本發(fā)明涉及經(jīng)口施用的包含苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物的固體劑型。

背景技術(shù)：

苯達(dá)莫司汀(4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酸，其是一種氮芥)是一種具有雙功能烷基化活性的烷化劑。其對應(yīng)于以下結(jié)構(gòu)式i：

苯達(dá)莫司汀看來不會對其它烷化劑產(chǎn)生任何交叉耐藥性，這在對已經(jīng)接受過烷化劑治療的患者進(jìn)行化療方面具有優(yōu)勢。

苯達(dá)莫司汀最初在德意志民主共和國(gdr)合成。在1971年至1992年以商品名銷售的商業(yè)產(chǎn)品中，鹽酸苯達(dá)莫司汀為活性成分。從那時(shí)起，鹽酸苯達(dá)莫司汀在德國以商品名銷售，并且廣泛用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。

市售的產(chǎn)品包含鹽酸苯達(dá)莫司汀凍干粉，該凍干粉用注射用水復(fù)溶而產(chǎn)生濃縮物。之后用0.9％的氯化鈉水溶液將其稀釋，從而得到輸注用的最終溶液。最終溶液通過在約30分鐘至60分鐘的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行靜脈輸注而施用給患者。

苯達(dá)莫司汀的二-2-氯乙基氨基基團(tuán)在水中的水解會導(dǎo)致藥效降低和形成雜質(zhì)(b.maas等(1994)，pharmazie49:775-777)。因此在凍干粉復(fù)溶之后必須立即施用(通常在醫(yī)院或至少在醫(yī)務(wù)監(jiān)督下進(jìn)行)。此外，已經(jīng)報(bào)道，復(fù)溶過程是困難的。該過程可能需要大于30分鐘。另外，對負(fù)責(zé)將產(chǎn)品復(fù)溶的醫(yī)療專業(yè)人員來說，以2步的過程進(jìn)行復(fù)溶是繁瑣且費(fèi)時(shí)的。

preiss等(1985)(pharmazie40:782-784)比較了7位病人分別在以4.2mg/kg至5.5mg/kg的劑量經(jīng)靜脈內(nèi)和經(jīng)口施用之后，其血漿中鹽酸苯達(dá)莫司汀的藥物動力學(xué)。由市售產(chǎn)品制備的靜脈輸注液在3分鐘內(nèi)給藥，而等價(jià)劑量的口服藥物則以包含25mg鹽酸苯達(dá)莫司汀的膠囊形式服用。患者服用的膠囊數(shù)量為10至14個(gè)不等。經(jīng)口施用之后，在1小時(shí)之內(nèi)可檢測到最大血漿水平。經(jīng)計(jì)算，平均口服生物利用度為57％，范圍為25％至94％，這顯示出大的個(gè)體間差異。

weber(1991)(pharmazie46(8):589-591)研究了鹽酸苯達(dá)莫司汀在b6d2f1-小鼠中的生物利用度，并且發(fā)現(xiàn)藥物從胃腸道吸收得不完全，這使得生物利用度僅為約40％。

專利文獻(xiàn)us2006/0128777a1記載了治療癌癥的方法，該方法的特征總體上在于抗死亡細(xì)胞和含有苯達(dá)莫司汀的組合物。在這些組合物中有膠囊、片劑、藥丸、粉末或顆粒形式的口服固體劑型，其中，活性化合物可以與至少一種惰性賦形劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。然而，其沒有舉例說明具體的組合物。

考慮到市售的靜脈用制劑一旦用水復(fù)溶會存在穩(wěn)定性方面的問題，并且為了提高患者依從性，長期以來人們一直需要一種含有苯達(dá)莫司汀的穩(wěn)定的口服劑型，該劑型易于對患者施用，并且與已知的口服劑型相比，提供提高的生物利用度，并且差異減小。

發(fā)明概述

為了解決上述問題，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了詳細(xì)的研究。他們最終成功地獲得了本發(fā)明的穩(wěn)定的藥物組合物。這些組合物適于經(jīng)口施用，并且包含：作為活性成分的苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用賦形劑，所述組合物具有改善的溶出行為。

附圖簡要說明

圖1示出以現(xiàn)有技術(shù)膠囊的形式和實(shí)施例6至8(片劑1至3)和實(shí)施例9(制劑3)(片劑4)的片劑制劑的形式對小狗施用鹽酸苯達(dá)莫司汀之后，所得的平均血漿濃度(片劑相對于膠囊)相對于時(shí)間的曲線。圖1明顯示出，與現(xiàn)有技術(shù)的膠囊相比，該片劑制劑提供了更高的苯達(dá)莫司汀最大濃度。

圖2示出濕法造粒制備試驗(yàn)的流程圖。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該組合物包含：作為活性成分的苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及至少一種選自單糖、二糖、低聚糖、環(huán)狀低聚糖、多糖和糖醇的可藥用賦形劑。優(yōu)選地，所述活性成分與所述賦形劑之間的重量比在1:1至1:5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1:2至1:5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為選自1:5和1:2的比例。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種經(jīng)口施用的固體劑型藥物組合物，該組合物包含：作為活性成分的苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑為選自由單糖、二糖、低聚糖、環(huán)狀低聚糖、多糖以及糖醇中的一種或多種組成的組中的可藥用的糖，其中，所述活性成分與所述賦形劑的重量比在1:1的范圍內(nèi)。

在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種適于經(jīng)口施用的固體劑型藥物組合物，該組合物包含：作為活性成分的苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑，該可藥用賦形劑為選自由單糖、二糖、低聚糖、環(huán)狀低聚糖、多糖以及糖醇中的一種或多種組成的組中的可藥用的糖，其中，所述活性成分與所述糖賦形劑的重量比在1:2至1:5的范圍內(nèi)，并且，該組合物顯示出如下苯達(dá)莫司汀溶出行為：經(jīng)根據(jù)歐洲藥典使用轉(zhuǎn)速為50rpm的槳式裝置在500ml、ph值為1.5的溶出介質(zhì)中測量，苯達(dá)莫司汀在20分鐘內(nèi)溶出至少60％，40分鐘內(nèi)溶出至少70％，且60分鐘內(nèi)溶出至少80％。

在上述實(shí)施方案的范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為這樣的藥物組合物，其中所述可藥用的糖選自由單糖、二糖和低聚糖中的一種或多種組成的組，其中，所述活性成分與所述糖賦形劑的重量比在1:2至1:5的范圍內(nèi)，并且，該組合物顯示出如下苯達(dá)莫司汀溶出行為：經(jīng)根據(jù)歐洲藥典使用轉(zhuǎn)速為50rpm的槳式裝置在500ml、ph值為1.5的溶出介質(zhì)中測量，苯達(dá)莫司汀在20分鐘內(nèi)溶出至少60％，40分鐘內(nèi)溶出至少70％，且60分鐘內(nèi)溶出至少80％。

本發(fā)明尤其基于這樣的出乎意料的發(fā)現(xiàn)：通過將一定量的可藥用的糖引入藥物組合物中，可以達(dá)到特定且理想的溶出行為。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果將下列可藥用的糖用作包含苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物作為活性成分的藥物組合物中的賦形劑，則所述組合物在穩(wěn)定性、壓片性能、溶出性和雜質(zhì)形成性這些方面會達(dá)到特別良好的行為，其中所述可藥用的糖選自由單糖、二糖、低聚糖、環(huán)狀低聚糖、多糖和糖醇中的一種或多種組成的組，并且優(yōu)選為選自由單糖、二糖和低聚糖中的一種或多種組成的組。上述糖類使得所述組合物顯示出如下苯達(dá)莫司汀溶出行為：經(jīng)根據(jù)歐洲藥典使用轉(zhuǎn)速為50rpm的槳式裝置在500ml、ph值為1.5的溶出介質(zhì)中測量，苯達(dá)莫司汀在20分鐘內(nèi)溶出至少60％，40分鐘內(nèi)溶出至少70％，且60分鐘內(nèi)溶出至少80％。

在本發(fā)明的上述范圍內(nèi)，可以使用單糖、二糖、低聚糖、環(huán)狀低聚糖、多糖和糖醇中的一種或多種的任意組合。

尤其是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，特定的糖與藥物組合物在穩(wěn)定性和溶出性方面的特別良好的行為相關(guān)。本發(fā)明組合物中的糖優(yōu)選為無水右旋糖、一水右旋糖、一水乳糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤蘚糖醇、一水麥芽糖、甘露醇、無水乳糖、一水乳糖、麥芽糖醇、木糖醇、蔗糖、蔗糖97％+麥芽糊精3％、β-環(huán)糊精、d-五水棉子糖、d-松三糖一水合物和微晶纖維素。本發(fā)明的藥物組合物顯示出良好的壓片特性、快速溶出行為和藥用適宜的穩(wěn)定性。

上述的糖構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，并且可使用其任意組合。優(yōu)選地，所述活性成分和上述糖的比例在1:1至1:5的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1:2至1:5的范圍內(nèi)，并且更優(yōu)選為選自1:5和1:2的比例。

本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為一種經(jīng)口施用的固體劑型藥物組合物，該組合物包含：作為活性成分的苯達(dá)莫司汀或其可藥用的酯、鹽或溶劑化物，和至少一種選自無水右旋糖、一水右旋糖、一水乳糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤蘚糖醇、一水麥芽糖、甘露醇、無水乳糖、一水乳糖、麥芽糖醇、木糖醇、蔗糖、蔗糖97％+麥芽糊精3％、β-環(huán)糊精、d-五水棉子糖、d-松三糖一水合物和微晶纖維素的可藥用賦形劑，所述組合物顯示出：苯達(dá)莫司汀在10分鐘內(nèi)溶出至少60％，20分鐘內(nèi)溶出至少70％，并且30分鐘內(nèi)溶出至少80％。

特別優(yōu)選的糖為甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖(glucose)、山梨糖醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖醇和右旋糖(dextrose)(無水或一水合物)，并且所述活性成分與所述糖的重量比優(yōu)選在1:2至1:5的范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括上述糖的范圍內(nèi)的兩種或更多種糖的組合。

本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員完全能夠在上述提到的糖賦形劑中選擇合適的組合，并且獲得顯示出如下苯達(dá)莫司汀溶出行為的組合物：經(jīng)根據(jù)歐洲藥典使用轉(zhuǎn)速為50rpm的槳式裝置在500ml、ph值為1.5的溶出介質(zhì)中測量，苯達(dá)莫司汀在20分鐘內(nèi)溶出至少60％，40分鐘內(nèi)溶出至少70％，并且在60分鐘內(nèi)溶出至少80％。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物為片劑、顆粒劑、或丸劑的形式。

優(yōu)選的劑型為片劑。術(shù)語片劑還包括快速崩解片，其中有分散片和泡騰片。

最常用的片劑制備方法為直接壓片、干法造粒和濕法造粒。直接壓片涉及在壓片機(jī)上將含有活性成分和賦形劑的混合物壓縮成型(l.lachman等，thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy，第三版，1986年)。為了制備出具有均一含量的活性成分的片劑，待壓縮成型的混合物必須既具有良好的流動性又具有良好的可壓縮成型性。并非總是能夠通過向混合物中加入適當(dāng)?shù)馁x形劑(例如潤滑劑、抗粘合劑和流動促進(jìn)劑)來獲得良好的流動性。因此在壓縮成型之前常常將所述混合物進(jìn)行造粒。

造粒是使粉末狀混合物形成近似球狀或規(guī)則形狀的聚集體(稱作顆粒)的過程。該過程可以通過干法造粒法和濕法造粒法來實(shí)現(xiàn)。造粒還用于將具有低內(nèi)聚力的粉末混合物轉(zhuǎn)化成為聚集體，當(dāng)將該聚集體壓縮成型時(shí)得到具有良好內(nèi)聚性質(zhì)的片劑。

在快速崩解片的情況中，活性成分(其任選地與一種或多種賦形劑混合)有利地具有包衣，以掩蓋所述活性成分的味道，并且/或者保護(hù)所述活性成分不受由光照和/或濕氣所引起的可能的有害影響，并且在苯達(dá)莫司汀的情況中，用以保護(hù)口腔黏膜不受由活性化合物引起的有害影響。為此目的，優(yōu)選按照以下進(jìn)一步的說明來制備和加工顆粒。

表達(dá)方式“顆粒”是指粒子的聚集體，有時(shí)也稱為粒料。顆粒通常通過壓實(shí)和/或壓縮成型技術(shù)(干法造粒)來制備；或采用其中任選地溶解有濕法造粒粘合劑的液體，通過濕法造粒來制備(remington的pharmaceuticalsciences，第18版，1990年，第1641頁)。濕法造粒技術(shù)還包括擠出技術(shù)。因此術(shù)語顆粒還包括小丸、小球、和擠出物，其中，顆粒優(yōu)選的例子為小丸。

可以將小丸描述為具有一定密度、且直徑約為1.0至1.6mm的小顆粒，其是通過對粉末狀混合物施用擠出滾圓的制藥工藝制備而成的。

活性成分(其任選地與一種或多種賦形劑混合)可有利地具有包衣，以掩蓋所述活性成分的味道，并且/或者保護(hù)所述活性成分不受由光照和/或濕氣所引起的可能的有害影響，并且/或者保護(hù)口腔黏膜不受由活性成分引起的有害影響。

丸劑為小且圓的固體劑型，通過將活性成分加入松軟的甘油三酯混合物來制備。將所述混合物滾制成長線，之后將該長線切割成段并滾制(j.t.carstensen，pharmaceuticalprinciplesofsoliddosageforms,1993年，technomicpublishingcompany，第63頁)。

本發(fā)明所述劑型優(yōu)選通過干法壓實(shí)技術(shù)來制備。合適的技術(shù)例如在remington的pharmaceuticalsciences，第18版，1990年，第1644頁中有所描述。它們包括干法造粒、滾壓和直接壓制。當(dāng)使用這些技術(shù)制備片劑時(shí)，采用直接壓制法更為有利。

根據(jù)本發(fā)明的劑型優(yōu)選具有包衣。包衣具有不同的目的：可以用來掩蓋組合物中所用的活性成分的味道，同時(shí)保護(hù)所述活性成分不受由光照和/或濕氣所引起的可能的有害影響，例如氧化、降解等。此外，包衣層可以防止受治者的口腔黏膜遭受由活性成分引起的破壞。

可以通過本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)(例如噴涂和微囊化)將包衣層施加到所述劑型。對片劑來說，其可為薄膜包衣、糖衣或壓制包衣的形式。優(yōu)選采用薄膜包衣工藝(remington的pharmaceuticalsciences，第18版，1990年，第1666頁)。在根據(jù)活性成分的需要而對快速崩解片進(jìn)行包衣的情況中，個(gè)別顆粒可能適于在壓縮成型為片劑之前進(jìn)行包衣。

表達(dá)方式“其可藥用的酯”是指苯達(dá)莫司汀的任何可藥用的酯，例如苯達(dá)莫司汀與烷基醇形成的酯和與糖醇形成的酯。烷基醇的例子為c1-6烷基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和叔丁醇。糖醇的例子為甘露醇、麥芽糖醇、山梨醇、赤蘚糖醇、乙二醇、甘油、阿糖醇、木糖醇和乳糖醇。苯達(dá)莫司汀酯的優(yōu)選例子為乙酯、異丙酯、甘露醇酯和山梨醇酯，最優(yōu)選為苯達(dá)莫司汀乙酯。

表達(dá)方式“其可藥用的鹽”是指施用于患者(直接或間接)以提供苯達(dá)莫司汀的任何可藥用的苯達(dá)莫司汀的鹽。該術(shù)語還包括苯達(dá)莫司汀酯的可藥用鹽。然而，應(yīng)該認(rèn)為不可藥用的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)檫@些化合物可以用于制備可藥用的鹽。例如，由含有酸或堿基團(tuán)的相應(yīng)化合物通過常規(guī)的化學(xué)方法來合成苯達(dá)莫司汀的可藥用鹽。通常，(例如)通過使游離酸或游離堿形式的這些化合物在水中或有機(jī)溶劑中或這兩者的混合物中以化學(xué)計(jì)量與相應(yīng)的堿或酸進(jìn)行反應(yīng)來制備這些鹽。通常優(yōu)選諸如醚、乙酸乙酯、異丙醇或乙腈之類的非水性介質(zhì)。可用于形成苯達(dá)莫司汀的可藥用鹽的酸的例子包括：無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；以及有機(jī)酸，例如醋酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、甲基磺酸和對甲苯磺酸。苯達(dá)莫司汀的可藥用鹽可衍生自無機(jī)堿或有機(jī)堿以產(chǎn)生銨鹽、堿金屬鹽(鋰、鈉、鉀等)、諸如鈣或鎂等堿土金屬鹽、鋁鹽、諸如甲胺鹽或乙胺鹽等低級烷基胺鹽、諸如乙二胺鹽等低級烷基二胺鹽、乙醇胺鹽、n,n-二亞烷基乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽和葡萄糖胺鹽，以及氨基酸的堿式鹽。尤其優(yōu)選由鹽酸、氫溴酸和氫碘酸制備的酸式鹽，而鹽酸鹽是最優(yōu)選的苯達(dá)莫司汀的可藥用鹽。通過本技術(shù)領(lǐng)域中公知的常規(guī)技術(shù)制備所述可藥用的鹽。

表達(dá)方式“其可藥用的溶劑化物”是指施用于患者(直接或間接)以提供苯達(dá)莫司汀的任何可藥用溶劑化物。該術(shù)語還包括苯達(dá)莫司汀酯的可藥用溶劑化物。所述溶劑化物優(yōu)選為水合物、與醇類(如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)形成的溶劑化物、與酯類(如乙酸乙酯)形成的溶劑化物、與醚類(如甲醚、乙醚或thf(四氫呋喃))形成的溶劑化物或與dmf(二甲基甲酰胺)形成的溶劑化物，其中，更優(yōu)選水合物或與醇類(如乙醇)形成的溶劑化物。構(gòu)成溶劑化物的溶劑優(yōu)選為可藥用溶劑。

尤其優(yōu)選的是，本發(fā)明組合物中的活性成分為苯達(dá)莫司汀或其可藥用鹽。最優(yōu)選的是，所述活性成分為鹽酸苯達(dá)莫司汀。

藥物組合物中活性成分的劑量可以由技術(shù)人員根據(jù)患者的情況、性別、體重、體表面積或年齡而容易地確定，尤其是根據(jù)患者的體重和體表面積而確定，該劑量的范圍為10mg至1000mg。優(yōu)選的是，活性成分的每日劑量為約50mg至約1000mg，優(yōu)選為約100mg至約500mg。每日劑量可以以單劑量施用或以多劑量施用，例如每天兩次或三次，最優(yōu)選為以每日單劑量施用。所述每日劑量可以一周施用一次或一周施用數(shù)次。所述劑型可以包含每日單劑量的量或其部分量。優(yōu)選的是，本發(fā)明的劑型包含約10mg至約1000mg，優(yōu)選為約25mg至約600mg，更優(yōu)選為約50mg至約200mg，并且最優(yōu)選為約100mg的活性成分。

糖在本發(fā)明所述組合物中大量存在，其量優(yōu)選為活性物質(zhì)重量的2倍至5倍。當(dāng)將糖引入本發(fā)明的組合物中時(shí)，其顯示出對活性化合物的穩(wěn)定性具有積極效應(yīng)。除此以外，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與參照膠囊相比，這些賦形劑使得活性化合物特別是鹽酸苯達(dá)莫司汀的生物利用度增加。

所述糖的優(yōu)選的例子包括甘露醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖、海藻糖、乳糖醇和右旋糖(無水或一水合物)。

除這些糖賦形劑以外，本發(fā)明的藥物組合物可以包含其它賦形劑，如下面進(jìn)行更詳細(xì)說明的潤滑劑、助流劑、填充劑(或稀釋劑)、粘合劑和崩解劑。

潤滑劑是在藥物組合物尤其是片劑的制備過程中具有以下一種或更多種功能的物質(zhì)：防止片劑材料粘合到壓片機(jī)零部件(料斗、壓模和沖頭)表面、降低粒子間的摩擦、使片劑易于從壓模排出以及改善混合物(待壓片)的流動速率。所述潤滑劑通常選自由硬脂酸、硬脂酸鹽或硬脂酸酯、氫化植物油、氧化鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和滑石、以及它們的混合物組成的組。所述潤滑劑優(yōu)選選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸棕櫚酸甘油酯和硬脂富馬酸鈉、以及它們的混合物。硬脂酸是最優(yōu)的選擇。

在本申請中，術(shù)語助流劑被理解為是改善待壓片混合物的流動性質(zhì)的物質(zhì)。對于助流劑來說，可以使用任何合適的助流劑，例如滑石、二氧化硅和硅膠淀粉和硅酸鈣。通常使用二氧化硅。

通常，術(shù)語填充劑(或稀釋劑)代表那些用于增加待壓片材料體積的賦形劑。這種尺寸的增加改善了對固體組合物的處理。如果每份固體組合物中藥物的劑量低，或者說固體組合物太少，那么填充劑通常是必須的。合適的填充劑的例子為乳糖、蔗糖(sucrose)、甘露醇、山梨醇、甘蔗糖(saccharose)、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣以及它們的任意組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述填充劑選自由乳糖、淀粉、微晶纖維素、微細(xì)纖維素以及它們的任意組合組成的組，最優(yōu)選為無水乳糖和微晶纖維素。

通常，術(shù)語粘合劑用于賦予藥物制劑粘結(jié)性，該粘結(jié)性保證所述組合物保持完整(尤其是壓縮成型之后的片劑)。根據(jù)所使用的壓實(shí)技術(shù)(直接壓制、干法造?；驖穹ㄔ炝?使用不同的粘合劑。對于干法壓實(shí)技術(shù)(直接壓制和干法造粒)來說，合適的粘合劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甘蔗糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣以及它們的任意組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述粘合劑選自由乳糖、淀粉、微晶纖維素、微細(xì)纖維素以及它們的任意組合組成的組，最優(yōu)選為無水乳糖和微晶纖維素。在濕法造粒過程中，粘合劑既可作為溶液使用，也可以以干燥的形式使用。作為合適的粘合劑，這里可提到的有(例如)聚乙烯吡咯烷酮、可分散纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、阿拉伯樹膠、糊精、支鏈淀粉等等。在這些粘合劑中，更優(yōu)選可分散纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。

藥物組合物中尤其是片劑組合物中可以包含崩解劑，以使得片劑與含水生理液接觸后易于分解或崩解。當(dāng)吞咽片劑時(shí)，崩解劑通常負(fù)責(zé)在片劑與體液(例如唾液、胃液和腸道液體)接觸之后使片劑快速崩解。已經(jīng)將用作崩解劑的物質(zhì)按照化學(xué)性質(zhì)分為淀粉類、纖維素類、交聯(lián)聚合物類等。對實(shí)施本發(fā)明時(shí)所使用的崩解劑的種類及其添加量進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淀粉、改性淀粉(例如淀粉乙醇酸鈉)、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、波爾阿克里林鉀鹽(polacrilinpotassium)(irp88)和低取代羥丙基纖維素可以產(chǎn)生非常好的崩解效果。

苯達(dá)莫司汀水溶液的穩(wěn)定性受ph值的強(qiáng)烈影響。當(dāng)ph值大于約5時(shí)，觀察到該化合物的大量水解。當(dāng)ph值>5時(shí)，分解迅速進(jìn)行并且在該ph值范圍內(nèi)，所得副產(chǎn)物的含量高。主要的水解產(chǎn)物為4-[5-[(2-氯乙基)-(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-丁酸(hp1)、4-[5-[二(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]-丁酸(hp2)和4-(5-嗎啉基-1-甲基苯并咪唑-2-基)-丁酸(hp3)：

經(jīng)口施用的藥物通常在胃、小腸和/或大腸中進(jìn)行吸收。胃中的ph值為約1至3.5，小腸中為約6.5至7.6，而大腸中為約7.5至8.0。因此，對于如苯達(dá)莫司汀這樣的在ph值高于5的水性環(huán)境中傾向于降解的化合物來說，高度優(yōu)選的是使其在胃中吸收，并且不排至小腸、甚至大腸，以避免分解。因此需要這樣的藥物組合物，其中的苯達(dá)莫司汀在胃中完全或至少很大程度上被吸收，從而避免或減少苯達(dá)莫司汀在小腸或在大腸中的降解。

申請人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，可以通過采用本發(fā)明的藥物組合物、特別是具有上述優(yōu)選糖類的藥物組合物來解決所述問題。這些包含苯達(dá)莫司汀的組合物顯示出快速溶出行為，尤其是這樣的苯達(dá)莫司汀溶出行為：經(jīng)根據(jù)歐洲藥典使用轉(zhuǎn)速為50rpm的槳式裝置在人工胃液中測量，苯達(dá)莫司汀在20分鐘內(nèi)，優(yōu)選為在10分鐘內(nèi)溶出至少60％，在40分鐘內(nèi)，優(yōu)選為在20分鐘內(nèi)溶出至少70％，且在60分鐘內(nèi)，優(yōu)選為在30分鐘內(nèi)溶出至少80％，并且最優(yōu)選在10分鐘內(nèi)溶出至少75％，在20分鐘內(nèi)溶出至少85％，且在30分鐘內(nèi)溶出至少90％。此處所用的人工胃液是指將2g氯化鈉溶于1000ml水、而后用5n鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1.5±0.05而制備的溶液。

藥物由胃排至小腸的總時(shí)間介于約20分鐘至5小時(shí)之間，通常介于約30分鐘至3小時(shí)之間。因此，本發(fā)明的藥物組合物會有利地減少苯達(dá)莫司汀在患者體內(nèi)的降解，因?yàn)槠渲械谋竭_(dá)莫司汀在很大程度上是在胃中釋放和溶出的，因此使得本發(fā)明包含苯達(dá)莫司汀的組合物的生物利用度得到改善。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述固體劑型藥物組合物可以用于治療、誘導(dǎo)、搶救治療、干細(xì)胞移植前預(yù)處理、維持治療、對人或動物(優(yōu)選為人)醫(yī)學(xué)病狀殘留病的治療，所述醫(yī)學(xué)病狀選自慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)、急性淋巴細(xì)胞白血病(all)、慢性粒細(xì)胞白血病(cml)、急性粒細(xì)胞白血病(aml)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、以及自身免疫性疾病。

本發(fā)明還包括治療人體或動物體中醫(yī)學(xué)病狀的方法，該方法包括向需要治療的人體或者動物體中施用有效量的本發(fā)明的藥物制劑，所述醫(yī)學(xué)病狀選自慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和自身免疫性疾病。優(yōu)選的醫(yī)學(xué)病狀為非霍奇金淋巴瘤。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述藥物組合物可與至少一種其它活性劑組合施用，其中，所述其它活性劑是在施用所述藥物組合物之前、同時(shí)、或之后給藥的。所述至少一種其它活性劑優(yōu)選為cd20特異性抗體(例如利妥昔單抗或奧發(fā)特目單抗(ofatumumab))、蒽環(huán)衍生物(例如阿霉素或柔紅霉素)、長春花堿(例如長春新堿)、鉑衍生物(例如順鉑或卡鉑)、達(dá)珀利奈(fk866)、ym155、沙利度胺及其類似物(例如沙利度胺或來那度胺(lenalidomide))或蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezumib))。

本發(fā)明藥物組合物還可與至少一種皮質(zhì)類固醇組合施用，其中，所述皮質(zhì)類固醇是在施用所述藥物組合物之前、同時(shí)、或之后給藥的。所述皮質(zhì)類固醇的例子為強(qiáng)的松、潑尼松龍和地塞米松。

通過以下例子來進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行說明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，這些例子僅是示意的目的，而不應(yīng)將其認(rèn)為是限制本發(fā)明。

例子

1.相容性試驗(yàn)

實(shí)施例1a

制備包含1:1(質(zhì)量/質(zhì)量)的鹽酸苯達(dá)莫司汀和賦形劑的相容性試驗(yàn)用混合物。所述賦形劑選自甘露醇和乳糖。制備以后，將混合物裝入透明玻璃制的安捷倫(agilent)hplc小瓶(6ml)內(nèi)，并且在如下面表1所示的不同保存條件下保存。在所限定的時(shí)間點(diǎn)上，將樣品從保存條件中取出并檢驗(yàn)純度(hplc，柱子：zorbaxbonus-rp，5μm；柱溫箱溫度：30℃；自動進(jìn)樣器溫度：5℃；檢測器：254nm)和外觀。

表1：保存條件

*在70℃下保存之前，在50℃下保存一個(gè)月

**在40℃/75％下保存之前，在25℃/60％r.h.下保存一個(gè)月

在所有這些混合物中，對于所有這三種保存條件，鹽酸苯達(dá)莫司汀的含量(利用hplc檢測)幾乎沒有改變，一直保持在99％之上。對于所有這三種保存條件，幾乎沒有檢測到水解產(chǎn)物hp1(面積％＜0.2)。

用肉眼對所述鹽酸苯達(dá)莫司汀混合物進(jìn)行外觀檢測。所有被檢測的混合物均符合規(guī)格，并且在制備以后立即檢測時(shí)和在所有三種保存條件下保存一個(gè)月之后檢測時(shí)均呈現(xiàn)為白色至灰白色粉末。

實(shí)施例1b

為了進(jìn)一步依照實(shí)施例1a的方法進(jìn)行相容性試驗(yàn)，制備包含1:1(質(zhì)量/質(zhì)量)的鹽酸苯達(dá)莫司汀和賦形劑的混合物。所述賦形劑選自epo、羧甲基纖維素鈉(rc591)和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)。

在使用epo的情況中，雜質(zhì)hp1(水解產(chǎn)物)和bm1dimer的初始量大大增加(hp1:1.5％，bm1二聚物:1％)，但在排除濕度影響的所有保存條件下，可以檢測到這些雜質(zhì)在保存過程中減少。在使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的情況中，在40℃/75％r.h./小瓶打開的保存條件下，可以檢測到hp1由0.1％顯著增加至0.4％。在所有其它的保存條件(小瓶封閉)下，沒有檢測到hp1的增加。

在70℃/小瓶封閉的保存條件下，包含epo的混合物和包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物的外觀發(fā)生改變。兩種混合物均略微變粘。此外，包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物的顏色由白色變?yōu)槟逃蜕?/p>

在70℃/小瓶封閉的保存條件下，包含的混合物和包含rc591的混合物的顏色也變?yōu)槟逃蜕?/p>

2.片劑制劑

實(shí)施例2

通過在1升的立方體攪拌器(erweka)中混合15分鐘來制備253g混合物，該混合物包含下表2a所示相對含量的甘露醇(作為主要賦形劑)以及微晶纖維素、膠體二氧化硅、滑石和硬脂酸。之后通過0.425mm的篩網(wǎng)將10.612g混合物和3.0g鹽酸苯達(dá)莫司汀過篩，隨后轉(zhuǎn)移至裝配有50ml玻璃小瓶的turbula混合器t2a中，并且之后在60rpm下混合10分鐘。

將所得的混合物壓縮成型為具有以下特征的圓形片劑：

平均直徑：9.1mm；平均質(zhì)量：247.7mg；平均硬度：81n。

在40℃/75％rh下(玻璃小瓶打開)或在50℃下(玻璃小瓶封閉)保存片劑。采用hplc(柱子：zorbaxbonus-rp，5μm；柱溫箱溫度：30℃；自動進(jìn)樣器溫度：5℃；檢測器：254nm)測量鹽酸苯達(dá)莫司汀以及諸如降解產(chǎn)物、合成的副產(chǎn)物之類的相關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果在表2b中示出。

*1：np1：4-[6-(2-氯乙基)-3,6,7,8-四氫-3-甲基-咪唑[4,5-h]-[1,4]苯并噻嗪-2-基]丁酸

bm1二聚物:4-{5-[n-(2-氯乙基)-n-(2-{4-[5-二(2-氯乙基)氨基-1-甲基苯并咪唑-2基]丁酰氧基}乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基}丁酸

bm1ee:4-[5-[二(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-苯并咪唑-2-基]丁酸乙酯

*2：n.d.：無法檢測，即，超過檢測限(面積百分比小于0.05％)

實(shí)施例3

使用下表3a所述的化合物及相對量，按與實(shí)施例2中所述相同的方法制備混合物和片劑。

所述片劑具有以下特征：

平均直徑：9.1mm；平均質(zhì)量：248.9mg。

在40℃/75％rh下(玻璃小瓶打開)或在50℃下(玻璃小瓶封閉)保存片劑。如上所述，用hplc測量鹽酸苯達(dá)莫司汀及相關(guān)物質(zhì)的含量。結(jié)果在表3b中示出：

實(shí)施例4

使用下表4a所述的化合物及相對量，按與實(shí)施例2中所述相同的方法制備片劑。

所述片劑具有以下特征：

平均直徑：9.1mm；平均質(zhì)量：247.8mg。

在40℃/75％rh下(玻璃小瓶打開)或在50℃下(玻璃小瓶封閉)保存片劑。如上所述，用hplc測量鹽酸苯達(dá)莫司汀及相關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果在表4b中示出：

現(xiàn)有技術(shù)參照例

稱量20.0±1mg鹽酸苯達(dá)莫司汀裝入空明膠硬膠囊的膠囊體中，之后放入透明玻璃制的安捷倫(agilent)hplc小瓶(6ml)內(nèi)。通過將膠囊帽置于膠囊體之上并且輕壓以將膠囊封閉。將膠囊保存在40℃/75％rh下(玻璃小瓶打開)或50℃下(玻璃小瓶封閉)。如上所述，用hplc測量鹽酸苯達(dá)莫司汀及相關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果在表5中示出：

顯而易見的是，盡管所述膠囊制劑由純鹽酸苯達(dá)莫司汀制備而成，未經(jīng)任何進(jìn)一步的加工步驟，但與本發(fā)明的片劑制劑相比，所述膠囊制劑的穩(wěn)定性要差得多。在40℃/75％rh下(玻璃小瓶打開)以及在50℃下(玻璃小瓶封閉)保存一個(gè)月之內(nèi)均會形成較多的降解產(chǎn)物。在40℃、75％rh(相對濕度)且小瓶打開的情況下保存一個(gè)月之后，水解產(chǎn)物hp1的量增加4倍。對封閉的小瓶來說，hp1的含量甚至更高，這也許是由于與膠囊發(fā)生了反應(yīng)。總之，與膠囊相比，片劑提供了穩(wěn)定得多的固體劑型。

實(shí)施例5

將8.0g羥丙基甲基纖維素和1.5gpeg6000溶于88.5g純凈水。之后將2.0g黃色三氧化二鐵和0.5g氧化鈦分散于其中以生成包衣液。使用薄膜包衣機(jī)以相對于每片質(zhì)量為3％的所述溶液的量將實(shí)施例2中所得片劑包衣。

實(shí)施例6

1000片片劑的制備方法

將除膠體二氧化硅和硬脂酸以外的所有片芯成分都裝入somakon容器(5l)。加入苯達(dá)莫司汀并以1000rpm進(jìn)行混合4分鐘(擦拭器(wiper)10rpm)。通過0.5mm篩網(wǎng)將所得混合物過篩。將混合物重新裝入所述容器，并且加入膠體二氧化硅。在上述條件下進(jìn)行混合2分鐘。之后加入硬脂酸并且繼續(xù)混合1分鐘。隨后通過0.5mm篩網(wǎng)將混合物過篩，重新裝入所述容器并且再混合30秒，混合條件均與上述條件相同。

將所述混合物壓縮成型為具有以下特征的圓形片劑：

平均直徑：9.5mm；平均質(zhì)量：254.6mg(起始)至257.2mg(最終)；脆碎度0.1％；平均硬度：122n(起始)至128n(最終)。

之后采用分散體對所述片劑進(jìn)行薄膜包衣直至質(zhì)量增加5％。

薄膜包衣片劑的平均質(zhì)量為268.4mg。

在封閉的琥珀色玻璃小瓶中，在40℃/75％rh下保存片芯和薄膜包衣片劑。如上所述，用hplc測量鹽酸苯達(dá)莫司汀及諸如降解產(chǎn)物、合成的副產(chǎn)物之類的相關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果在表6b.1和表6b.2中示出。

*3：相對于主峰而言，在0.69的相對保留時(shí)間下的不明化合物峰

實(shí)施例7

1000片片劑的制備方法

將除膠體二氧化硅和硬脂酸以外的所有片芯成分都裝入somakon容器(5l)。加入苯達(dá)莫司汀并以1000rpm進(jìn)行混合4分鐘(擦拭器10rpm)。通過0.5mm篩網(wǎng)將所得混合物過篩。將混合物重新裝入所述容器，并加入膠體二氧化硅。在上述條件下混合2分鐘。之后加入硬脂酸并且繼續(xù)混合1分鐘。隨后通過0.5mm篩網(wǎng)將混合物過篩，重新裝入所述容器并且再混合30秒，混合條件均與上述條件相同。

將所述混合物壓縮成型為具有以下特征的圓形片劑：

平均直徑：9.5mm；平均質(zhì)量：262.4mg(起始)至254.4mg(最終)；脆碎度：0.1％(起始)至0.2％(最終)；平均硬度：98n(起始)至91n(最終)。

之后采用分散體對所述片劑進(jìn)行薄膜包衣直至質(zhì)量增加3％。

薄膜包衣片劑的平均質(zhì)量為273.5mg。

在封閉的琥珀色玻璃小瓶中，在40℃/75％rh下保存片芯和薄膜包衣片劑。如上所述，用hplc測量鹽酸苯達(dá)莫司汀及相關(guān)物質(zhì)的含量。結(jié)果在表7b.1和表7b.2中示出：

實(shí)施例8

1000片片劑的制備方法

將除膠體二氧化硅和硬脂酸以外的所有片芯成分都裝入somakon容器(2.5l)。加入苯達(dá)莫司汀并以1000rpm進(jìn)行混合4分鐘(擦拭器10rpm)。通過0.5mm篩網(wǎng)將所得混合物過篩。將混合物重新裝入所述容器，并加入膠體二氧化硅。在上述條件下進(jìn)行混合2分鐘。之后加入硬脂酸并且繼續(xù)混合1分鐘。隨后通過0.5mm篩網(wǎng)將混合物過篩，重新裝入所述容器并且再混合30秒，混合條件均與上述條件相同。

將所述混合物壓縮成型為具有以下特征的圓形片劑：

平均直徑：9.5mm；平均質(zhì)量：252.2mg(起始)至250.7mg(最終)；脆碎度：0.1％(起始)至0.2％(最終)；平均硬度：65n(起始)至73n(最終)。

之后采用分散體對所述片劑進(jìn)行薄膜包衣直至質(zhì)量增加3％。

薄膜包衣片劑的平均質(zhì)量為253.6mg。

在封閉的琥珀色玻璃小瓶中，在40℃/75％rh下保存片芯和薄膜包衣片劑。如上所述，用hplc測量鹽酸苯達(dá)莫司汀及相關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果在表8b.1和表8b.2中示出：

實(shí)施例9

600片片劑的制劑pf1的制備方法：

稱量33.06g苯達(dá)莫司汀、111.60g右旋糖、40.92g乳糖、11.22g微晶纖維素和1.20g硬脂酸鎂并轉(zhuǎn)移入雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。之后將所述粉末混合物轉(zhuǎn)移至偏心式壓片機(jī)(korschek0)的料斗中，將其壓縮成型為具有以下特征的圓形片劑：平均直徑：10.0mm；平均質(zhì)量：336.9mg(起始)至335.98(最終)；脆碎度：0.15％；平均硬度值：69.25n(起始)至68.60n(最終)。

之后在包衣盤(4m8formatepancoat)中，用9％白色歐巴代(tmwhite)水性懸浮液將片芯包衣，并進(jìn)行干燥。所述片劑的平均質(zhì)量為342.42mg。之后將所述片劑裝入以螺旋塞封閉的琥珀色玻璃瓶中，并且保存在40℃/75％rh下。

600片片劑的制劑pf2的制備方法：

稱量33.06g苯達(dá)莫司汀、111.42g乳糖、39.60g海藻糖、12.60g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和1.32g硬脂酸鎂并轉(zhuǎn)移入雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。之后將所述粉末混合物轉(zhuǎn)移至偏心式壓片機(jī)(korschek0)的料斗中，將其壓縮成型為具有以下特征的圓形片劑：平均直徑：10.0mm；平均質(zhì)量：332.95mg(起始)至332.12(最終)；脆碎度：0.3％；平均硬度值：65.9n(起始)至59.0n(最終)。

之后在包衣盤(4m8formatepancoat)中，用9％tmwhite水性懸浮液將片芯包衣，并進(jìn)行干燥。所述片劑的平均質(zhì)量為340.1mg。之后將所述片劑裝入以螺旋塞封閉的琥珀色玻璃瓶中，并且保存在40℃/75％rh下。

制劑pf3的制備方法：

稱量山梨醇和無水右旋糖。將140.64g山梨醇溶于105.48g純凈水中，隨后使用所得溶液在流化床造粒機(jī)(4m8formatefluidbed)中將659.36g右旋糖造粒。之后，在60℃下干燥顆粒，并通過850μm篩網(wǎng)過篩。

稱量33.06g鹽酸苯達(dá)莫司汀、149.82g山梨醇/右旋糖顆粒、13.8g微晶纖維素和1.32g硬脂酸鎂，并轉(zhuǎn)移入雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。之后將所述粉末混合物轉(zhuǎn)移至偏心式壓片機(jī)(korschek0)的料斗中，將其壓縮成型為具有10.0mm平均直徑的圓形片劑。該片劑的平均質(zhì)量為335.99mg(起始)至339.50(最終)；脆碎度為0％；平均硬度值為125.60n(起始)至129.7n(最終)。之后使所述片劑經(jīng)歷以下兩個(gè)步驟的預(yù)處理過程(只對所選批次進(jìn)行)：將所述片劑置于25℃/60％r.h.下兩小時(shí)，之后置于40℃下兩小時(shí)。

之后在包衣盤(4m8formatepancoat)中，用9％tmwhite水性懸浮液將所述片劑包衣。所述片劑的平均質(zhì)量為341.43mg。之后將所述片劑裝入以螺旋塞封閉的琥珀色玻璃瓶中，并且保存在40℃/75％rh下。

如上所述，用hplc測量在保存的薄膜包衣片劑中鹽酸苯達(dá)莫司汀及相關(guān)物質(zhì)的量。結(jié)果在表9b.1至9b.3中示出：

3.溶出試驗(yàn)

實(shí)施例10

t＝0時(shí)，在人工胃液中對實(shí)施例2和3的片劑制劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)。對溶出樣品進(jìn)行測試以通過hplc進(jìn)行分析(柱子：zorbaxbonus-rp，5μm；柱溫箱溫度：30℃；自動進(jìn)樣器溫度：5℃；檢測器：254nm)。通過以下步驟配制人工胃液(ph值1.5)：將2g氯化鈉p.a.溶于1000ml水中，并用5n鹽酸將ph調(diào)節(jié)至1.5±0.05。根據(jù)歐洲藥典6.0第2.9.3章，利用裝置2(槳式裝置)進(jìn)行溶出試驗(yàn)。槳板轉(zhuǎn)速為50rpm，溫度為37℃±0.5℃，溶出介質(zhì)的量為500ml。

實(shí)施例2(片劑制劑1)和實(shí)施例3(片劑制劑2)的片劑制劑結(jié)果在下表10a中示出：

表10a：

t＝0時(shí)，對實(shí)施例6、實(shí)施例7和實(shí)施例8的包衣片劑制劑所進(jìn)行的相同的溶出試驗(yàn)的結(jié)果在下表10b中示出：

表10b

實(shí)施例9的片劑的相應(yīng)溶出數(shù)據(jù)為：

由上述內(nèi)容可得知，本發(fā)明的所有片劑制劑均顯示出苯達(dá)莫司汀快速溶出行為。具體而言，本發(fā)明的制劑顯示出如本文之前所定義的苯達(dá)莫司汀溶出行為。

4.體內(nèi)試驗(yàn)

在比格犬中進(jìn)行苯達(dá)莫司汀的動物生物利用度研究：pk研究提綱

研究實(shí)驗(yàn)1

研究目的是確定3片片劑制劑(t1-3)中和1粒膠囊制劑(c)中(總共4種口服制劑)1劑量(即50mg)苯達(dá)莫司汀的生物利用度：auc和cmax

所需動物的總數(shù)量：16只

基本設(shè)計(jì)：

交叉設(shè)計(jì)，每個(gè)分支(arm)8只動物：

表11a：1期(單劑量的片劑、或膠囊，第1天)：

一周洗脫(wash-out)

表11b：2期(1期之后一周，單劑量的以下每種制劑，第8天)：

一周洗脫

表11c：3期(2期之后一周，單劑量的以下每種制劑，第15天)：

研究實(shí)驗(yàn)2

研究目的是確定1片片劑制劑t4中和1粒膠囊制劑(c)中(總共3種口服制劑)1劑量(即50mg)苯達(dá)莫司汀的生物利用度：auc和cmax

所需動物的總數(shù)量：16只

基本設(shè)計(jì)：

交叉設(shè)計(jì)，每個(gè)分支8只動物：

表12a：1期(單劑量的膠囊，第1天)

一周洗脫

表12b：2期(1期之后一周，單劑量的以下每種制劑，第8天)：

實(shí)施例11

對雄性和雌性狗經(jīng)口施用包含50mg苯達(dá)莫司汀的實(shí)施例9的包衣片劑(制劑3，用包衣，片劑t4)，并與參照例的膠囊相比較。

膠囊制劑和實(shí)施例9的包衣片劑的平均血漿濃度隨時(shí)間的關(guān)系示于圖1中。

實(shí)施例12

對雄性和雌性狗經(jīng)口施用包含50mg苯達(dá)莫司汀的實(shí)施例6、7或8的包衣片劑(片劑t1至t3)，并與參照例的膠囊相比較。

膠囊制劑和實(shí)施例6-8的包衣片劑的平均血漿-時(shí)間的關(guān)系示于圖1中。

為了以下方面進(jìn)行實(shí)驗(yàn)：

-評定哪種糖或糖混合物適于獲得具有快速溶出行為且硬度值適于包衣的化學(xué)穩(wěn)定的片劑；

-評價(jià)api和賦形劑之間的相容性；

-通過研究以下不同的制備工藝來研發(fā)安慰劑批次和含api批次，所述制備工藝為：干法造粒、直接壓制和濕法造粒；

-評價(jià)不同的鹽酸苯達(dá)莫司汀/糖的重量比；

-評價(jià)糖的純度對鹽酸苯達(dá)莫司汀雜質(zhì)形成的影響；

-研究水分含量對所制備片劑的技術(shù)性能和穩(wěn)定性的影響；

-使用市售可得的凍干的鹽酸苯達(dá)莫司汀產(chǎn)品制備片劑，并將這些片劑的性質(zhì)與使用相當(dāng)量的甘露醇和鹽酸苯達(dá)莫司汀所制備的片劑的性質(zhì)相比較。

使用以下的糖制備本發(fā)明的片劑，該片劑包含50mg苯達(dá)莫司汀(對于鹽酸苯達(dá)莫司汀為55mg)。

表13

通過觀察物理外觀、鑒定試驗(yàn)(hplc)、溶出試驗(yàn)、含量和相關(guān)物質(zhì)分析(hplc)、含量均勻性試驗(yàn)(hplc)、硬度試驗(yàn)和水含量(karlfischer法)來評定所制備批次的質(zhì)量。將批次裝入琥珀色玻璃瓶，在下表詳細(xì)說明的保存條件下進(jìn)行加速穩(wěn)定性研究。對每種所制備的含api的批次來說，將某些片劑保存在5℃下，以作為備份樣品。

接下來，對與片劑制備過程相關(guān)的各種賦形劑進(jìn)行研究。通過使用這些賦形劑，采用干法造粒進(jìn)行若干安慰劑制備試驗(yàn)，從而獲得關(guān)于適合得到具有良好質(zhì)量的片劑的制備方法的初步信息。

使用兩種類型的崩解劑：作為標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的微晶纖維素(ph112)，和僅用于批次d001t/002的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮為批次d001t/002(填充劑：無水乳糖)選擇是基于該制劑與實(shí)施例9原型制劑之間的相似性。對于所有所制備的批次，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。用于安慰劑試驗(yàn)的干法造粒制備過程包括以下步驟：

1.精確稱量糖和部分量的潤滑劑(總量的83.3％w/w)，之后在聚乙烯袋中混合2分鐘。

2.使用裝配有18mm直徑?jīng)_頭的壓片機(jī)將所得混合物壓實(shí)。

3.使用850微米篩網(wǎng)將所得坯料(slug)過篩。

4.稱量顆粒并在聚乙烯袋中將其與崩解劑和剩余量的潤滑劑(16.7％w/w)混合2分鐘，之后用10mm直徑的沖頭進(jìn)行壓片。

表14和表15總結(jié)了每種安慰劑制劑的組成以及對最終混合物和片劑進(jìn)行的分析試驗(yàn)的結(jié)果。表16中示出了在安慰劑批次的制備過程中和/或在它們的分析表征過程中進(jìn)行觀察的結(jié)果。

對安慰劑批次d001t/001、d001t/002、d001t/004、d001t/013、d001t/015所進(jìn)行的分析和物理試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些制劑適于通過干法造粒進(jìn)行制備、以及通過加入api來進(jìn)行進(jìn)一步的研究。其它所有制劑的特征在于粉末難以壓實(shí)，并且在獲得了片劑的情況下片劑脆碎度高。

批次d001t/005(填充劑：β–環(huán)糊精)顯示出在干法制備過程中的良好的行為、高硬度、低脆碎度，但是長的崩解時(shí)間。通過使用超崩解劑并加入api來對這種制劑進(jìn)行進(jìn)一步研究(見下面內(nèi)容)。

以1:5的鹽酸苯達(dá)莫司汀/糖重量比，采用干法造粒所制備的批次

將評定為更適于通過干法造粒來制備包含活性藥物成分(api)的片劑的安慰劑制劑更改為包含api，并且探討了兩種api/糖重量比：1:5和1:2。

在本段中，對含有重量比為1:5的api/糖的制劑進(jìn)行說明。

使用兩種類型的崩解劑：作為標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的微晶纖維素(ph112)，和只對批次d001t/022使用的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮對于所有所制備的批次，使用硬脂酸鎂作為潤滑劑。

采用干法造粒制備含api批次的過程包括以下步驟：

1.精確稱量糖、部分量的潤滑劑(總量的83.3％w/w)和鹽酸苯達(dá)莫司汀，之后在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。

2.使用裝配有18mm直徑?jīng)_頭的壓片機(jī)壓制粉末混合物。

3.使用850微米篩網(wǎng)將所得坯料過篩，以獲得顆粒。

4.稱量顆粒并將其與崩解劑和剩余量的潤滑劑(16.7％w/w)在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。

5.使用10mm直徑?jīng)_頭將所得混合物壓片。

表17總結(jié)了所制備的每種含api制劑的組成，以及對包含api的最終混合物進(jìn)行分析試驗(yàn)的結(jié)果；表18總結(jié)了對所得制品進(jìn)行分析試驗(yàn)的結(jié)果。

表17.干法造粒-api/糖的重量比為1:5。含api批次的最終混合物的組成和分析結(jié)果。

表18.干法造粒-api/糖的重量比為1:5。含api批次的片劑的分析結(jié)果。

對最終混合物和所得制品進(jìn)行分析試驗(yàn)的結(jié)果(主要是含量均勻性和純度)在大多數(shù)情況下都是良好的。所有含api批次均顯示令人滿意的質(zhì)量均勻性、api含量均一性和低雜質(zhì)含量。所有制劑的雜質(zhì)情況均符合api規(guī)格(見表中的規(guī)格限制)，因此在制備過程中沒有發(fā)生降解。

兩種含api的批次在api分析中均顯示低值，可以將此結(jié)果歸因于小的批次規(guī)模以及在制備過程中的損失和對最終混合物進(jìn)行ipc所用的樣品。

以1:2的api/糖重量比，采用干法造粒制備的含api批次

以1:2的比例再次對之前采用干法造粒制備重量比為1:5的api/糖片劑所研究的所有糖類進(jìn)行評定。

制備過程如上所述。在該情況下，使用8mm直徑?jīng)_頭來對所得混合物進(jìn)行壓片。

使用兩種類型的崩解劑：作為標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的微晶纖維素(ph112)，和只對批次d001t/105使用的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮對于該批次，我們對ph112和的使用進(jìn)行了探討。根據(jù)之前在1:5的api/糖的比例下通過干法造粒所制備的環(huán)糊精基制劑(見之前的結(jié)果)來選擇

表19和表20總結(jié)了在1:2的api/糖的重量比下通過干法造粒而制備的每種含api制劑的組成，以及對最終混合物和片劑進(jìn)行分析試驗(yàn)的結(jié)果。所有含api批次均顯示出了合適的質(zhì)量均勻性、api含量均一性和低的雜質(zhì)含量。在大多數(shù)情況下，脆碎度和硬度值符合規(guī)格。在批次d001t/093、d001t/095和d001t/096的情況中，對6個(gè)片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)的結(jié)果顯示出在規(guī)格值之外，具有高rsd，所述試驗(yàn)擴(kuò)展到12個(gè)片劑的樣本。

在兩種崩解劑(ph112和)下環(huán)糊精基片劑均顯示出良好的性質(zhì)。

表19.干法造粒-api/糖的重量比為1:2。含api批次的最終混合物的組成和分析結(jié)果。

以1:5的api/糖重量比，采用直接壓片所制備的含api批次。

對具有適于通過干法造粒來制備這一特征的糖類采用直接壓片進(jìn)行研究，研制出具有1:5的api/糖比例的片劑。

使用兩種類型的崩解劑：作為標(biāo)準(zhǔn)崩解劑的微晶纖維素(ph112)，和只對批次d001t/029使用的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮

此制備過程包括以下步驟：

1.稱量api和賦形劑。

2.將所述原料轉(zhuǎn)移至雙層聚乙烯袋中并混合約5分鐘，直至得到均一的粉末狀混合物。

3.將所述粉末狀混合物轉(zhuǎn)移至壓片機(jī)料斗中。

4.使用裝配有10mm直徑?jīng)_頭的偏心式壓片機(jī)將所述粉末狀混合物壓縮成型。

采用直接壓片制備的含api批次的特征在下表中示出。

表21.直接壓片-api/糖的重量比為1:5。含api批次的最終混合物的組成和分析結(jié)果。

分析試驗(yàn)所得結(jié)果在表22中列出。

表22.直接壓片-api/糖的重量比為1:5。含api批次的片劑的分析結(jié)果。

如上表中所示出的，除了批次d001t/030(填充劑：蔗糖97％+麥芽糊精3％)顯示出非均一的api含量和略微增加的脆碎度值以外，所述通過直接壓片而制備的包含api的片劑均沒有顯示出與通過干法造粒而制備的片劑存在任何關(guān)鍵的區(qū)別。

濕法造粒：

安慰劑探討性試驗(yàn)

根據(jù)所述方案第一部分和第二部分所得的結(jié)果，對那些不適合干法造?；蛑苯訅浩奶穷愡M(jìn)行濕法造粒研究。

研究濕法造粒技術(shù)的方案在下文中示出。

依照圖2流程圖中所描述的步驟對每種糖進(jìn)行造粒。在每步的最后，將濕潤的顆?；歉稍铮⑶疫M(jìn)行壓縮成型試驗(yàn)以評價(jià)顆粒是否適于壓片。僅對壓縮成型試驗(yàn)結(jié)果可疑的顆?；侵苽浒参縿┡?。安慰劑試驗(yàn)的組成和相關(guān)分析結(jié)果在表23中示出。

根據(jù)以下步驟制備安慰劑批次：

1.使用流化床或高剪切造粒機(jī)，采用水或山梨醇溶液對所述的糖進(jìn)行濕法造粒(見上述濕法造粒制備試驗(yàn)的流程圖和表23)。

2.在流化床造粒機(jī)中或烘箱中干燥濕潤的顆?；恰?/p>

3.通過使用850微米和710微米的篩網(wǎng)將所述顆?；沁^篩。

4.稱量相應(yīng)制劑的所有成分并在聚乙烯袋中混合2分鐘。

5.使用裝配有10mm直徑?jīng)_頭的偏心式壓片機(jī)將所述粉末狀混合物壓縮成型。

對于所有所制備的批次，分別使用avicelph112和硬脂酸鎂作為崩解劑和潤滑劑。

以1:5的api/糖重量比，采用濕法造粒所制備的含api批次

對所有那些表現(xiàn)出不適合通過干法造?；蛑苯訅浩夹g(shù)來制備片劑的糖類進(jìn)行包括濕法造粒工藝在內(nèi)的制備試驗(yàn)。

這些以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行的試驗(yàn)的制備步驟總結(jié)如下：

1.使用流化床或高剪切造粒機(jī)，采用水或山梨醇溶液對所述的糖進(jìn)行濕法造粒(見上述濕法造粒制備試驗(yàn)的流程圖和表24)。

2.在流化床造粒機(jī)中或烘箱中干燥濕潤的顆粒化糖。

3.通過850微米和710微米的篩網(wǎng)進(jìn)行過篩。

4.稱量api和賦形劑并在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。

5.使用裝配有10mm直徑?jīng)_頭的偏心式壓片機(jī)將所述粉末狀混合物壓縮成型。

對于所有所制備的批次，分別使用avicelph112和硬脂酸鎂作為崩解劑和潤滑劑。

表24和表25列出每種通過濕法造粒制備的含api制劑的組成，以及對最終混合物和片劑進(jìn)行分析試驗(yàn)的結(jié)果

在大多數(shù)情況下，對最終混合物和成品所進(jìn)行分析試驗(yàn)的結(jié)果均符合規(guī)格。在制備過程中沒有發(fā)生降解。

在所研究的糖中，只有果糖ms(galam)不適合采用濕法造粒進(jìn)行加工：含api批次d001t/047的脆碎度高，而批次d001t/082則顯示出，脆碎度和硬度值超出規(guī)格。

批次d001t/060、d001t/061、d001t/082和d001t/086在api分析中具有低值，而對于批次d001t/082和d001t/086來說，盡管使用了850微米和710微米篩網(wǎng)對顆粒進(jìn)行了過篩，但是仍不符合含量均勻性。該結(jié)果可能歸因于粉末混合得不好。

以1:2的api/糖重量比，采用濕法造粒所制備的含api批次

以1:2的比例再次對之前采用濕法造粒制備重量比為1:5的api/糖片劑所研究的所有糖類進(jìn)行評定。

在1:2的比例下，未對果糖進(jìn)行評定，因?yàn)樗妙w粒不適于壓片。

對于所有所制備的批次，分別使用avicelph112和硬脂酸鎂作為崩解劑和潤滑劑。

為了改善api含量的均勻性，采用以下步驟來制備這些含api的批次：

1.使用之前優(yōu)化的程序?qū)λ龅奶沁M(jìn)行濕法造粒。

2.制備含api的混合物。

3.對所述混合物進(jìn)行干法造粒(坯料制備→坯料過篩)。

4.用8mm直徑?jīng)_頭對所得混合物進(jìn)行壓片。

步驟3(對所述混合物進(jìn)行干法造粒)見上文。

表26和表27示出通過采用濕顆?；奶牵?:2的api/糖重量比下所制備的含api批次的組成和分析結(jié)果。在大多數(shù)情況下，脆碎度超出規(guī)格。api/糖的重量變化對批次d001t/084(填充劑：顆粒化甘露醇)的技術(shù)性能沒有危害。

api/甘露醇重量比的影響

制備甘露醇基片劑，以研究下列api/甘露醇的比例：1:0.01、1:0.1、1:0.5、1:1.7、1:4、1:5、1:6和1:10。上文中對具有1:5的api/甘露醇重量比的制劑(標(biāo)準(zhǔn)制劑)進(jìn)行了報(bào)道。

對于這些批次的制備，分別將avicelph112和硬脂酸鎂用作崩解劑和潤滑劑。關(guān)于制備過程，對于1:1.7、1:4、和1:6的比例，精確稱量濕顆粒化甘露醇、鹽酸苯達(dá)莫司汀和賦形劑，并將它們在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。對于批次d001t/110(1:10的比例)，進(jìn)行預(yù)混合。在這種情況下，將鹽酸苯達(dá)莫司汀與一半量的賦形劑混合物混合5分鐘。之后，將所得混合物加入到剩余量的賦形劑中，并且再混合5分鐘。使用裝配有合適沖頭(對1:1、1:1.7和1:2的比例使用8mm沖頭，對1:4和1:6的比例使用10mm沖頭，對1:7的比例使用12mm沖頭，而對1:10的比例使用14mm沖頭)的壓片機(jī)將最終的混合物壓片。

對于1:0.01、1:0.1和1:0.5的比例，我們采用了上述報(bào)道的制備過程(對糖進(jìn)行濕法造粒之后進(jìn)行干法造粒)來改善api含量均勻性。使用6mm直徑?jīng)_頭將所得混合物壓片。

下表(表28和表29)總結(jié)了為研究不同api/甘露醇比例的影響而制備的含api制劑的組成和分析結(jié)果。批次d001t/111、d001t/083和d001t/106顯示出高的脆碎度，而對于批次d001t/106、d001t/108和d001t/109來說，不符合含量均勻性，偏離了之前所得的數(shù)據(jù)趨勢。該結(jié)果可能歸因于這樣的事實(shí)，這些批次是通過使用很多可能具有不同物理性質(zhì)的新的鹽酸苯達(dá)莫司汀(貨號：f08-05873)而制備的。

糖類組合研究

表30和表31示出了關(guān)于糖類組合研究的結(jié)果。

對以下組合進(jìn)行了研究：

-單糖/二糖1:1

(^*)甘露醇(pearlitol200sd)/無水乳糖(supertab21an)

山梨醇(neosorbp60w)/麥芽糖(sunmalts)

-低聚糖/單糖1:1

(^*)d-松三糖一水合物/(^*)無水右旋糖st0.5

(^*)顆?；奈逅拮犹?(^*)顆?；母事洞?pearlitol200sd)

-低聚糖/二糖1:1

(^*)顆粒化的五水棉子糖/一水乳糖(supertab14sd)

β-環(huán)糊精(kleptosedc)/蔗糖(evsaccharide)

(^*)通過濕法造粒將這些糖造粒(見第32頁)。

制備過程包括將未經(jīng)加工的或者經(jīng)顆?；奶沁M(jìn)行直接壓片。

分別將avicelph112和硬脂酸鎂用作崩解劑和潤滑劑，進(jìn)行以下步驟制備這些批次：

1.精確稱量所述的糖(或顆粒化的糖)、鹽酸苯達(dá)莫司汀和賦形劑，并將它們在雙層聚乙烯袋中混合5分鐘。

2.使用10mm直徑?jīng)_頭將所得混合物壓片。

表30.糖類組合研究。含api批次的最終混合物的組成和分析結(jié)果。

為研究糖類組合而制備的片劑總體上顯示出良好的性質(zhì)。然而，批次d001t/102(五水棉子糖/甘露醇(pearlitol200sd))顯示出高的脆碎度，而批次d001t/100和d001t/049的api含量不均一。

實(shí)施例14.凍干鹽酸苯達(dá)莫司汀(ribomustin)和鹽酸苯達(dá)莫司汀/甘露醇片劑(api/糖的重量比為1:1.2)

使用由市售的靜脈施用制品獲得的凍干物，或使用濕顆?；事洞己望}酸苯達(dá)莫司汀來制備含有重量比為1:1.2的鹽酸苯達(dá)莫司汀/甘露醇的片劑。

根據(jù)以下實(shí)驗(yàn)操作來進(jìn)行制備：將凍干粉末自小瓶中取出并使用850微米的網(wǎng)過篩。精確稱量所得粉末和潤滑劑(硬脂酸鎂)并將它們在聚乙烯袋中混合5分鐘。將該混合物緩慢轉(zhuǎn)移至壓片機(jī)的壓制室內(nèi)，并使用8mm直徑?jīng)_頭手動壓制以獲得小的坯料。使用850微米的網(wǎng)將該坯料過篩，并且使用8mm直徑?jīng)_頭手動壓制所得的顆粒。

采用與本例中上述同樣的操作程序來制備鹽酸苯達(dá)莫司汀/甘露醇片劑。

所述制劑的組成在表32中示出。

表32.ribomustin和苯達(dá)莫司汀/甘露醇片劑。含api批次的最終混合物的組成。

(*)相當(dāng)于45.16％的鹽酸苯達(dá)莫司汀和54.20％的甘露醇

表33示出使用凍干鹽酸苯達(dá)莫司汀/甘露醇混合物所得的片劑與使用非凍干鹽酸苯達(dá)莫司汀/甘露醇混合物所得的片劑相比較的數(shù)據(jù)。

表33.ribomustin和苯達(dá)莫司汀/甘露醇片劑。含api批次的片劑的分析結(jié)果

以鹽酸苯達(dá)莫司汀api的雜質(zhì)情況作為參考指標(biāo)(見表中規(guī)格限制)，批次d001t/125顯示出雜質(zhì)hp1超出規(guī)格值。溶出試驗(yàn)結(jié)果突出表明，雖然含有凍干鹽酸苯達(dá)莫司汀/甘露醇混合物的片劑的溶出行為在10分鐘之后較快，但在30分鐘之后，兩種制劑的溶出行為均符合現(xiàn)行規(guī)格。批次d001t/126的脆碎度超出規(guī)格，而由于缺少足夠量的材料，因此沒有對批次d001t/125進(jìn)行試驗(yàn)。

工業(yè)應(yīng)用

本發(fā)明的藥物組合物顯示出諸多優(yōu)點(diǎn)?；颊呖梢匀菀椎厥褂迷撍幬锝M合物而不需要監(jiān)管醫(yī)務(wù)人員的幫助。因此可能不再需要經(jīng)歷送往醫(yī)院的費(fèi)時(shí)過程，從而提高了患者依從性。

由于所述劑型為固體，因此可以吞咽，這意味著患者不需要等待至活性成分溶出。此外，由于所述劑型具有良好的穩(wěn)定性，因此該劑型可以容易地在室溫下保存并且不需要任何特殊的保存條件。

通過采用本發(fā)明的劑型，可以顯著降低所述劑型的體積。無論是從生產(chǎn)和處理的角度還是從患者依從性的角度來說，尺寸縮小都是有利的。

所述藥物組合物顯示出高的體外溶出度，這會減少苯達(dá)莫司汀在體內(nèi)的降解，由此得到改善的苯達(dá)莫司汀的體內(nèi)生物利用度。