孢霉素a衍生物的穩(wěn)定性測(cè)試

對(duì)環(huán)孢霉素a衍生物的穩(wěn)定性的評(píng)估實(shí)在甲醇中，在65℃和50℃下，并采用高效液相色譜法，以監(jiān)測(cè)這些化合物的可能的降解。(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，流動(dòng)相為乙腈/水(含醋酸銨，10毫摩爾/升),操作溫度：65℃)。

[(r)-2-(n,n-二甲基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素環(huán)并不穩(wěn)定，并可以很容易地降解以形成其相應(yīng)的差向異構(gòu)體，該差向異構(gòu)體預(yù)計(jì)只有較低的或甚至失去抗丙型肝炎病毒的活性。

[(r)-2-(n,n-二甲基氨基)-乙硫基-肌氨酸]-3-環(huán)孢霉素環(huán)，65℃時(shí)在甲醇中的差向異構(gòu)化結(jié)果

環(huán)孢霉素a衍生物

50℃時(shí)在甲醇中的差向異構(gòu)化結(jié)果

雖然沒有一個(gè)特定的理論的約束，本發(fā)明人推測(cè)，通過以下途徑發(fā)生差向異構(gòu)化的反應(yīng)。

因此，處于環(huán)孢霉素a第3位的肌氨酸的二碳側(cè)鏈導(dǎo)致了不穩(wěn)定性的產(chǎn)生，因?yàn)樗梢孕纬梢粋€(gè)六元環(huán)的過渡態(tài)狀態(tài)，從而促進(jìn)了差向異構(gòu)化的出現(xiàn)。因此，本發(fā)明設(shè)想的新的環(huán)孢霉素a的衍生物，不僅具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性，同時(shí)還保持其良好的與親環(huán)蛋白的結(jié)合活性。特別的，本發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)，在3位肌氨酸帶有較長(zhǎng)的碳鏈側(cè)鏈時(shí)(例如，有3個(gè)或更多碳原子的側(cè)鏈)和在末端氨基上有大取代基時(shí)，可以防止或最小化差向異構(gòu)化的產(chǎn)生。

參考實(shí)施例1

[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(sdz-220-384)的合成

環(huán)孢霉素a-乙酸酯：

往含有12克(10毫摩爾)環(huán)孢霉素a(分子量：1202.61)的40毫升乙酸酐中(分子量：102.09，密度1.082)，加入40毫升吡啶(分子量：79.01，密度0.978)和0.4克的4-n，n-二甲基氨基吡啶(分子量：122.17)中的溶液。將該混合溶液在室溫下攪拌過夜，然后將混合物用600毫升乙酸乙酯稀釋。該混合物，依次用飽和鹽水，飽和氯化銨水溶液，和15％的碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。過濾，減壓下蒸發(fā)。將甲苯加入到混合物中，直到所有的吡啶蒸發(fā)，得到淺黃色固體殘余物，用快速硅膠柱(100-200目)色譜法純化，用乙酸乙酯和己烷(1/3)洗脫，得到11.8克(9.48毫摩爾，收率95％)環(huán)孢霉素a的乙酸酯(分子量1244.65)。

n-甲基-l-亮氨酰-l-纈氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-纈氨酰-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯

向含有2.96克的(20毫摩爾，2.5當(dāng)量)三甲基氧-氟硼酸(分子量：147.91)在80毫升二氯甲烷的懸浮液中，加入10克(8毫摩爾)的環(huán)孢菌素a-乙酸酯(分子量：1244.65)。該懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入有9.9毫摩爾甲醇鈉的40毫升甲醇溶液。將混合物攪拌0.5小時(shí)，然后加入40毫升2n硫酸和40毫升甲醇的混合溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5-30分鐘。該混合物中用15％碳酸氫鉀溶液中和。在這之后，用700毫升乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)。純化粗產(chǎn)物，用快速硅膠柱(100-200目)色譜法純化，用甲醇和甲基叔丁基醚洗脫，得到7.15克(5.6毫摩爾，收率70％)的線性的十一肽產(chǎn)物(分子量：1276.69)。

苯基硫脲-n-甲基-l-亮氨酰-l-纈氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-纈氨酰-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯

在室溫下，向含有7.0克(5.5毫摩爾)的線性的十一肽的80毫升四氫呋喃的溶液中，加入0.855毫升(7.15毫摩爾，1.3當(dāng)量)的異硫氰酸苯酯(分子量：135.19，密度1.130)。將該溶液攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過快速色譜柱(100-200目)純化，洗脫劑用己烷和丙酮(5/1)，得到6.99克(4.95毫摩爾，收率90％)的線性苯基硫脲的十一肽產(chǎn)物(分子量：1411.88，精確質(zhì)譜：1410.89，實(shí)得1433.88[m+na])。

l-纈氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-纈氨酰-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯

edman降解反應(yīng)，通過發(fā)表在eur.j.biochem.,1967；1；80，的類似方法進(jìn)行，通過引用并入本文。在室溫下，往含有6.80克線性苯基硫脲的十一肽(分子量：1411.88)(4.82毫摩爾)的300毫升甲苯中，加入8毫升三氟乙酸(分子量：114.02，密度1.480)，并將混合物攪拌1.5-2小時(shí)。用碳酸氫鈉的漿料將反應(yīng)終止，分離出的水相，用100毫升甲苯和100毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物通過快速色譜柱(100-200目)純化，洗脫劑用己烷和丙酮(3/1)，得到3.88克(3.37毫摩爾，收率70％)的線性十肽產(chǎn)物(分子量：1149.51，精確質(zhì)量：1148.78，實(shí)得1149.78[m+1]。

叔丁基-n-甲基-l-纈氨酰-l-纈氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-纈氨酰-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸甲酯

在有3.8克(3.3毫摩爾)的線性十肽反應(yīng)物(分子量：1149.51)的150毫升二氯甲烷中，加入0.92克(3.96毫摩爾，1.2當(dāng)量)的叔丁基-甲基纈氨酸(分子量：231.29)，和2.1毫升1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐(分子量：318.18，50％的乙酸乙酯溶液)和0.46毫升(3.3毫摩爾)三乙胺(分子量：101.19，密度0.726)在0℃下攪拌。將所得的溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。用飽和食鹽水洗滌該溶液，分離有機(jī)相。將水相用100毫升乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并過濾。在減壓下除去溶劑，得到剩余物，經(jīng)硅膠柱(100-200目)上，用丙酮和己烷溶液(1/2.5)的洗脫劑進(jìn)行快速色譜純化，得到4.05克(2.97毫摩爾，收率90％)線性的叔丁基-n-甲基-l-纈氨酰-十肽產(chǎn)物(分子量：1362.78，精確質(zhì)譜：1361.91，實(shí)得1384.91[m+na]。

叔丁基-n-甲基-l-纈氨酰-l-纈氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-纈氨酰-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸

在攪拌下往有4.0克(2.94毫摩爾)線性的叔丁基-n-甲基-l-纈氨酰-十肽(分子量：1362.78)，冷卻至0℃的150毫升乙醇中，加入7.1毫升(1.2當(dāng)量)的0.5n氫氧化鈉。將該溶液在0℃保持?jǐn)嚢?6小時(shí)，然后用0.5n鹽酸酸化至ph為3。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在200毫升的乙酸乙酯中，并用ph為3的緩沖液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到剩余物，經(jīng)硅膠柱(100-200目)上，用丙酮和己烷溶液(1/8)的洗脫劑進(jìn)行快速色譜純化，得到2.55克(1.89毫摩爾，收率64.3％)的游離酸(分子量：1348.75)。

n-甲基-l-纈氨酰-l-纈氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-纈氨酰-n-甲基-丁烯基-蘇氨酸(乙酰酯)-α-氨基丁酸-肌氨酸

在0℃下，往有2.55克(1.89毫摩爾)在25毫升二氯甲烷中的游離酸(分子量：1348.75)中慢慢加入5毫升三氟乙酸(分子量：114.02，密度1.480)，使該溶液逐漸升至室溫，攪拌2小時(shí)。在這之后，加入300毫升乙酸乙酯，并在減壓下除去溶劑。再加入300毫升乙酸乙酯，并在減壓下除去溶劑。純化殘余物，經(jīng)硅膠柱(100-200目)上，用丙酮和甲醇溶液(3/1)的洗脫劑進(jìn)行快速色譜純化，得到2.01克(1.61毫摩爾，收率85％)的直鏈n-甲基-l-纈氨酰-十肽產(chǎn)物(分子量：1248.64，精確質(zhì)譜：1247.90，實(shí)得1248.85[m+1]。

(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a-乙酯

在0℃攪拌條件下,往含有1032毫克(0.83毫摩爾)的直鏈n-甲基-纈氨酰4-十肽游離酸(分子量：1248.64)的250毫升二氯甲烷中，加入0.53毫升1-丙烷膦酸環(huán)酐(分子量：318.18，50％的乙酸乙酯溶液)，和0.109毫升(0.83毫摩爾)的2,4,6-三甲基吡啶(分子量：121.18，密度0.917)。該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。之后，將溶液通過一薄層硅膠濾過，再用40毫升乙酸乙酯洗滌兩次。將收集的有機(jī)溶液在減壓下蒸發(fā)。通過快速色譜法純化將殘余物在硅膠柱(230-400目)，用甲醇和丙酮(1/6)洗脫，得到611毫克(0.50毫摩爾，收率60％)(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a-乙酯的產(chǎn)物(分子量：1230.62，精確質(zhì)量：1229.84，實(shí)得1252.82[m+na]。

(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a

向含有603毫克(0.49毫摩爾)(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a-乙酯(分子量：1230.62)的40毫升甲醇溶液中，加入1.9毫升(2.0當(dāng)量)的甲醇鈉(0.5m的甲醇溶液)，在0℃下攪拌該溶液0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。用0.5n鹽酸酸化至該混合物，ph為6。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在200毫升的乙酸乙酯中，依次用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾洗滌。除去溶劑，得到粗固體產(chǎn)物，通過快速色譜法純化將殘余物在硅膠柱(230-400目)，用己烷和丙酮(2/1)洗脫，得到406毫克(0.34毫摩爾，收率70％)的(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a(分子量：1188.58，精確質(zhì)譜：1187.83，實(shí)得1210.81[m+na]。

(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a根據(jù)文獻(xiàn)方法制備，參見papageorgiouc.等.,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272和papageorgiouc.等.,1994,j.med.chem.,37,3674-3676.

參考實(shí)施例2

n-甲基-異亮氨酰-4-環(huán)孢霉素(nim-811)的合成

n-甲基-異亮氨酰-4-環(huán)孢霉素(nim-811)根據(jù)用于[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(sdz-220-384)的合成方法來合成。

參考實(shí)施例3

[(r)-2-(n,n-二甲基氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素

制備二異丙基氨基鋰(lda)，在20毫升四氫呋喃中加入二異丙基胺(0.89毫升，6.31毫摩爾，15當(dāng)量)，和正丁基鋰(2.87摩爾/升溶液，6.3毫摩爾，2.20毫升，15當(dāng)量)，在-78℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌一個(gè)小時(shí)。含有[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素(0.5克，0.42毫摩爾)的5毫升四氫呋喃溶液滴加進(jìn)以上新鮮制備的二異丙基氨基鋰溶液里。該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。溶解在5毫升四氫呋喃的溶液中的雙[2-(n，n-二甲基氨基)乙基]二硫(1.75克，8.4毫摩爾)在-70℃下加入，然后該混合物在-70℃下保持兩小時(shí)的攪拌。除去冷卻浴，使該混合物于一小時(shí)內(nèi)，在攪拌下升至室溫。通過添加檸檬酸使反應(yīng)終止，然后減壓下蒸發(fā)除去四氫呋喃。，用二氯甲烷(25毫升，3次)，萃取殘余物，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/甲醇(5:1)洗脫，得到產(chǎn)物(為異構(gòu)體混合物)。該異構(gòu)體混合物通過硅膠柱色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇系統(tǒng)洗脫，得到所需產(chǎn)物。

[(r)-2-(n,n-二甲基氨基))-乙硫基-肌氨酸]-3-[n-甲基-纈氨酸]-4-環(huán)孢霉素，分子式：c65h118n12o12s，精確質(zhì)量：1290.87；質(zhì)譜(m/z):1291.80(m+1)⁺；薄層層析色譜rf：0.1(展開劑，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，高效液相色譜：保留時(shí)間，11.87分鐘。(條件：碳8反相，250毫米色譜柱，210納米波長(zhǎng)下，流動(dòng)相為乙腈/水(含醋酸銨，10毫摩爾/升)，操作溫度：64℃)

(n-甲基-纈氨酰)-4-環(huán)孢霉素a(sdz-220-384)根據(jù)文獻(xiàn)方法制備，參見papageorgiouc.等,1994,bioorg&medchemlett,4.267-272和papageorgiouc.等.,1994,j.med.chem.,37,3674-3676.

表i

實(shí)例8至496

根據(jù)本文所描述的那些類似的方法，可以制備下列化合物：

表2

實(shí)例497

檢測(cè)環(huán)孢霉素a衍生物的抗丙型肝炎病毒活性

對(duì)環(huán)孢霉素a衍生物的抗丙型肝炎病毒(hcv)的活性檢測(cè)采用了hcv亞基因組復(fù)制試驗(yàn)。該試驗(yàn)中使用的細(xì)胞系et(即luc-ubi-neo/et)，這是一種huh7人肝癌細(xì)胞株，具有包藏穩(wěn)定的熒光素酶(luc)的hcv復(fù)制子。丙型肝炎病毒rna復(fù)制是通過量化評(píng)估丙型肝炎病毒復(fù)制子衍生的熒光素酶的活性。環(huán)孢霉素a類似物的抗病毒活性的評(píng)估是在給予藥物治療后，在隨后的評(píng)估測(cè)定中，通過使用熒光素酶的結(jié)束點(diǎn)來決定ec50和ec90(krieger,n.等.,2001,j.virol.75:4614-4624；pietschmann,t.等,2002,j.virol.76:4008-4021；各自在此引入本文作為參考).

某些化合物的結(jié)果如下：