本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種培哚普利滲透泵型控釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

滲透泵型控釋制劑是以滲透壓為驅(qū)動力，以零級釋放動力學為釋藥特征，能夠在一定的時間范圍內(nèi)以恒定的速度釋放藥物。相對于基質(zhì)型以及貯庫型緩釋技術(shù)，藥物的釋放在很大程度上不依賴于ph值、胃排空時間、蠕動等生理參數(shù)的影響，體內(nèi)外相關(guān)性較好，并且能夠調(diào)整藥物的釋放特征使系統(tǒng)的藥效作用最佳化；可避免普通口服制劑造成的血藥濃度波動較大的現(xiàn)象，減輕不良反應，極大地提高了藥物的安全性和有效性。目前,國外己上市的滲透泵型控釋制劑品種如硝苯地平控釋片控釋片，哌唑嗪控釋片，格列吡嗪控釋片等，都已獲得了良好的治療和商業(yè)效果。

滲透泵型控釋制劑主要有口服滲透泵，微孔滲透泵，植入式滲透泵。目前應用最廣泛的滲透泵制劑為口服滲透泵，一般由片芯和包衣膜兩部分組成。口服滲透泵包括單室滲透泵，多室滲透泵和液態(tài)滲透泵。其中，單室滲透泵，結(jié)構(gòu)形式與制備工藝最簡單，采用常規(guī)的片劑制備工藝將藥物與適宜的滲透活性物質(zhì)壓制成片芯后，用醋酸纖維素等水不溶性高分子材料對片芯等進行包衣，制備半滲透性包衣膜，然后激光或機械方式在膜上打出孔徑適宜的小孔即可。環(huán)境介質(zhì)中的水分可經(jīng)半滲透性衣膜滲透進入片芯內(nèi)，使片芯內(nèi)的滲透活性物質(zhì)和藥物溶解，從而在膜內(nèi)形成高滲透壓的飽和溶液。依賴于膜內(nèi)外恒定的滲透壓差，藥物由釋藥孔釋放出而被胃腸道吸收。在釋藥期間，膜內(nèi)藥物濃度以及滲透壓維持恒定，從而保證在該期間釋藥速率恒定。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotesionconvertingenzymeinhibitors，acei)，是上世紀80年代發(fā)展起來的一類新型和應用最廣的抗高血壓藥和抗充血性心力衰竭藥物。培哚普利(perindopril)是八十年代初開始研制的第三代強效、長效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(acei)。培哚普利在體內(nèi)水解為其活性代謝物培哚普利拉發(fā)揮療效。其降壓機理為阻斷血管緊張素ⅰ轉(zhuǎn)化為有活性的血管緊張素ⅱ、減少神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素和血管內(nèi)皮細胞形成，抑制緩激肽降解，增加緩激肽和擴血管的前列腺素的形成。培哚普利的降壓效果明顯且耐受性好,不僅能有效地降低血壓,而且能逆轉(zhuǎn)與高血壓相關(guān)的血管異常、減小心血管發(fā)病率和死亡率。因此，培哚普利在高血壓的治療及心血管疾病的防治中具有重要作用。但是，培哚普利拉的生成量受飲食的影響，食物會改變其活性代謝產(chǎn)物培哚普利拉的生物利用度，培哚普利片必須飯前服用。目前市售制劑為普通的基質(zhì)型緩釋制劑，一天給藥一次，降低藥物給藥頻次，提高患者依從性。但是，由于基質(zhì)型緩釋片的藥物釋放容易受到胃腸蠕動、ph值等胃腸環(huán)境影響，尤其是在胃腸蠕動情況下基質(zhì)被破壞而失去緩釋作用，無法維持持續(xù)穩(wěn)定的藥物濃度，不利于疾病的治療。因此，仍需要有一種工藝簡單、釋放效果理想、療效良好的培哚普利控釋制劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服目前臨床使用的培哚普利片的不足。以培哚普利為主藥制成滲透泵型控釋片。該制劑的優(yōu)勢在于是以零級釋放動力學為釋藥特征，能夠在一定的時間緩慢恒速的釋放藥物，有利于維持體內(nèi)長期高效的血藥濃度，提高藥物的治療效果。通過處方設(shè)計控制藥物的釋放速率，釋放速率一般不會受胃腸道生理因素如蠕動、ph、胃排空時間等可變因素的影響，體內(nèi)外相關(guān)性好。

本發(fā)明提供了培哚普利及其藥學上可接受的鹽的滲透泵控釋片為單室滲透泵控釋制劑，包含單層片芯，半透性薄膜包衣和釋藥小孔。當水分通過半滲透性膜進入片芯后，滲透活性物質(zhì)膨脹溶解，產(chǎn)生高滲透壓，藥物溶液則從小孔中恒速釋放。

本發(fā)明所述的滲透泵型控釋制劑的片芯包括藥物1.0～4.0mg，填充劑20～50mg，滲透壓活性物質(zhì)20～60mg，粘合劑10～30mg，增溶劑10～32mg和潤滑劑3～6mg。半滲透性包衣膜包衣材料10～30mg，增塑劑2～10mg和適量溶劑。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用填充劑選自阿拉伯膠，西黃蓍膠，桃膠，羧甲基纖維素、糊精、淀粉或它們的混合物。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用滲透壓活性物質(zhì)選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉或它們的混合物。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用粘合劑選自淀粉漿、羥丙甲纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用釋放速度調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇、丙二醇、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯或它們的混合物。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸甘油酯、蠟類或它們的混合物。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，所用的增溶劑為普朗尼克、硬脂酸鈉、聚乙二醇4000或它們的混合物。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，半透性薄膜包衣材料選用醋酸纖維素或羥丙甲纖維素酞酸酯，增塑劑選自二丁基癸二酸酯或peg200，溶劑選自丙酮或乙醇。

本發(fā)明所述的培哚普利滲透泵型控釋片，其特征在于制備過程如下：

(1)將培哚普利先與增溶劑15～20min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15～20min，用粘合劑水溶液制軟材，過20目篩制粒，40～60℃下干燥6～8h，過16目篩整粒，混合均勻壓片。

(2)用丙酮或乙醇溶解半滲透性薄膜包衣材料和包衣層中的其它的輔料，制得半透膜包衣液，包衣鍋包衣，包衣完成后40～50℃固化6～8h。

(3)包衣固化完成后用激光打孔器在半滲透性薄膜包衣層上打0.1-0.5mm孔即可。

附圖說明

圖1為實施例1至實施例4培哚普利滲透泵型控釋片在ph7.4磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線圖。由圖可知，藥物的釋放呈現(xiàn)明顯的零級釋放特征，說明我們制備培哚普利的滲透泵型控釋片能夠以恒定的速率釋放藥物，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，高效的發(fā)揮藥物的治療作用。

具體實施方式

實施例1

處方

制備工藝：將培哚普利和增溶劑15min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15min，用1％粘合劑水溶液制軟材，過20目篩制粒，40℃下干燥6h，過16目篩整粒，混合均勻壓片。用丙酮溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后40℃固化6h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.5mm孔即可。

實施例2

處方

制備工藝：將培哚普利和增溶劑15min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15min，用1％粘合劑水溶液制軟材，過20目篩制粒，50℃下干燥7h，過16目篩整粒，混合均勻壓片。用丙酮溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后50℃固化7h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.4mm孔即可。

實施例3

處方

制備工藝：將培哚普利和增溶劑15min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合20min，用2％粘合劑水溶液制軟材，過20目篩制粒，40℃下干燥8h，過16目篩整粒，混合均勻壓片。用乙醇溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后40℃固化8h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.2mm孔即可。

實施例4

處方

制備工藝：將培哚普利和增溶劑20min混合均勻，加入填充劑和滲透壓活性物質(zhì)置混合器中混合15min，用2％粘合劑水溶液制軟材，過20目篩制粒，50℃下干燥6h，過16目篩整粒，混合均勻壓片。用丙酮溶解包衣材料和包衣層中的其它的輔料，包衣鍋包衣，包衣完成后50℃固化8h。包衣固化完成后用激光打孔器在包衣層上打0.1mm孔即可。