本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液放大生產(chǎn)的制備方法。
背景技術(shù)：
：苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液，分子式：c65h82n2o18s2，分子量：1243.49，其結(jié)構(gòu)式為：適應(yīng)癥為適用于各種外科手術(shù)中全身麻醉期間的骨骼肌松弛，也適用于氣管插管時(shí)所需的肌肉松弛。系對(duì)稱的雙季銨酯，為中時(shí)效非去極化型肌松藥，起效快。作為麻醉輔助藥，適用于須短時(shí)肌松的氣管內(nèi)插管及胸腹部手術(shù)等。靜脈注射后1-2分鐘顯效，3-5分鐘肌松作用達(dá)高峰，作用時(shí)間可維持15分鐘。常用劑量不影響心、肝、腎功能，亦無(wú)明顯的神經(jīng)節(jié)阻斷作用，不產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)緩等迷走神經(jīng)興奮的癥狀，組胺釋放的作用較小。為氯化筒箭毒堿的1/3，故臨床劑量引起低血壓機(jī)會(huì)少。大劑量快速注射（1mg/kg）可引起心動(dòng)過(guò)速、組胺釋放引起低血壓，還可引起支氣管痙攣。目前國(guó)內(nèi)無(wú)苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液，只有注射用苯磺酸阿曲庫(kù)銨，fda說(shuō)明書中注明本品含量在2-8℃以每年6%速度下降，有效期為2年。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供了一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液放大生產(chǎn)的制備方法，針對(duì)該產(chǎn)品不穩(wěn)定的特點(diǎn)，通過(guò)關(guān)鍵工藝控制，使產(chǎn)品含量在2-8℃的下降速度控制在4%以內(nèi)，在不增加投料的基礎(chǔ)上，可保證該產(chǎn)品在兩年效期內(nèi)含量保持在90.0%以上。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：一種含防腐劑的苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液放大生產(chǎn)方法，其包括如下步驟：（i）取注射用水加入容器中，充氮?dú)獗３炙腥苎醯陀?0ppm，加入防腐劑，混合溶解，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至3.0～4.0；（ii）加入苯磺酸阿曲庫(kù)銨，混合溶解并持續(xù)充氮，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至3.0～4.0，然后用注射用水定容至全量，配制成藥液；（iii）將配制的藥液進(jìn)行過(guò)濾灌裝，即得。本發(fā)明的苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液中，苯磺酸阿曲庫(kù)銨和苯甲醇的含量可根據(jù)實(shí)際需求以及各個(gè)國(guó)家相應(yīng)部門的要求進(jìn)行調(diào)整。在一種技術(shù)方案中，該注射液含有5～20mg/ml苯磺酸阿曲庫(kù)銨和4.5～18mg/ml防腐劑，優(yōu)選5～15mg/ml苯磺酸阿曲庫(kù)銨和6～12mg/ml防腐劑，其ph值為3.0~4.0。在一種優(yōu)選方案中，該注射液中苯磺酸阿曲庫(kù)銨和防腐劑的質(zhì)量比為10：9。在一種更優(yōu)選的方案中，該注射液含有10mg/ml苯磺酸阿曲庫(kù)銨和90mg/ml防腐劑，其ph值為3.0~4.0。即該苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：10mg苯磺酸阿曲庫(kù)銨，9mg防腐劑，ph值為：3.0~4.0。在步驟（i）中，所述注射用水的用量為總用水量的80～90%，優(yōu)選83～87%，進(jìn)一步優(yōu)選85%。注射用水的溫度一般控制在15~20℃。在一種優(yōu)選方案中，步驟（i）和（ii）中，藥液配制過(guò)程中控制水中溶氧低于1～5ppm。本發(fā)明的防腐劑可選自苯甲醇、苯酚、尼泊金甲酯中的一種或幾種。優(yōu)選采用苯甲醇。本方法中通過(guò)加入防腐劑保護(hù)苯磺酸阿曲庫(kù)銨，同時(shí)也需在各步驟中需通入氮?dú)?，盡量排出水中的氧氣。本發(fā)明的ph調(diào)節(jié)劑選自苯磺酸、苯磺酸水溶液、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液或醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。在一種優(yōu)選方案中，ph調(diào)節(jié)劑選自苯磺酸水溶液。本發(fā)明中采用ph調(diào)節(jié)劑對(duì)溶液的ph值進(jìn)行精確調(diào)控，通過(guò)調(diào)節(jié)ph，可使苯磺酸阿曲庫(kù)銨原料更穩(wěn)定。在一種優(yōu)選方案中，在步驟（i）或（ii）中用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)ph至3.2～3.8。在步驟（iii）中，配制完成的藥液可通過(guò)三次過(guò)濾（如一個(gè)0.45μm和兩個(gè)0.22μm濾器），以使產(chǎn)品的sal達(dá)到10-3。本方法在灌裝過(guò)程中通過(guò)前、后充氮以及其他條件的配合，保證產(chǎn)品中頂空含氧量低于7.0%，從而進(jìn)一步減少藥液與氧氣的接觸。以下提供了一種具體的苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液及其放大生產(chǎn)的制備方法，步驟如下：（1）苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：10mg苯磺酸阿曲庫(kù)銨，9mg苯甲醇和注射用水，ph值為：3.0~4.0。（2）向配料容器中加入約85%批體積的注射用水（15~25℃）。液面下通入氮?dú)獠⒖刂迫芤簻囟龋D(zhuǎn)速約800rpm。控制水中氧含量為5ppm以下。（3）將稱取的苯甲醇緩慢加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次。潤(rùn)洗液加入到配料容器中。攪拌10分鐘。（4）測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。（5）將稱取的苯磺酸阿曲庫(kù)銨加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次，潤(rùn)洗液加入到配料容器中。開(kāi)始充氮并攪拌約20mins或直到苯磺酸阿曲庫(kù)銨粉末完全溶解。（6）測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。（7）使用注射用水將藥液定容至批體積的100%。繼續(xù)充氮攪拌約10分鐘。（8）過(guò)濾：將定容后藥液通過(guò)一個(gè)0.45μm的pvdf濾器和兩個(gè)0.22μm濾器進(jìn)行過(guò)濾。（9）灌裝：按每瓶10.80ml進(jìn)行灌裝，采用西林瓶、膠塞和鋁蓋作為灌裝容器，灌裝時(shí)進(jìn)行前充氮和后充氮，保持頂空殘氧量小于7.0%。本方法通過(guò)添加防腐劑、精確控制ph以及限制氧的含量等多種條件相互配合，可以大幅提高苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以上條件均需在合適范圍內(nèi)相互配合使用，缺乏任一一種條件都會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，難以使產(chǎn)品中有效物質(zhì)含量的下降速度控制在合理范圍內(nèi)。本方法得到的苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液具有低雜質(zhì)含量、高穩(wěn)定性等特點(diǎn)，產(chǎn)品中有效物質(zhì)含量在2-8℃的下降速度控制在4%以內(nèi)，在不增加投料的基礎(chǔ)上，可保證該產(chǎn)品在兩年效期內(nèi)含量保持在90.0%以上。本發(fā)明可使該產(chǎn)品與氧氣接觸比例降到目前生產(chǎn)設(shè)備的最低值，同時(shí)能進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)，并且不需增加投料，可以節(jié)約成本。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：向配料容器中加入約85%批體積的注射用水（15~20℃）。液面下通入氮?dú)獠⒖刂迫芤簻囟?，轉(zhuǎn)速約800rpm?？刂扑醒鹾繛?ppm以下。將稱取的苯甲醇緩慢加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次。潤(rùn)洗液加入到配料容器中。攪拌10分鐘。測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。將稱取的苯磺酸阿曲庫(kù)銨加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次，潤(rùn)洗液加入到配料容器中。開(kāi)始充氮并攪拌約20mins或直到苯磺酸阿曲庫(kù)銨粉末完全溶解。測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。使用注射用水將藥液定容至批體積的100%。繼續(xù)充氮攪拌約10分鐘。過(guò)濾：將定容后藥液通過(guò)一個(gè)0.45μm的pvdf濾器和兩個(gè)0.22μm濾器進(jìn)行過(guò)濾。灌裝：按每瓶10.80ml進(jìn)行灌裝，采用西林瓶、膠塞和鋁蓋作為灌裝容器，灌裝時(shí)進(jìn)行前充氮和后充氮，保持頂空殘氧量小于5.0%，制得產(chǎn)品1。該苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：10mg苯磺酸阿曲庫(kù)銨，9mg防腐劑，ph值為：3.0~4.0。產(chǎn)品1在2-8℃下的含量變化產(chǎn)品10個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月含量99.5%98.8%98.1%97.0%95.7%實(shí)施例2：向配料容器中加入約85%批體積的注射用水（15~20℃）。液面下通入氮?dú)獠⒖刂迫芤簻囟龋D(zhuǎn)速約800rpm。控制水中氧含量為8ppm以下。將稱取的苯酚緩慢加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次。潤(rùn)洗液加入到配料容器中。攪拌10分鐘。測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸水溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。將稱取的苯磺酸阿曲庫(kù)銨加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次，潤(rùn)洗液加入到配料容器中。開(kāi)始充氮并攪拌約20mins或直到苯磺酸阿曲庫(kù)銨粉末完全溶解。測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。使用注射用水將藥液定容至批體積的100%。繼續(xù)充氮攪拌約10分鐘。過(guò)濾：將定容后藥液通過(guò)一個(gè)0.45μm的pvdf濾器和兩個(gè)0.22μm濾器進(jìn)行過(guò)濾。灌裝：按每瓶10.80ml進(jìn)行灌裝，采用西林瓶、膠塞和鋁蓋作為灌裝容器，灌裝時(shí)進(jìn)行前充氮和后充氮，保持頂空殘氧量小于10.0%，制得產(chǎn)品2。該苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：10mg苯磺酸阿曲庫(kù)銨，9mg防腐劑，ph值為：3.0~4.0。產(chǎn)品2在2-8℃下的含量變化產(chǎn)品10個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月含量99.7%96.9%94.1%91.9%87.2%實(shí)施例3：向配料容器中加入約85%批體積的注射用水（15~20℃）。液面下通入氮?dú)獠⒖刂迫芤簻囟龋D(zhuǎn)速約800rpm。控制水中氧含量為10ppm以下。將稱取的苯甲醇緩慢加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次。潤(rùn)洗液加入到配料容器中。攪拌10分鐘。測(cè)定溶液ph，并使用醋酸鹽溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。將稱取的苯磺酸阿曲庫(kù)銨加入配料容器中。用注射用水潤(rùn)洗分料瓶三次，潤(rùn)洗液加入到配料容器中。開(kāi)始充氮并攪拌約20mins或直到苯磺酸阿曲庫(kù)銨粉末完全溶解。測(cè)定溶液ph，并使用0.2%w/v苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.0-4.0。使用注射用水將藥液定容至批體積的100%。繼續(xù)充氮攪拌約10分鐘。過(guò)濾：將定容后藥液通過(guò)一個(gè)0.45μm的pvdf濾器和兩個(gè)0.22μm濾器進(jìn)行過(guò)濾。灌裝：按每瓶10.80ml進(jìn)行灌裝，采用西林瓶、膠塞和鋁蓋作為灌裝容器，灌裝時(shí)進(jìn)行前充氮和后充氮，保持頂空殘氧量小于10.0%，制得產(chǎn)品3。該苯磺酸阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：10mg苯磺酸阿曲庫(kù)銨，9mg防腐劑，ph值為：3.0~4.0。產(chǎn)品2在2-8℃下的含量變化產(chǎn)品10個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月含量99.1%95.4%92.6%89.0%84.2%當(dāng)前第1頁(yè)12