本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液及其放大生產(chǎn)的制備方法。
背景技術(shù)：
：苯磺順阿曲庫(kù)銨(cisatracuriumbesilate)是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫(kù)銨十種同分異構(gòu)體的一種，是最新一代肌松劑，具有與苯磺酸阿曲庫(kù)銨相似的肌松效應(yīng)及代謝過(guò)程。苯磺順阿曲庫(kù)銨具有通過(guò)非肝非腎途徑代謝的特點(diǎn)和心血管穩(wěn)定性，肌松作用比阿曲庫(kù)銨作用強(qiáng)3倍，且不釋放組胺，心血管反應(yīng)小，是較為理想的中時(shí)效非去極化肌松藥。與目前臨床主要肌松麻醉藥比較，苯磺順阿曲庫(kù)銨主要適用于全身麻醉，并能廣泛應(yīng)用在氣管插管、肝腎功能障礙、心血管手術(shù)及老年和兒科病人。該藥自1996年在英國(guó)首次上市后，國(guó)外已逐漸代替維庫(kù)溴銨和阿曲庫(kù)銨，成為臨床肌松藥的主流。苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液通用名：cisatracuriumbesylateinjection，分子式：c65h82n2o18s2，分子量：1243.50，其結(jié)構(gòu)式為：苯磺順阿曲庫(kù)銨中有兩個(gè)酯鍵易水解產(chǎn)生以下雜質(zhì)：cis-quaternaryacid(雜質(zhì)e)(r)-laudanosinecis-quaternaryalcohol(雜質(zhì)d2)cis-monoacrylate(雜質(zhì)c2)盡管美國(guó)藥典收載的苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液中對(duì)上述四種雜質(zhì)的含量進(jìn)行了限制，但是作為直接進(jìn)入人體血液系統(tǒng)的注射液，其中含有的雜質(zhì)有可能會(huì)給人體帶來(lái)各種嚴(yán)重的不利影響，甚至危及生命。因此盡可能地降低注射液中的雜質(zhì)含量能夠更有效地控制注射液的使用風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種含防腐劑的苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液的放大生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：一種含防腐劑的苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液的放大生產(chǎn)方法，其包括如下步驟：(1)取注射用水，向其充氮?dú)獗３炙腥苎醯陀?ppm，然后使用苯磺酸溶液將所述注射用水的ph值調(diào)節(jié)至3.9～4.1，加入苯磺順阿曲庫(kù)銨和苯甲醇，混合至溶液澄清；(2)使用苯磺酸溶液將步驟(1)得到的澄清溶液的ph值調(diào)節(jié)至3.0～3.6，用注射用水定容，完成配制；(3)藥液配制完成后進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾后灌裝，并保持注射液的頂空殘氧量小于1.0％，即得。本發(fā)明的苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液中，苯磺順阿曲庫(kù)銨和苯甲醇的含量可根據(jù)實(shí)際需求以及各個(gè)國(guó)家相應(yīng)部門的要求進(jìn)行調(diào)整。在一種技術(shù)方案中，該注射液含有1～5mg/ml苯磺順阿曲庫(kù)銨和4～20mg/ml苯甲醇，其ph值為3.0～3.8。在另一種方案中，該注射液含有1～3mg/ml苯磺順阿曲庫(kù)銨，4.5～13.5mg/ml苯甲醇，其ph值為3.0～3.8。在一種優(yōu)選方案中，該注射液含有2mg/ml苯磺順阿曲庫(kù)銨和9mg/ml苯甲醇，其ph值為3.0～3.8。即該苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：2mg苯磺順阿曲庫(kù)銨，9mg苯甲醇和注射用水，ph值為：3.0～3.8。在步驟(1)中，注射用水的用量為總用水量的90～97％，優(yōu)選94～96％。步驟(1)或(2)中，所述苯磺酸溶液為苯磺酸的水溶液，其濃度可在適當(dāng)范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整，在一種優(yōu)選方案中，苯磺酸溶液的質(zhì)量含量為0.5～3％，進(jìn)一步優(yōu)選0.8～1.5％。步驟(1)中，使用苯磺酸溶液將所述注射用水的ph值調(diào)節(jié)至3.9～4.1，優(yōu)選調(diào)節(jié)至3.95～4.05，進(jìn)一步優(yōu)選調(diào)節(jié)至4.0。在步驟(2)中，使用苯磺酸溶液將澄清溶液的ph值調(diào)節(jié)至3.0～3.6，優(yōu)選3.2～3.6，進(jìn)一步優(yōu)選3.2～3.4。本發(fā)明通過(guò)在投料前后對(duì)注射用水的ph進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，能夠控制雜質(zhì)含量和雜質(zhì)生成。但是ph的調(diào)控需在其他條件的配合下，特別是精確控制溶氧的情況下，才能達(dá)到更有效控制的效果。本發(fā)明中通過(guò)在投料前向注射水中充氮?dú)獗３炙腥苎醯陀?ppm以及灌裝時(shí)保持頂空殘氧量小于1.0％來(lái)控制注射液中的氧含量，能抑制雜質(zhì)的生成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該控氧條件與其他控制條件相互配合使用時(shí)，能夠更有效地抑制雜質(zhì)，其協(xié)同效同遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于采用單一的條件。在步驟(3)中，本苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液采用無(wú)菌灌裝方式進(jìn)行灌裝，特別是進(jìn)行四重?zé)o菌過(guò)濾后灌裝。例如在灌裝前經(jīng)過(guò)0.22um濾膜進(jìn)行四重過(guò)濾滅菌，即能滿足注射液無(wú)菌灌裝，同時(shí)避免了加熱滅菌過(guò)程造成的雜質(zhì)增長(zhǎng)。本發(fā)明向注射液中加入防腐劑苯甲醇，同一瓶注射液可多次使用，增加注射液利用率。(r)-laudanosine、雜質(zhì)c2、雜質(zhì)d、雜質(zhì)e均為苯磺順阿曲庫(kù)銨降解雜質(zhì)，為注射液中主要雜質(zhì)。美國(guó)藥典收載的注射液中對(duì)此四種雜質(zhì)進(jìn)行了控制。限度見(jiàn)下表：名稱限度(usp)cis-quaternaryacid(雜質(zhì)e)4.3％(r)-laudanosine4.0％cis-quaternaryalcohol(雜質(zhì)d2)5.0％cis-monoacrylate(雜質(zhì)c2)2.5％我們發(fā)現(xiàn)苯磺順阿曲庫(kù)銨酯鍵在堿性及氧化條件下易水解產(chǎn)生各種雜質(zhì)，本發(fā)明在制備過(guò)程中通過(guò)采用控制溶氧低于1ppm、在投料前后對(duì)注射用水的ph進(jìn)行精細(xì)調(diào)整等多條件的協(xié)同配合，有效控制雜質(zhì)在整個(gè)注射液制備及儲(chǔ)存過(guò)程中增加及含量降低。本方法通過(guò)綜合使用控制溶氧、ph調(diào)控、采用四重過(guò)濾法除菌等多種手段，有效的控制了雜質(zhì)的增加及有效物質(zhì)含量的降低，提高了注射液使用率，大幅降低了苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液的使用風(fēng)險(xiǎn)，提高了該注射液的有效性和使用前景。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：向配料容器中加入約950ml處方量注射用水，充氮?dú)獗３炙腥苎醯陀?ppm。使用1％苯磺酸溶液將注射用水ph調(diào)節(jié)至4.0，加入處方量苯磺順阿曲庫(kù)銨原料和苯甲醇，攪拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.4，用注射用水定容至1000ml。藥液配制完成后采用0.22um濾膜和四重過(guò)濾后灌裝，規(guī)格：10ml/支，保持頂空保持頂空殘氧量小于1.0％。苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：2mg苯磺順阿曲庫(kù)銨，9mg苯甲醇和注射用水，ph值為：3.4，得到供試1，直接按照usp39檢測(cè)。向配料容器中加入約950ml處方量注射用水。使用1％苯磺酸溶液將注射用水ph調(diào)節(jié)至4.0，加入處方量苯磺順阿曲庫(kù)銨原料和苯甲醇，攪拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.4，用注射用水定容至1000ml。藥液配制完成后采用0.22um濾膜和四重過(guò)濾后灌裝，規(guī)格：10ml/支。苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液處方量：1ml：2mg苯磺順阿曲庫(kù)銨，9mg苯甲醇和注射用水，ph值為：3.4，得到供試2，直接按照usp39檢測(cè)。實(shí)施例2：向配料容器中加入約950ml處方量注射用水，充氮?dú)獗３炙腥苎醯陀?ppm。使用1％苯磺酸溶液將注射用水ph調(diào)節(jié)至4.0，加入處方量苯磺順阿曲庫(kù)銨原料和苯甲醇，攪拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.4，用注射用水定容至1000ml。藥液配制完成采用0.22um濾膜和四重過(guò)濾后灌裝，規(guī)格：10ml/支，保持頂空保持頂空殘氧量小于1.0％。得到供試3，直接按照usp39檢測(cè)。向配料容器中加入約950ml處方量注射用水，充氮?dú)獗３炙腥苎醯陀?ppm。加入處方量苯磺順阿曲庫(kù)銨原料和苯甲醇，攪拌至溶液澄清，并使用苯磺酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3.4，用注射用水定容至1000ml。藥液配制完成后采用0.22um濾膜和四重過(guò)濾后灌裝，規(guī)格：10ml/支，保持頂空保持頂空殘氧量小于1.0％。得到供試4，直接按照usp39檢測(cè)。供試3和供試4的苯磺順阿曲庫(kù)銨注射液處方量同實(shí)施例1。當(dāng)前第1頁(yè)12