本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種胃蛋白酶包衣片。

背景技術(shù)：

功能性消化不良(functionaldyspepsia，fd)是以上腹部疼痛、不適、飽脹、噯氣、食欲不振和惡心等為主要癥狀，經(jīng)檢查排除引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征。近年來，患病率高，歐美國(guó)家統(tǒng)計(jì)達(dá)19％-41％，平均32％；國(guó)內(nèi)為18％-45％，占消化道疾病患者的20％-40％。

fd的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與胃腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙和感覺功能異常關(guān)系密切，心理和神經(jīng)因素以及環(huán)境、飲食、胃腸激素、胃酸和hp感染參與發(fā)病，而濃茶、酒精、高脂食物、咖啡可誘發(fā)癥狀加重。(1)胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙是fd的主要發(fā)病機(jī)制。主要包括胃排空緩慢(30-80％的fd病人有此癥狀)、消化間期和消化期動(dòng)力異常、胃內(nèi)食物分布異常、十二指腸胃反流、胃電異常。fd病人的動(dòng)力異常除胃及胃腸外，還存在膽道運(yùn)動(dòng)功能障礙。fd患者同時(shí)存在胃排空、膽囊排空及再充盈延緩。三者之間相互關(guān)系的紊亂可能是消化不良的重要原因。(2)胃感覺功能異常內(nèi)臟神經(jīng)的過度敏感可能使fd患者對(duì)多種刺激因素的反應(yīng)性增高。正常人進(jìn)食時(shí)胃出現(xiàn)容受性舒張，胃的順應(yīng)性增高使胃內(nèi)壓力或胃壁張力無明顯升高，胃張力調(diào)節(jié)使胃對(duì)擴(kuò)張有不同敏感性。內(nèi)臟感覺敏感性增高的機(jī)制可能會(huì)有許多。如胃壁機(jī)械受體閾值的改變、感覺信息的傳導(dǎo)異?；蛑袠虚撝档母淖?。(3)胃腸激素、no與性激素的影響胃動(dòng)素、促胃泌素等能引起胃電節(jié)律加快，誘發(fā)峰電位的產(chǎn)生，促進(jìn)胃的排空。生長(zhǎng)抑素、胰高糖素、抑胃肽、胃泌素等對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)有抑制作用。與刺激神經(jīng)有關(guān)的迷走神經(jīng)介導(dǎo)的no釋放參與調(diào)節(jié)胃部的動(dòng)力。fd病癥多見于女性，孕酮、雌二醇和泌乳素影響平滑肌的收縮并使胃腸道通過時(shí)間延長(zhǎng)。(4)心理精神因素焦慮或抑郁等精神因素及應(yīng)激狀態(tài)在fd的發(fā)病中起一定作用。(5)hp感染hp在fd發(fā)病中的作用是當(dāng)前最具爭(zhēng)議性的問題之一，50％fd病人hp陽性。hp感染根除后對(duì)fd病人癥狀改善的效果存在爭(zhēng)議，目前尚未確定hp感染與胃腸運(yùn)動(dòng)功能和感覺功能改變有無關(guān)系。(6)其他胃酸；自主神經(jīng)功能紊亂；胃、十二指腸慢性炎癥等。

胃蛋白酶片，是一種適應(yīng)癥為用于胃蛋白酶缺乏或消化功能減退引起的消化不良癥的藥物。1836年，索多·施旺(theodorschwann)在對(duì)消化過程進(jìn)行的研究中，發(fā)現(xiàn)了一種能夠參與消化作用的物質(zhì)，并將其命名為胃蛋白酶。胃蛋白酶也是第一個(gè)從動(dòng)物身上獲得的酶。胃中惟一的一種蛋白水解酶。其最適ph值為1～2。胃蛋白酶作用的主要部位是芳香族氨基酸或酸性氨基酸的氨基所組成的肽鍵。此酶由胃腺的主細(xì)胞合成，以酶原顆粒形式分泌，經(jīng)胃液中鹽酸激活后，具有消化蛋白質(zhì)的能力。藥用胃蛋白酶，可以從豬胃中提取，用于消化不良?，F(xiàn)有的胃蛋白酶片只單純的提供人體所需的胃蛋白酶，但是無法從根本上解決胃腺主細(xì)胞分泌胃蛋白酶過少這一本質(zhì)問題，另外，胃蛋白酶需要借助胃酸激活胃蛋白酶原，使之成為有活性的胃蛋白酶，并為胃蛋白酶提供適宜的酸性環(huán)境，胃酸和胃蛋白酶的分泌量反映了胃對(duì)食物的消化功能。同時(shí)，不同的酶最適ph值不同，胃蛋白酶的最適ph值為1.8，因此，如果不能首先提供適宜的胃內(nèi)環(huán)境，單純的服用胃蛋白酶片效果往往不夠理想，治標(biāo)不治本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種胃蛋白酶包衣片，能夠提供適宜的胃內(nèi)酸性環(huán)境，并激活胃腺主細(xì)胞分泌胃蛋白酶，提供胃蛋白酶的濃度和活力。

本發(fā)明所述的一種胃蛋白酶包衣片，由片芯和包衣膜組成，其特征在于：以包衣片的質(zhì)量計(jì)，所述的片芯中包含有丁香葉提取物5～10％、山楂提取物5～10％和胃蛋白酶0.01～0.02％。

本發(fā)明中，丁香葉提取物：辛，溫，歸脾、胃、肺、腎經(jīng)，溫中降逆，補(bǔ)腎助陽，用于脾胃虛寒，呃逆嘔吐，食少吐瀉，心腹冷痛，腎虛陽痿。山楂提取物：酸、甘、微溫，歸脾、胃、肝經(jīng)，消食健胃，行氣散瘀，用于肉食積滯，胃脘脹滿，瀉痢腹痛，瘀血經(jīng)閉，產(chǎn)后瘀阻，心腹刺痛，疝氣疼痛；高脂血癥。丁香葉和山楂合用，行氣結(jié)，以開胃腸三焦之郁，溫中助化以消食，促進(jìn)機(jī)體的新陳代謝，激活胃腺主細(xì)胞和胃腺壁細(xì)胞能量，恢復(fù)正常的分泌胃蛋白酶原和胃酸能力。

其中，優(yōu)選方案如下：

所述的片芯中還包含有蔗糖粉60～80％、羧甲淀粉鈉1～6％、硬脂酸鎂0.1～1％。

所述的丁香葉提取物采用以下方法制備而成：采用超臨界流體萃取法，將藥材粉碎至40～80目，置于萃取池中，選擇萃取溫度為40～50℃、萃取壓力為10～14mpa、萃取時(shí)間為2～6h、二氧化碳流量為10～30l/h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，萃取液用5％氫氧化鈉萃取三次，用6mol/l鹽酸酸化，至藍(lán)色石蕊試紙顯酸性；再用乙醚萃取3次，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，得淡黃色油狀液體，經(jīng)噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的丁香葉提取物更優(yōu)選采用以下方法制備而成：采用超臨界流體萃取法，將藥材粉碎至40～80目，置于萃取池中，選擇萃取溫度為45℃、萃取壓力為14mpa、萃取時(shí)間為2h、二氧化碳流量為20l/h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，萃取液用5％氫氧化鈉萃取三次，用6mol/l鹽酸酸化，至藍(lán)色石蕊試紙顯酸性；再用乙醚萃取3次，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，得淡黃色油狀液體，經(jīng)噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的山楂提取物采用以下方法制備而成：準(zhǔn)備原料山楂，清洗，在60～70℃水中煎煮3～4h，然后靜置1～2h，過濾，得濾液，濾液壓縮至原體積的1/5～1/4；壓縮后的濾液用80～90％的乙醇沖洗回用，再用純化水沖洗回用，得初提取物；初提取物用大孔樹脂吸附，再用50～60％的乙醇對(duì)大孔樹脂柱洗脫，洗脫液合并混合，得粗提取物；再對(duì)粗提取物進(jìn)行發(fā)酵10～25h，發(fā)酵后的粗提取物減壓濃縮至原體積的1/5～1/4，再靜置、抽濾、噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的山楂提取物更優(yōu)選采用以下方法制備而成：準(zhǔn)備原料山楂，清洗，在70℃水中煎煮3h，然后靜置2h，過濾，得濾液，濾液壓縮至原體積的1/5；壓縮后的濾液用80％的乙醇沖洗回用，再用純化水沖洗回用，得初提取物；初提取物用大孔樹脂吸附，再用50％的乙醇對(duì)大孔樹脂柱洗脫，洗脫液合并混合，得粗提取物；再對(duì)粗提取物進(jìn)行發(fā)酵20h，發(fā)酵后的粗提取物減壓濃縮至原體積的1/5，再靜置、抽濾、噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的包衣膜為糖衣膜，包括選用蟲膠乙醇溶液作為隔離層材料；選用滑石粉作為粉衣層材料；選用糖漿溶液作為糖衣層材料；選用巴西棕櫚蠟中的作為打光劑。

所述的糖衣膜的包衣工藝為取合格的片芯，用蟲膠乙醇溶液先包3～5層隔離層，再依次包粉衣層及糖衣層，須層層干燥，干燥溫度為40～50℃，最后打光。

本發(fā)明包衣片的制備方法，采用現(xiàn)有常規(guī)工藝即可，將片芯中的原輔料投入到混合機(jī)內(nèi)混合均勻，采用濕法制粒或噴霧制粒，并干燥及整粒，將上述干顆?；旌暇鶆颍⑶覊浩?，最后包衣。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：提供了一種新的胃蛋白酶片配方，加入了丁香葉提取物和山楂提取物，能夠激活胃腺主細(xì)胞和胃腺壁細(xì)胞能量，恢復(fù)正常的分泌胃蛋白酶原和胃酸能力，從本質(zhì)上解決了胃蛋白酶分泌過少的問題，并且為胃蛋白酶提供了適宜的酸性環(huán)境，充分發(fā)揮胃蛋白酶的作用，解決消化不良癥狀。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實(shí)施例1：

一種胃蛋白酶包衣片，由片芯和包衣膜組成，其特征在于：以包衣片的質(zhì)量計(jì)，所述的片芯中包含有丁香葉提取物5％、山楂提取物5％、胃蛋白酶0.01％、蔗糖粉75％、羧甲淀粉鈉2％、硬脂酸鎂0.3％。

所述的丁香葉提取物采用以下方法制備而成：采用超臨界流體萃取法，將藥材粉碎至40～80目，置于萃取池中，選擇萃取溫度為45℃、萃取壓力為14mpa、萃取時(shí)間為2h、二氧化碳流量為20l/h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，萃取液用5％氫氧化鈉萃取三次，用6mol/l鹽酸酸化，至藍(lán)色石蕊試紙顯酸性；再用乙醚萃取3次，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，得淡黃色油狀液體，經(jīng)噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的山楂提取物采用以下方法制備而成：準(zhǔn)備原料山楂，清洗，在70℃水中煎煮3h，然后靜置2h，過濾，得濾液，濾液壓縮至原體積的1/5；壓縮后的濾液用80％的乙醇沖洗回用，再用純化水沖洗回用，得初提取物；初提取物用大孔樹脂吸附，再用50％的乙醇對(duì)大孔樹脂柱洗脫，洗脫液合并混合，得粗提取物；再對(duì)粗提取物進(jìn)行發(fā)酵20h，發(fā)酵后的粗提取物減壓濃縮至原體積的1/5，再靜置、抽濾、噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的包衣膜為糖衣膜，包括選用蟲膠乙醇溶液作為隔離層材料；選用滑石粉作為粉衣層材料；選用糖漿溶液作為糖衣層材料；選用巴西棕櫚蠟中的作為打光劑。

所述的糖衣膜的包衣工藝為取合格的片芯，用蟲膠乙醇溶液先包3層隔離層，再依次包粉衣層及糖衣層，須層層干燥，干燥溫度為40℃，最后打光。

包衣片的制備方法，采用現(xiàn)有常規(guī)工藝即可，將片芯中的原輔料投入到混合機(jī)內(nèi)混合均勻，采用濕法制?；驀婌F制粒，并干燥及整粒，將上述干顆?；旌暇鶆颍⑶覊浩?，最后包衣。

實(shí)施例2：

一種胃蛋白酶包衣片，由片芯和包衣膜組成，其特征在于：以包衣片的質(zhì)量計(jì)，所述的片芯中包含有丁香葉提取物7％、山楂提取物7％、胃蛋白酶0.015％、蔗糖粉70％、羧甲淀粉鈉3％、硬脂酸鎂0.5％。

所述的丁香葉提取物采用以下方法制備而成：采用超臨界流體萃取法，將藥材粉碎至40～80目，置于萃取池中，選擇萃取溫度為40℃、萃取壓力為12mpa、萃取時(shí)間為3h、二氧化碳流量為15l/h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，萃取液用5％氫氧化鈉萃取三次，用6mol/l鹽酸酸化，至藍(lán)色石蕊試紙顯酸性；再用乙醚萃取3次，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，得淡黃色油狀液體，經(jīng)噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的山楂提取物采用以下方法制備而成：準(zhǔn)備原料山楂，清洗，在65℃水中煎煮3h，然后靜置1.5h，過濾，得濾液，濾液壓縮至原體積的1/5；壓縮后的濾液用90％的乙醇沖洗回用，再用純化水沖洗回用，得初提取物；初提取物用大孔樹脂吸附，再用60％的乙醇對(duì)大孔樹脂柱洗脫，洗脫液合并混合，得粗提取物；再對(duì)粗提取物進(jìn)行發(fā)酵17h，發(fā)酵后的粗提取物減壓濃縮至原體積的1/5，再靜置、抽濾、噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的包衣膜為糖衣膜，包括選用蟲膠乙醇溶液作為隔離層材料；選用滑石粉作為粉衣層材料；選用糖漿溶液作為糖衣層材料；選用巴西棕櫚蠟中的作為打光劑。

所述的糖衣膜的包衣工藝為取合格的片芯，用蟲膠乙醇溶液先包3層隔離層，再依次包粉衣層及糖衣層，須層層干燥，干燥溫度為40℃，最后打光。

包衣片的制備方法，采用現(xiàn)有常規(guī)工藝即可，將片芯中的原輔料投入到混合機(jī)內(nèi)混合均勻，采用濕法制?；驀婌F制粒，并干燥及整粒，將上述干顆?；旌暇鶆颍⑶覊浩?，最后包衣。

實(shí)施例3：

一種胃蛋白酶包衣片，由片芯和包衣膜組成，以包衣片的質(zhì)量計(jì)，所述的片芯中包含有丁香葉提取物10％、山楂提取物10％、胃蛋白酶0.02％、蔗糖粉65％、羧甲淀粉鈉4％、硬脂酸鎂1％。

所述的丁香葉提取物采用以下方法制備而成：采用超臨界流體萃取法，將藥材粉碎至40～80目，置于萃取池中，選擇萃取溫度為50℃、萃取壓力為14mpa、萃取時(shí)間為5h、二氧化碳流量為20l/h進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，萃取液用5％氫氧化鈉萃取三次，用6mol/l鹽酸酸化，至藍(lán)色石蕊試紙顯酸性；再用乙醚萃取3次，用無水硫酸鈉干燥，蒸除乙醚，得淡黃色油狀液體，經(jīng)噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的山楂提取物采用以下方法制備而成：準(zhǔn)備原料山楂，清洗，在60℃水中煎煮4h，然后靜置2h，過濾，得濾液，濾液壓縮至原體積的1/4；壓縮后的濾液用80％的乙醇沖洗回用，再用純化水沖洗回用，得初提取物；初提取物用大孔樹脂吸附，再用60％的乙醇對(duì)大孔樹脂柱洗脫，洗脫液合并混合，得粗提取物；再對(duì)粗提取物進(jìn)行發(fā)酵20h，發(fā)酵后的粗提取物減壓濃縮至原體積的1/4，再靜置、抽濾、噴霧干燥制得180目以上極細(xì)粉，且含水量≤5％。

所述的包衣膜為糖衣膜，包括選用蟲膠乙醇溶液作為隔離層材料；選用滑石粉作為粉衣層材料；選用糖漿溶液作為糖衣層材料；選用巴西棕櫚蠟中的作為打光劑。

所述的糖衣膜的包衣工藝為取合格的片芯，用蟲膠乙醇溶液先包4層隔離層，再依次包粉衣層及糖衣層，須層層干燥，干燥溫度為40℃，最后打光。

包衣片的制備方法，采用現(xiàn)有常規(guī)工藝即可，將片芯中的原輔料投入到混合機(jī)內(nèi)混合均勻，采用濕法制粒或噴霧制粒，并干燥及整粒，將上述干顆粒混合均勻，并且壓片，最后包衣。

實(shí)施例4：

采用實(shí)施例1～3制備得到的包衣片，進(jìn)行胃酸胃蛋白酶影響實(shí)驗(yàn)。

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：spf級(jí)sd大鼠50只，雌雄各半，體重為(180～220)g。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1分組與給藥

大鼠隨機(jī)分為正常組、空白對(duì)照組、實(shí)施例1組、實(shí)施例2組、實(shí)施例3組。正常組灌服胃蛋白酶片(丹東華盛生物制藥有限公司提供)、空白對(duì)照組灌服生理鹽水，各組灌服量為20g/kg(體重)，各組1次/d灌胃，每次用藥量均按1g(藥片)/100g(水)計(jì)算。連續(xù)灌胃14天。

1.2.2胃液標(biāo)本的收集

于最后1次給藥后2h，禁食(不禁水)12h，以25mg﹒kg^-1戊巴比妥鈉麻醉大鼠，解剖上腹部，從幽門向胃插入一直徑約為2mm的塑料管，在胃靠近幽門球部結(jié)扎固定，以收集胃液，并由口腔經(jīng)食管用塑料管插入前胃，與食管一起結(jié)扎，以ph為7.0、35℃的生理鹽水用蠕動(dòng)泵按10ml﹒h^-1的速度進(jìn)行胃內(nèi)灌流，收集1小時(shí)流出液，供實(shí)驗(yàn)用。

1.2.3指標(biāo)觀察與方法

(1)胃液酸度測(cè)定：采集到的胃液用ph測(cè)定儀直接測(cè)定ph值。

(2)胃蛋白酶含量測(cè)定：按照elisa試劑盒說明書操作，測(cè)定胃蛋白酶含量。

(3)胃蛋白酶活性單位測(cè)定：應(yīng)用酪氨酸法測(cè)定胃蛋白酶的活性：先制備酪氨酸標(biāo)準(zhǔn)曲線，然后分別取酪氨酸對(duì)照液，胃液各1ml，置37℃水浴中，保溫5分鐘，精密加入預(yù)熱至37℃的血紅蛋白試液5ml，搖勻，立即計(jì)時(shí)，在37℃水浴中反應(yīng)10分鐘，立即精密加入5％三氯醋酸5ml，搖勻，濾清，在275nm處測(cè)定吸收度(同時(shí)分別做空白對(duì)照)。胃蛋白酶活力按cp90方法的公式計(jì)算即得：在規(guī)定的條件下每分鐘能酶解血紅蛋白生成1mg的酪氨酸為1個(gè)胃蛋白酶活力單位。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

各組數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，使用spss軟件行單因素方差分析(one-wayanova)，設(shè)定p值小于0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)各組大鼠胃液酸度、胃蛋白酶濃度、胃蛋白酶活力的影響的比較，結(jié)果見下表。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明制備的胃蛋白酶包衣片能使實(shí)驗(yàn)組大鼠胃液氫離子濃度增加(即胃液酸度增加，ph值降低)、胃蛋白酶濃度增加以及胃蛋白酶活力增加，并且伴隨片劑中丁香葉提取物和山楂提取物的濃度有正相關(guān)，因此，可以認(rèn)定，丁香葉提取物和山楂提取物的合用能夠激活胃腺主細(xì)胞和胃腺壁細(xì)胞能量，恢復(fù)正常的分泌胃蛋白酶原和胃酸能力，從本質(zhì)上解決了胃蛋白酶分泌過少的問題，并且為胃蛋白酶提供了適宜的酸性環(huán)境，充分發(fā)揮胃蛋白酶的作用。