本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于預(yù)防手術(shù)出血的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
術(shù)后并發(fā)出血可發(fā)生于手術(shù)切口、空腔器官及體腔內(nèi)。手術(shù)后出血包括原發(fā)性出血和繼發(fā)性出血，原發(fā)性出血一般發(fā)生于術(shù)后24小時(shí)內(nèi)，術(shù)中止血不徹底、不完善，如結(jié)扎血管的縫線松脫；小血管斷端的痙攣及血凝塊的覆蓋，使創(chuàng)面出血暫時(shí)停止而使部分出血點(diǎn)被遺漏，這些是原發(fā)性出血的主要原因。而由于手術(shù)后期的感染和消化液外滲等因素，使部分血管壁發(fā)生壞死、破裂、導(dǎo)致術(shù)后的出血稱之為繼發(fā)性出血。
發(fā)生于手術(shù)切口的出血,一般位置表淺,確診不難,處理相對(duì)簡(jiǎn)單;而發(fā)生于體腔手術(shù)后出血,位置隱蔽,若術(shù)后觀察不仔細(xì),發(fā)現(xiàn)處理不及時(shí),或未采取措施有效止血,將關(guān)系到手術(shù)的成敗與患者的安危。表淺手術(shù)后的原發(fā)性出血，表現(xiàn)為局部滲血多，并逐漸形成血腫，一般不引起嚴(yán)重后果，如疝修補(bǔ)術(shù)后的陰囊血腫。但發(fā)生于甲狀腺術(shù)后的頸部血腫，可壓迫氣管引起呼吸困難，甚至可突然發(fā)生窒息。體腔內(nèi)的原發(fā)性出血，引流管可流出大量鮮血；或術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)休克，雖然輸血補(bǔ)液處理，休克仍然不見好轉(zhuǎn)，甚至加重出血量較大。術(shù)后1－2周內(nèi)，化膿傷口深部突然出現(xiàn)血塊或有鮮血涌出，或大量嘔血、黑便、尿血和咳血，這些都是繼發(fā)性出血的主要表現(xiàn)。嚴(yán)重的出血可發(fā)展為出血性休克，后果較為嚴(yán)重。
酚磺乙胺適用于預(yù)防各種手術(shù)前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血，亦可用于嘔血、尿血等。藥動(dòng)學(xué)研究表明，酚磺乙胺能使血小板數(shù)量增加，并增強(qiáng)血小板的凝集和黏附力，促進(jìn)凝血活性物質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生止血作用，其作用快速，靜注后1h作用最強(qiáng)，一般可維持4到6小時(shí)。本品適用于預(yù)防和治療外科手術(shù)出血，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如腦出血、胃腸道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙齦出血、鼻衄等，可與其它止血藥如氨甲苯酸，維生素ｋ并用。本品毒性低，目前已大量應(yīng)用于臨床。
酚磺乙胺其化學(xué)名稱為：2,5-二羥基苯磺酸二乙胺鹽，其分子式為：c10h17no5s，分子量：263.31，casno.：2624-44-4，其結(jié)構(gòu)式為：
目前，酚磺乙胺主要有片劑、注射液和凍干粉，發(fā)明人在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，酚磺乙胺由于其本身的理化性質(zhì)，其注射液在灌裝過程中會(huì)有大量泡沫出現(xiàn)，如果采用安瓿灌裝，泡沫粘在瓶口，在高溫熔封過程中由于藥液碳化出現(xiàn)黑點(diǎn)導(dǎo)致可見異物不合格；如果采用西林瓶灌裝，泡沫粘在瓶口，容易出現(xiàn)跳塞的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致成品收率的下降。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)以上不足，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防手術(shù)出血的藥物制劑及其制備方法，發(fā)明者通過大量的試驗(yàn)研究，解決了酚磺乙胺注射液灌裝過程中出現(xiàn)泡沫的現(xiàn)象，從而大大提高了成品的收率。
本發(fā)明提供的一種用于預(yù)防手術(shù)出血的藥物制劑，其處方組成和配方比例如下：
本發(fā)明提供的藥物制劑：所述的ph調(diào)節(jié)劑為鹽酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸櫞酸中的一種或者是幾種。
本發(fā)明提供的藥物制劑，進(jìn)一步優(yōu)選如下處方組成和配方比例：
本發(fā)明提供的藥物制劑：所述的ph調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步優(yōu)選為鹽酸。
本發(fā)明提供的藥物制劑，其制備方法主要包括以下步驟：
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于15~25%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的羥苯甲酯和酚磺乙胺溶于45~55%的注射用水中，攪拌溶解10~20分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
本發(fā)明提供的藥物制劑，其制備方法進(jìn)一步優(yōu)選為以下步驟：
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于20%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的羥苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，攪拌溶解15分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
本發(fā)明提供的一種用于預(yù)防手術(shù)出血的藥物制劑及其制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明解決了酚磺乙胺注射液在灌裝過程中出現(xiàn)泡沫的現(xiàn)象，減少了由于泡沫造成產(chǎn)品收率降低的問題，大大提高了注射液在臨床應(yīng)用中的安全性；同時(shí)，本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，操作方便，便于大生產(chǎn)的開展。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
處方
制備工藝
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于20%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的羥苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，攪拌溶解15分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明實(shí)施例1所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表1
表1實(shí)施例1成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
實(shí)施例2：
處方
制備工藝:
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于15%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的羥苯甲酯和酚磺乙胺溶于45%的注射用水中，攪拌溶解10分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，樣檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明實(shí)施例2所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表2
表2實(shí)施例2成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
實(shí)施例3：
處方
制備工藝:
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于25%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的羥苯甲酯和酚磺乙胺溶于55%的注射用水中，攪拌溶解20分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明實(shí)施例3所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表3
表3實(shí)施例3成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
實(shí)施例4：
處方
制備工藝:同實(shí)施例1
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明實(shí)施例4所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表4
表4實(shí)施例4成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
實(shí)施例5：
處方
制備工藝:同實(shí)施例1
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明實(shí)施例5所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表5
表5實(shí)施例5成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
對(duì)比實(shí)施例1：
處方
制備工藝
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于20%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，攪拌溶解15分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明對(duì)比實(shí)施例1所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表6
表6對(duì)比實(shí)施例1成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
對(duì)比實(shí)施例2：
處方
制備工藝
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于20%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，攪拌溶解15分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明對(duì)比實(shí)施例2所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表7
表7對(duì)比實(shí)施例2成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
對(duì)比實(shí)施例3：
處方
制備工藝
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的焦亞硫酸鈉和依地酸鈣鈉溶于20%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的羥苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，攪拌溶解15分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明對(duì)比實(shí)施例3所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表8
表8對(duì)比實(shí)施例3成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
對(duì)比實(shí)施例4：
處方
制備工藝
步驟a、安瓿處理：將安瓿通過超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，經(jīng)隧道式殺菌干燥機(jī)不低于290℃殺菌干燥后，傳至灌裝間備用；
步驟b、配制：①.稱取處方量的葡萄糖溶于20%的注射用水中，攪拌溶解；
②.稱取處方量的酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，攪拌溶解15分鐘；
③.將①中溶液加入到②中溶液，攪拌混合均勻，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph值，ph調(diào)節(jié)完畢，用注射用水定容至全量，檢測(cè)中間產(chǎn)品溶液，合格后準(zhǔn)備灌封；
步驟c、灌封：溶液過濾至灌裝間，按照標(biāo)示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步驟d、滅菌：灌裝完畢，按照121℃滅菌15min對(duì)灌封后中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；
步驟e、燈檢、包裝：對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行燈檢，剔除可見異物、破瓶等不合格產(chǎn)品，合格產(chǎn)品包裝得成品；
步驟f、檢驗(yàn)合格后入庫(kù)。
驗(yàn)證實(shí)施例
將本發(fā)明對(duì)比實(shí)施例4所得成品制劑置于25℃恒溫恒濕箱中，分別于第0、12、24個(gè)月取樣考察外觀性狀、ph、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見表9
表9對(duì)比實(shí)施例4成品制劑試驗(yàn)考察結(jié)果
成品收率匯總
本發(fā)明實(shí)施例1~5與對(duì)比實(shí)施例1~4均按照標(biāo)示量2ml/支灌裝于中性硼硅玻璃安瓿中，理論產(chǎn)量為500支，發(fā)明者對(duì)最終合格產(chǎn)品與不合格產(chǎn)品進(jìn)行收率統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見表9
表9實(shí)施例1~5與對(duì)比實(shí)施例1~4收率統(tǒng)計(jì)
由試驗(yàn)結(jié)果可知：本發(fā)明實(shí)施例1~5由于灌裝過程中無泡沫的出現(xiàn)，收率大大的提高，而對(duì)比實(shí)施例1~4由于出現(xiàn)泡沫，泡沫粘在安瓿瓶口，在高溫熔封的過程藥液碳化，造成制劑中出現(xiàn)黑點(diǎn)，導(dǎo)致可見異物不合格，降低了產(chǎn)品的收率，從而證明了本發(fā)明的優(yōu)越性。