本發(fā)明涉及一種用于治療原發(fā)性高血壓的中藥組合物及其制備方法，屬于中醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

高血壓是危害人類(lèi)健康最常見(jiàn)的心血管疾病之一，國(guó)內(nèi)大約有2億高血壓病患者，每年因血壓升高有關(guān)的心血管病死亡數(shù)高達(dá)233萬(wàn)。降壓藥物已有很多選擇，但由于大多數(shù)患者病情復(fù)雜，往往需要終生用藥和聯(lián)合藥物治療。其不同程度的不良反應(yīng)在很多患者身上常常有所表現(xiàn)。無(wú)論是美國(guó)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第8次報(bào)告(jnc8)著重推薦的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑，還是β受體阻滯劑、α受體阻滯劑，在發(fā)揮降壓作用的同時(shí)，均存在一定副作用。阿司匹林可改善代謝綜合征患者的高凝狀態(tài)，但其胃腸道毒副作用是否能讓許多無(wú)癥狀患者加以接受是一個(gè)問(wèn)題。

中醫(yī)藥治療在中度或重度高血壓患者的降壓效果上并不令人滿(mǎn)意。但在以下幾個(gè)方面有其不可取代的優(yōu)勢(shì)，包括改善癥狀，提高生活質(zhì)量；平穩(wěn)降壓，減少危險(xiǎn)事件；保護(hù)靶器官，預(yù)防并發(fā)癥；聯(lián)用西藥，減量減毒增效。中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)、多途徑整體綜合調(diào)節(jié)特點(diǎn)，針對(duì)高血壓患者，可以更好地預(yù)防并發(fā)癥，保護(hù)靶器官，起到增效減毒的作用。且臨床觀察，患者長(zhǎng)期預(yù)后較好。中醫(yī)治療有其天然的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)該加強(qiáng)臨床及研究，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和規(guī)律，以進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量，延緩、預(yù)防和治療其并發(fā)癥。

在對(duì)高血壓認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，我們認(rèn)為高血壓的基本病機(jī)是以腎虛為本，兼有脾虛，火證(心火、肝火)、飲證等。高血壓患者在病機(jī)上以腎虛為主，其原因主要有：第一，高血壓患者多為老年人，由于生理性改變，五臟虛損，腎精虧虛，常表現(xiàn)為生理性腎虛證。第二，老年高血壓患者大多病程較長(zhǎng)，而多同時(shí)合并有冠心病、高血脂、糖尿病等多種慢性疾病，長(zhǎng)期的耗損均可導(dǎo)致腎精虧耗，累及腎陰、腎陽(yáng)。第三，降壓西藥不良反應(yīng)也可導(dǎo)致腎虛。如β受體阻滯劑具有負(fù)性心律、負(fù)性肌力作用，在中醫(yī)學(xué)中屬于瀉藥范疇，能瀉心火、肝火，改善高血壓病人心肝火旺狀態(tài)，但容易導(dǎo)致虛證。研究表明。臨床常見(jiàn)部分患者服用降壓西藥數(shù)年后，容易出現(xiàn)腰酸、腰重，下肢酸沉無(wú)力，男性勃起功能障礙等癥狀，這在降壓藥三聯(lián)療法及四聯(lián)療法患者中尤其明顯。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的在于提供一種新的中藥組合物，可以用于治療原發(fā)性高血壓。本發(fā)明目的是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明提供一種中藥組合物，該組合物是由以下重量配比的原料藥制成的：生地20-30份、山萸肉5-15份、杜仲5-15份、天麻15-25份、三七1-5份、丹皮5-15份、山楂20-40份、澤瀉20-40份、牛膝10-20份。

優(yōu)選的，各原料藥的配比為：生地22-28份、山萸肉7-13份、杜仲7-13份、天麻18-22份、三七2-4份、丹皮7-13份、山楂20-30份、澤瀉20-30份、牛膝13-17份。

更優(yōu)選的，各原料藥的配比為：生地25份、山萸肉10份、杜仲10份、天麻20份、三七3份、丹皮10份、山楂25份、澤瀉25份、牛膝15份。

本發(fā)明中藥組合物具有補(bǔ)腎平肝活血的功效，可用于治療原發(fā)性高血壓。依據(jù)中醫(yī)理論，本發(fā)明的中藥組合物可做以下方解。

生地：味甘苦，性寒，歸心、肝、腎經(jīng)。功為清熱涼血，養(yǎng)陰生津，為君藥；本品甘寒養(yǎng)陰，苦寒泄熱，入腎經(jīng)而滋陰降火。山萸肉(即“山茱萸”)：味酸、澀，微溫。歸肝、腎經(jīng)。有補(bǔ)益肝腎，收斂固澀之效，為臣藥。本品酸微溫質(zhì)潤(rùn)，其性溫而不燥，補(bǔ)而不峻，補(bǔ)益肝腎，既能益精，又可助陽(yáng)，為平補(bǔ)陰陽(yáng)之要藥。杜仲：味甘性溫，歸肝、腎經(jīng)?？裳a(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，為臣藥。近年研究發(fā)現(xiàn)單用或配入復(fù)方治高血壓病有較好效果。天麻：甘，平，歸肝經(jīng)。可息風(fēng)止痙，平抑肝陽(yáng)，祛風(fēng)通絡(luò)，為臣藥。本品既息肝風(fēng)，又平肝陽(yáng)，為治眩暈、頭痛之要藥。不論虛證、實(shí)證，隨不同配伍皆可應(yīng)用。三七：甘溫、微苦，入肝、胃經(jīng)，化瘀止血，活血定痛，可助丹皮、山楂通脈行瘀，故為臣藥。丹皮：性味苦寒，入心肝血分。善能清營(yíng)分、血分實(shí)熱，功能清熱涼血止血，為臣藥。牛膝：性平味苦甘酸，入肝腎經(jīng)。可活血通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利水通淋，引火下行，為臣藥。山楂：味酸、甘，微溫。歸脾、胃、肝經(jīng)。功可消食化積，行氣散瘀，為佐藥。本品性溫兼入肝經(jīng)血分，能通行氣血，有活血祛瘀止痛之功。現(xiàn)代單用本品制劑治療高血壓病有較好療效。澤瀉：味甘性寒。歸腎、膀胱經(jīng)?？衫[，滲濕，泄熱，為佐藥。本品淡滲，其利水作用較強(qiáng)，治療水濕停蓄之水腫，小便不利，性寒，既能清膀胱之熱，又能泄腎經(jīng)之虛火。諸藥相伍，補(bǔ)腎于平肝并用，祛邪與扶正共聚，兼顧瘀血水飲，可補(bǔ)腎平肝，瘀血得散，水飲得出，針對(duì)高血壓患者的核心病機(jī)，運(yùn)用補(bǔ)腎平肝之法，不僅可以達(dá)到降壓的目的，還能減少西藥降壓藥的副作用，改善患者生活質(zhì)量，為原發(fā)性高血壓之腎虛肝陽(yáng)上亢者標(biāo)本兼治之劑。

本發(fā)明中藥組合物可以按中醫(yī)藥傳統(tǒng)工藝以水煎煮、取湯服用，也可以與藥劑學(xué)上可接受的輔料結(jié)合后按一定生產(chǎn)工藝制成臨床可以接受的口服劑型，如膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、口服液等。本發(fā)明的另一目的即在于提供該中藥組合物的制備方法，該方法包括以下基本工藝過(guò)程：

1)按比例取除三七以外的原料藥，混合均勻；

2)將混合原料藥加水進(jìn)行第一次加熱提取，加水的重量與原料藥的重量之比為6-12：1，加熱溫度為80-100℃，加熱提取時(shí)間為2-5小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

3)將濾渣再進(jìn)行1-2次加水提取，每次加水的重量與原料的重量之比為1-5:1，加熱溫度為80-100℃，加熱提取時(shí)間為1-3小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

4)將各次提取所得濾液合并；

5)將三七粉碎成細(xì)粉，加入上述濾液中，混勻，獲得混合藥液；

6)將混合藥液直接服用或按常規(guī)制劑工藝制成所需劑型。

為了節(jié)約能源、提高提取效率，在上述步驟2)中還可以將混合原料藥加入水后先浸泡20-90min，再加熱提取。步驟5中的三七細(xì)粉也可以直接服用而不必加入混合藥液中制成制劑。

臨床上，原發(fā)性高血壓患者往往需要長(zhǎng)期用藥，制成固體制劑儲(chǔ)存方便，服用便利，更適應(yīng)市場(chǎng)需求，優(yōu)選的劑型是膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑等。

技術(shù)效果

為驗(yàn)證本發(fā)明中藥組合物治療原發(fā)性高血壓的效果，發(fā)明人進(jìn)行了如下動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明中藥組合物對(duì)高血壓大鼠的影響

觀察本發(fā)明中藥組合物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat,shr)血壓、心率及心室肥厚的影響。

1材料

1.1動(dòng)物

選用健康清潔級(jí)12周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠(shr)50只，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，合格證號(hào)scxk(京)2012-0001。

1.2藥物

補(bǔ)腎降壓方，按本發(fā)明最優(yōu)方案由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院藥劑科制作，每劑相當(dāng)于生藥：生地25克、山萸肉10克、杜仲10克、天麻20克、三七3克、丹皮10克、山楂25克、澤瀉25克、牛膝15克，臨用時(shí)配置成混懸液。

2方法

2.1分組及給藥

以12周齡wky大鼠為對(duì)照，將12周齡大鼠隨機(jī)分為shr空白組、大劑量組、中劑量組、小劑量組、卡托普利組，連續(xù)灌胃8周。shr空白組(shr組)每日予0.9％生理鹽水1ml/100g灌胃法給藥，普通飼料和自由飲水。大劑量組、中劑量組、小劑量組、卡托普利組每日予以相應(yīng)藥物(1ml/100g)。補(bǔ)腎降壓大劑量每毫升相當(dāng)于生藥6.75g，補(bǔ)腎降壓中劑量每毫升相當(dāng)于生藥3.375g，補(bǔ)腎降壓小劑量每毫升相當(dāng)于生藥1.6825g，4℃冰箱保存。

2.3體重，血糖，血壓，血脂測(cè)定

給藥前測(cè)量血壓1次，后每2周測(cè)血壓1次(尾壓法)。每周測(cè)體重1次。每2周尾靜脈采血測(cè)量血糖1次。各組大鼠處死(采血后)，立即剖取臟器，按常規(guī)放入10％福爾馬林溶液中固定、脫水、石蠟包埋、切片和he染色。其中血液進(jìn)行生化分析，測(cè)定血脂。

2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用spss18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以表示各組間差異比較采用單因素方差分析。

3結(jié)果：

3.1血壓

卡托普利組及大、屮、小劑量組分別與空白組相比較，血壓均有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)性意義。其屮卡托普利組降壓幅度明顯，與中、小劑量組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)性意義，而與大劑量組比較則無(wú)差異。

3.2心率

與空白組相比較，大劑量組心率下降幅度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)性意義，而其余各組心率下降不顯著。與卡托普利組相比，大劑量組心率下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)性意義，而其余各組心率下降不顯著。

3.3左心室心肌質(zhì)量指數(shù)

與shr組相比，空白組、卡托普利組及大、中、小劑量組均顯著升高，差異具有顯著統(tǒng)一學(xué)意義；與空白組相比，shr組出現(xiàn)顯著性差異，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而卡托普利組及大劑量組也顯示有差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與卡托普利組相比，shr組顯著降低，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而空白組顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明中藥組合物對(duì)高血壓伴糖脂代謝異常大鼠的影響

1材料

1.1動(dòng)物選用健康清潔級(jí)5周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠(shr)20只，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，合格證號(hào)scxk(京)2012-0001。

1.2補(bǔ)腎降壓方按本發(fā)明最優(yōu)方案由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院藥劑科制作，每劑相當(dāng)于生藥：生地25克、山萸肉10克、杜仲10克、天麻20克、三七3克、丹皮10克、山楂25克、澤瀉25克、牛膝15克，臨用時(shí)配置成混懸液。4℃冰箱保存。鏈脲佐菌素(stz)粉劑(sigma公司，18883-66-4)。高糖高脂飼料：豬油15％+膽固醇6％+膽鹽3號(hào)2％+丙基硫氧嘧啶0.2％+蔗糖15％+基礎(chǔ)飼料71.8％，由北京科澳協(xié)力飼料有限公司提供，合格證號(hào)scxk(京)2005-0007。

2方法

2.1造模除shr組外，其余大鼠高糖高脂飼料飼養(yǎng)8周。將stz按說(shuō)明溶于檸檬酸緩沖液中，ph4.5，現(xiàn)用現(xiàn)配。8周后給予自發(fā)性高血壓合并高糖高脂模型大鼠腹腔內(nèi)注射小劑量stz(30mg·kg^-1)。注射stz12小時(shí)后，尾靜脈采血糖>11.1mmol/l，即為造模成功，成模率為100％。

2.2分組及給藥各組動(dòng)物適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，后予實(shí)驗(yàn)室喂養(yǎng)8周，14周齡開(kāi)始給藥，連續(xù)給藥8周。shr空白組(shr組)每日予0.9％生理鹽水1ml/100g灌胃法給藥，普通飼料和自由飲水。其余各組予高糖高脂飼料和自由飲水，shr高糖高脂組(模型組)每日ig0.9％生理鹽水(1ml/100g)；卡托普利+shr高糖高脂組(卡托組)，(補(bǔ)腎降壓組)每日ig相應(yīng)藥物(1ml/100g)。

2.3體重，血糖，血壓，血脂測(cè)定給藥前測(cè)量血壓1次，后每2周測(cè)血壓1次(尾壓法)。每周測(cè)體重1次。每2周尾靜脈采血測(cè)量血糖1次。各組大鼠處死(采血后)，立即剖取臟器，按常規(guī)放入10％福爾馬林溶液中固定、脫水、石蠟包埋、切片和he染色。其中血液進(jìn)行生化分析，測(cè)定血脂。

2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用spss18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果以表示各組間差異比較采用單因素方差分析。

3結(jié)果

3.1補(bǔ)腎降壓方對(duì)各組shr大鼠血壓的影響給藥第4周，大鼠血壓出現(xiàn)了一定變化。給藥后，模型組較shr組有明顯升高(p<0.05)；卡托組較模型組有顯著下降(p<0.05)。補(bǔ)腎組較給藥前變化不大，較卡托組為高。給藥8周后，大鼠血壓有明顯變化。與shr組比較，模型組血壓明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，卡托組和補(bǔ)腎組有明顯降低，其中卡托組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p<0.05)。與模型組相比，卡托組和補(bǔ)腎組都有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。與卡托組比較，補(bǔ)腎組有升高的趨勢(shì)。見(jiàn)表1。

由血壓變化曲線(xiàn)可以看出，shr組血壓穩(wěn)步上升，模型組血壓同樣穩(wěn)定上升，較shr組血壓為高，卡托組血壓前四周血壓降低較快，而補(bǔ)腎組血壓保持較為穩(wěn)定。

表1補(bǔ)腎降壓方對(duì)模型大鼠血壓的影響(n＝10，mmhg)

注：與shr組比較，¹⁾p<0.05，2)p<0.01；與模型組比較，³⁾p<0.05，⁴⁾p<0.01；與卡托組比較，⁵⁾p<0.05，⁶⁾p<0.01(表2～5同)。

3.2補(bǔ)腎降壓方對(duì)各組shr大鼠體重、血糖、胰島素、血脂的影響血糖比較中，與shr組相比，模型組，卡托組，補(bǔ)腎組均有顯著升高，有顯著性差異(p<0.01)。與模型組相比，卡托組和補(bǔ)腎組有顯著性降低(p<0.05，p<0.01)，而卡托組影響更大。與卡托組比較，補(bǔ)腎組有一定升高趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。胰島素比較中，與shr組相比，模型組，卡托組，補(bǔ)腎組均有降低，模型組與補(bǔ)腎組有顯著性差異(p<0.05，p<0.01)。與模型組相比，卡托組和補(bǔ)腎組皆有升高，其中卡托組有顯著性差異(p<0.05)，而補(bǔ)腎組無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表2。

表2補(bǔ)腎降壓方對(duì)模型大鼠體重、血糖、胰島素的影響(n＝10)

與shr組比較，模型組，卡托組，補(bǔ)腎組tc，hdl，ldl均有明顯升高，有顯著性差異(p<0.01)。與模型組比較，卡托組和補(bǔ)腎組tc，hdl，ldl均無(wú)顯著性差異。與卡托組比較，補(bǔ)腎組tc有降低的趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異。而補(bǔ)腎組tg較shr組為高，有顯著性差異(p<0.01)。見(jiàn)表3。

表3補(bǔ)腎降壓方對(duì)模型大鼠血脂的影響(n＝10，mmol/l)

3.3補(bǔ)腎降壓方對(duì)合并高糖高脂shr大鼠心肌組織病理形態(tài)學(xué)改變的影響心肌組織he染色光鏡下觀察可見(jiàn)，shr大鼠心肌纖維增厚，屈曲，邊界已顯模糊；模型組大鼠心肌纖維腫脹、斷裂、排列紊亂，邊界不清，胞核不均，細(xì)胞間連接疏松，可見(jiàn)局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，且有局灶性壞死，并有粥樣斑塊；卡托組大鼠上述情況明顯減輕，接近正常；補(bǔ)腎+高糖脂shr大鼠心肌組織得到改善。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

處方：生地20g、山萸肉5g、杜仲5g、天麻15g、三七1g、丹皮5g、山楂20g、澤瀉20g、牛膝10g。

用法：取全部原料藥，加水煎煮2次，第一次加水10倍量煎煮1小時(shí)，第二次加水6倍量煎煮0.5小時(shí)，合并兩次煎液，即得。口服，每日一劑。

實(shí)施例2：

處方：生地30g、山萸肉15g、杜仲15g、天麻25g、三七5g、丹皮15g、山楂40g、澤瀉40g、牛膝20g。

用法：同實(shí)施例1。

實(shí)施例3：

處方：生地20g、山萸肉15g、杜仲15g、天麻15g、三七5g、丹皮15g、山楂40g、澤瀉20g、牛膝10g。

用法：同實(shí)施例1。

實(shí)施例4：

處方：生地22g、山萸肉7g、杜仲7g、天麻18g、三七2g、丹皮7g、山楂20g、澤瀉20g、牛膝13g。

用法：取全部原料藥，加水煎煮3次，第一次加水12倍量煎煮1.5小時(shí)，第二、三次加水6倍量煎煮0.5小時(shí)，合并三次煎液，即得。口服，每日一劑。

實(shí)施例5：

處方：生地28g、山萸肉13g、杜仲13g、天麻22g、三七4g、丹皮13g、山楂30g、澤瀉30g、牛膝17g。

制法：同實(shí)施例4。

實(shí)施例6：

處方：生地22g、山萸肉7g、杜仲13g、天麻22g、三七4g、丹皮13g、山楂20g、澤瀉20g、牛膝13g。

制法：同實(shí)施例4。

實(shí)施例7：

處方：生地25kg、山萸肉10kg、杜仲10kg、天麻20kg、三七3kg、丹皮10kg、山楂25kg、澤瀉25kg、牛膝15kg。

制法：1)按比例取除三七以外的原料藥，混合均勻；

2)將混合原料藥加水進(jìn)行第一次加熱提取，加水的重量與原料藥的重量之比為12：1，加熱溫度為80-100℃，加熱提取時(shí)間為5小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

3)將濾渣再進(jìn)行2次加水提取，每次加水的重量與原料的重量之比為5:1，加熱溫度為80-100℃，加熱提取時(shí)間為3小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

4)將各次提取所得濾液合并；

5)將三七粉碎成細(xì)粉，加入上述濾液中，混勻，獲得混合藥液；

6)將混合藥液加入相應(yīng)輔料后制成顆粒劑。

實(shí)施例8：

處方：生地25kg、山萸肉10kg、杜仲10kg、天麻20kg、三七3kg、丹皮10kg、山楂25kg、澤瀉25kg、牛膝15kg。

制法：1)按比例取除三七以外的原料藥，混合均勻；

2)將混合原料藥加水進(jìn)行第一次加熱提取，加水的重量與原料藥的重量之比為6：1，加熱溫度為80-100℃，加熱提取時(shí)間為2小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

3)將濾渣再進(jìn)行1次加水提取，每次加水的重量與原料的重量之比為1:1，加熱溫度為80-100℃，加熱提取時(shí)間為1小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

4)將各次提取所得濾液合并；

5)將三七粉碎成細(xì)粉，加入上述濾液中，混勻，獲得混合藥液；

6)將混合藥液加入相應(yīng)輔料后制成膠囊劑。

實(shí)施例9：

處方：生地25kg、山萸肉10kg、杜仲10kg、天麻20kg、三七3kg、丹皮10kg、山楂25kg、澤瀉25kg、懷牛膝15kg。

制法：1)按比例取除三七以外的原料藥，混合均勻；

2)將混合原料藥加水進(jìn)行第一次加熱提取，加水的重量與原料藥的重量之比為8：1，加熱溫度為85-95℃，加熱提取時(shí)間為3小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

3)將濾渣再進(jìn)行2次加水提取，每次加水的重量與原料的重量之比為3:1，加熱溫度為85-95℃，加熱提取時(shí)間為1小時(shí)，最后將提取液過(guò)濾，收集濾液；

4)將各次提取所得濾液合并；

5)將三七粉碎成細(xì)粉，加入上述濾液中，混勻，獲得混合藥液；

6)將混合藥液加入相應(yīng)輔料后制成丸劑。