本申請為申請?zhí)枺?01380023660.5、申請日：2013年03月15日、發(fā)明名稱：“在要求減少施用容量的患者中治療苯達(dá)莫司汀響應(yīng)性狀況的方法”的分案申請。
背景技術(shù)：
：苯達(dá)莫司汀用于多種癌癥的治療，所述的癌癥包括白血病、霍奇金氏病和多發(fā)性骨髓瘤。苯達(dá)莫司汀(以hcl鹽存在)是商品treandatm的活性組分，所述商品treandatm是一種用于重新構(gòu)建的凍干粉末。當(dāng)前說明書的要求是需要被重新構(gòu)建的產(chǎn)品立刻(在30分鐘之內(nèi))稀釋到500ml的胃腸外可接受的稀釋劑如0.9％的鹽水(生理鹽水)或者2.5％葡萄糖/0.45％鹽水中，并且作為頸靜脈輸注液的部分進(jìn)行施用、以在30分鐘內(nèi)遞送100mg/m2，或者60分鐘內(nèi)遞送120mg/m2。所稀釋的混合物可以在2-8℃下儲存最長至24小時，或者在室溫(15-30℃)下儲存最長至3小時；由于受限于在水溶液中的化學(xué)穩(wěn)定性，必須在此期限內(nèi)完成施用。然而，更高的輸注容量和更長的輸注時間會伴隨多種缺點。例如，具有更大的經(jīng)靜脈施用容量和鈉負(fù)載的目前可用的苯達(dá)莫司汀療法、在患有嚴(yán)重心臟疾病如充血性心力衰竭或者患有腎衰竭的患者中可能是禁忌的。因此，一些受益于苯達(dá)莫司汀療法的患者無法使用此藥物，或者如果沒有替代療法的話，所述患者由于接受苯達(dá)莫司汀的大容量的含鈉流體的結(jié)果而面臨嚴(yán)重身體傷害。更高的輸注容量對這些患者的包括心臟和腎臟的患病器官而產(chǎn)生不健康壓力。如果能以更小容量和更短的時間向需要該藥物但還要求限制流體和鈉攝入的患者施用該藥物，這將是最有利的。本發(fā)明滿足了此需求。技術(shù)實現(xiàn)要素：在本發(fā)明的第一個方面，提供了在要求限制流體和/或鈉攝入的受試者中治療苯達(dá)莫司汀響應(yīng)性的狀況的方法。所述的方法包括：a)識別需要苯達(dá)莫司汀療法并且具有要求限制流體和/或鈉攝入的生理狀況的受試者；b)向所述受試患者者在實質(zhì)上連續(xù)的小于或等于約30分鐘內(nèi)經(jīng)胃腸外施用約120ml或者更少容量的液體組合物，所述的液體組合物包含：i)約0.05到約12.5mg/ml的苯達(dá)莫司汀或者其藥學(xué)上可接受的鹽；ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，所述的聚乙二醇為以體積計從約0.3到約45％的量存在，以及所述的丙二醇為以體積計從約0.03％到約5％的量存在；并且，任選地iii)經(jīng)胃腸外可接受的稀釋劑。在本發(fā)明可選擇的方面，該方法與前文所述的方法類似，但是所施用的液體組合物包含：組分濃度范圍(mg/ml)苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽0.05到1.6增溶劑1丙二醇0.3到6.5增溶劑2peg4003.3到65硫代甘油0.02到0.35naoh0.0到0.01或者在第一個方面的情況下，所施用的組合物可以任選地包括經(jīng)胃腸外可接受的稀釋劑，如0.9％nacl、即生理鹽水，或者0.45％的nacl。施用該制劑過程中的期間優(yōu)選地少于或等于約30分鐘，但是，例如施用更小容量的單位劑量時的時間可以短至約5分鐘或者更短。本發(fā)明的方法利用了這樣的事實：苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的濃度低于其所在溶媒的室溫下的溶解度限制。結(jié)果是，在向患者施用過程中、苯達(dá)莫司汀不沉淀。這是有利的，由于藥物的溶解度提高、使得能夠以比標(biāo)準(zhǔn)500ml施用容量更小的容量施用該藥物。受益于減少鈉和/或流體攝入的帶有醫(yī)學(xué)狀況的患者、可以進(jìn)行苯達(dá)莫司汀療法而無需使用通常500ml生理鹽水稀釋劑所帶來的nacl負(fù)載。實際上，本發(fā)明的方法允許稀釋體積降低至少80％(100ml對比500ml)或降低更多，從容量、則低至約15ml甚至更少。憑借更少的施用容量而必然帶來鈉相應(yīng)的減少。除非另外定義，本文中所使用的所有技術(shù)和科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的含義。對于本文中的術(shù)語存在多種定義的情況下，除非另外地表明取其主流的含義。針對本發(fā)明的第一個方面，提供了治療患者中對苯達(dá)莫司汀治療響應(yīng)的狀況的方法，所述患者、優(yōu)選人類、需要這樣治療并進(jìn)一步要求或者受益于限制流體和/或鈉的攝入。不限制本發(fā)明的范圍的情況下，已知的對苯達(dá)莫司汀療法響應(yīng)的治療包括癌癥或者惡性腫瘤疾病，通常且更具體地為，慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)、惰性(indolent)b細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏病、多發(fā)性骨髓瘤以及普通技術(shù)人員已知對苯達(dá)莫司汀療法響應(yīng)的的其他狀況。為了本發(fā)明的目的，選擇包含在本發(fā)明方法中的患者或者受試者的步驟應(yīng)當(dāng)理解為是一種醫(yī)學(xué)或者臨床上的評價，該評價涉及確定由于充血性心力衰竭、腎損害或者對于普通技術(shù)人員顯而易見的其他臨床指征而在接受過量的流體容量和/或鈉時所帶來的身體不適。所述的方法包括：a)識別和/或選擇受試者、例如人類患者，其需要苯達(dá)莫司汀療法，且其具有或?qū)⑹芤嬗谝环N或多種流體和/或鈉的攝入限制；和b)在實質(zhì)上連續(xù)的小于或等于約30分鐘內(nèi)向受試者經(jīng)胃腸外施用約120ml或者更少容量的液體含苯達(dá)莫司汀組合物，優(yōu)選地通過經(jīng)靜脈途徑并且以單次劑量施用，所述的組合物包含：i)約0.05到約12.5mg/ml的苯達(dá)莫司汀或者其藥學(xué)上可接受的鹽；ii)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶劑，所述的聚乙二醇為以體積計從約0.3到約45％的量存在，以及所述的丙二醇為以體積計從約0.03％到約5％的量存在；并且，任選地iii)胃腸外可接受的稀釋劑。按照所施用的總體積或者最終體積計算，制劑中的增溶劑部分優(yōu)選地包括以體積計約0.3到約45％的聚乙二醇(peg)和以體積計約0.03到約5％的丙二醇(pg)。供選擇地描述，peg的最終濃度通常為約3到約500mg/ml的范圍，并且pg的最終濃度通常為約0.5到約51mg/ml。在通常的范圍內(nèi)，本發(fā)明的某些方面包括peg的濃度范圍為約45到約500mg/ml，或者約3.3到約63.3mg/ml。pg的范圍是約4.7到約50.6mg/ml，或者約0.02到約6.5mg/ml。所述的增溶劑優(yōu)選地為聚乙二醇和丙二醇的混合物，所述的聚乙二醇在下文寫作“peg”，以及丙二醇下文寫作“pg”。所述的增溶劑還可以任選地包括抗氧化劑，如硫代甘油。所包括的抗氧化劑的量是使制劑穩(wěn)定化的量，其中，就硫代甘油而言，其范圍為約2到約10mg/ml。優(yōu)選地，peg的分子量為約400，即peg400。如果希望的話，在供選擇的實施方案中可以包括普通技術(shù)人員所知道的其他分子量的peg。本發(fā)明的某些方面要求增溶劑中的peg對pg的比例為約90:10。在供選擇的方面，peg對pg的比例為約85:15。在本發(fā)明的一些方面，增溶劑的總量，即包括在約100-115ml的輸注容量中的peg和pg的混合物為以體積計從約0.5到約26.5％，并且在約50-65ml的輸注容量中所包括了以體積計約2.0到約22.4％量的增溶劑。由于增溶劑是混合物，在不同的容量中的peg和pg的量(以體積分?jǐn)?shù)％計算)可以是如下所示的：增溶劑50ml100mlpeg20.1211.33pg2.241.26在本發(fā)明的一些方面中，將苯達(dá)莫司汀作為經(jīng)靜脈輸注液的部分經(jīng)靜脈施用。預(yù)期的輸注容量優(yōu)選地少于120ml，例如100ml、50ml、30ml、15ml或者更少的容量，在一些實施方案中、每個容量優(yōu)選地變化約+/-10％或者+/-15％。在本發(fā)明可選擇的方面，所述經(jīng)靜脈施用的容量適合于靜脈團(tuán)注(ivbolus)施用，還可以包括一定量的藥學(xué)上可接受的稀釋劑如生理鹽水或者本文中所描述的不會導(dǎo)致溶媒的溶解性降低到苯達(dá)莫司汀濃度以下的其他稀釋劑中一種。作為選擇性地描述，苯達(dá)莫司汀的最終濃度將低于包含了丙二醇、peg和稀釋劑的混合物的聯(lián)合溶媒的溶解度。因此，需要以更少的容量將治療性的劑量遞送至患者，且患者在治療期間盡量免于面臨過量流體和鈉。在施用少于約120ml的情況下所描述的本發(fā)明的大多方面包括了所有的溶媒成分、賦形劑等等，應(yīng)當(dāng)理解的是，可以使用低至幾個毫升的容量，例如約2毫升，只要該溶媒包括了在向患者施用期間的以維持苯達(dá)莫司汀溶解度的足夠的增溶劑。為了本發(fā)明目的，當(dāng)使用詞語“約”來修飾輸注容量或者濃度時、應(yīng)當(dāng)理解為包括了量可以變化約+/-10％或者15％的數(shù)值。在某些實施方案中，當(dāng)輸注容量為約50ml，苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽或者其他藥學(xué)上可接受的鹽的濃度優(yōu)選地為約0.5到約5.6mg/ml。在輸注容量為約100ml的實施方案中，苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽或者其他藥學(xué)上可接受的鹽的濃度優(yōu)選地為約0.1到約3.2mg/ml。優(yōu)選地，當(dāng)容量為約50ml時、所述的苯達(dá)莫司汀組合物在約10分鐘或更短的時間內(nèi)經(jīng)靜脈輸注；以及當(dāng)靜脈輸注容量為約100ml時、約15分鐘或更短的時間內(nèi)經(jīng)靜脈輸注。對于容量低于50ml，例如2、5、10或者15到30ml，當(dāng)靜脈團(tuán)注(ivbolus)或靜脈推注(ivpush)施用時、可以考慮使用更短的時間。在本發(fā)明的多個方面，可輸注組合物優(yōu)選還包括胃腸外可接受的稀釋劑，如0.9％的鹽水(生理鹽水，優(yōu)選的)、0.45％的鹽水(半生理鹽水(halfnormalsaline)，也是優(yōu)選的)或者2.5％葡萄糖/0.45％鹽水。供選擇的稀釋劑例如注射用水(wfi)也是可以考慮的。良好地適用于實現(xiàn)在本文中描述的方法的制劑一般地還描述于：于2011年1月28日遞交的經(jīng)轉(zhuǎn)讓的第13/016,473號美國專利申請；和2013年2月14日遞交的第13/767,672號美國專利申請，于其內(nèi)容以引用方式合并于本文。如第’672號專利申請中所綜述的，一些優(yōu)選的苯達(dá)莫司汀制劑還可以包括少量的ph調(diào)節(jié)劑，如甲酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、磷酸或者優(yōu)選地包括氫氧化鈉。優(yōu)選地，作為每日一次施用的部分所包括的鈉的量少于或者等于每施用100ml約8-16毫克當(dāng)量(meq’s)的鈉，以及每施用50ml約4-8毫克當(dāng)量的鈉。因此，與當(dāng)前可用的治療相比、本發(fā)明的治療提供了鈉攝入的顯著降低，而當(dāng)前可用的治療中、遞送相同量的苯達(dá)莫司汀需要每次更大輸注容量、其遞送了40-80毫克當(dāng)量的鈉。在本發(fā)明供選擇的實施方案中，用于本文所描述的方法使用的苯達(dá)莫司汀制劑可以是描述在第8,344,006和8,076,366號美國專利；以及第2013/0041004、2012/0071532、2010/0216858、2006/0159713和2013/0041003號美國專利申請所描述的一種或多種，其每項內(nèi)容以引用方式合并于本文中?？梢岳斫獾氖?，苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽所進(jìn)入的溶媒具有足夠的苯達(dá)莫司汀溶解度，該溶解度超過了其內(nèi)所包括的藥物的濃度。如果希望的話，可以將濃縮足夠量的即用型的液體制劑，例如含有25mg/ml苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽并且已經(jīng)與足量的增溶劑混合的液體制劑轉(zhuǎn)移到適用的體積固定的稀釋容器中，所述的稀釋容器例如包含了50或者100ml生理鹽水的袋或類似物。供選擇地，可以將凍干的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽進(jìn)行重新構(gòu)建并與本文所述的足量的增溶劑混合物合并，并按照本發(fā)明的方法進(jìn)行施用。在這樣的實施方案中，遞送至患者的實際量將稍微地多于稀釋劑的量、以便允許加入藥物/增溶劑溶媒。不構(gòu)成限定地，需要苯達(dá)莫司汀療法和限制流體和/或鈉的攝入的患者包括了：a)患有充血性心力衰竭(chf)疾病的患者；該疾病可以是輕微的、中等的到嚴(yán)重類型的chf；b)被迫或希望限制流體的患有任意數(shù)量的腎臟疾病的患者，所述的腎臟疾病包括暫時(急性)或者慢性的腎抑制或者腎機(jī)能不全、急性或慢性的腎衰竭等等。本發(fā)明的這些方面涉及利用較低輸注容量對患有腎臟疾病或者傾向于腎抑制的患者進(jìn)行治療、與目前核準(zhǔn)的需要更大輸注容量的治療方法相比所述治療具有顯著的治療益處。例如，老年淋巴瘤患者由于其年齡和疾病而容易患有腎臟問題。如果該狀況在治療開始之前未出現(xiàn)，他們通?？赡茉谥委熼_始之后發(fā)展成腎臟問題。第一周期或者第二周期的過程中經(jīng)常發(fā)生的急性腎衰竭已被認(rèn)為是與目前的治療相關(guān)的副作用。盡管許多這些患者沒有發(fā)生急性腎衰竭但患上了一些類型的腎抑制。因此，在需要苯達(dá)莫司汀治療的狀況的患者中，按照本發(fā)明的方法來遞送苯達(dá)莫司汀會顯著地降低腎臟損傷。因此，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)容量即500ml的苯達(dá)莫司汀輸注液是禁忌的時，本文所描述的方法提供了供選擇的方案。在本發(fā)明的一些優(yōu)選的方面，提供了用于在具有流體和/或鈉的攝入限制的患者中治療或者預(yù)防慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)的方法。識別需要該治療的患者，并且在約30分鐘或者更短的時間內(nèi)施用120ml或者更少的容量的治療量的苯達(dá)莫司汀、本文所描述的足量的增溶劑混合物，例如所述的以體積計0.2到27％的增溶劑包含聚乙二醇和丙二醇；以及如果希望、包含胃腸外可接受的稀釋劑。在本文中能夠描述的小容量輸注液，例如包含治療上有效量的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的50或者100ml的溶液，可以作為包括苯達(dá)莫司汀的任意cll治療方案的部分來施用。因此，本文中所描述的組合物可以作為根據(jù)已知方案的多種藥物治療療法的部分來施用，不同的是，和目前所使用的那些方法相比，本文所描述的濃縮的苯達(dá)莫司汀組合物以更小的輸注液容量施用、顯著地縮短了施用時間。例如，一些cll治療療法可以包括將本文所描述的組合物作為約100ml的輸注液的部分，在28天的周期的第1和第2天在約15分鐘或者更短的時間內(nèi)經(jīng)靜脈施用，并且重復(fù)此周期最多6次，或者如果臨床上適合的話可以更長。如果使用50ml的容量來遞送苯達(dá)莫司汀，施用時間優(yōu)選地為約10分鐘或者更短。盡管容量更小，在一些優(yōu)選實施方案中，向有需要的患者施用的每劑(輸注)中的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的量為約100mg/m2。在本發(fā)明一些供選擇的方面，向有需要的患者施用的作為50或者100ml輸注液的部分的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的量是足以提供50或者25mg/m2的劑量?；谂R床經(jīng)驗和患者需要，附加的施用劑量對于普通技術(shù)人員而言是顯而易見的，而無需過度的實驗。在本發(fā)明的另一個方面，提供了在具有流體和/或鈉的攝入限制的患者中治療或者預(yù)防惡性腫瘤疾病，無痛性b-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的方法。類似于前文所描述的療法，識別要求該治療的患者，并且在15分鐘或者更短的時間內(nèi)施用小容量的含有苯達(dá)莫司汀的組合物。更具體地，所述的含有苯達(dá)莫司汀的組合物可以作為100ml的輸注液在21天的周期的第1和2天于15分鐘或者更短的時間內(nèi)經(jīng)靜脈地施用，所述21天的周期最多為8個周期，或者如果在臨床上合適的話、所述周期數(shù)可以更長。如果使用50ml的容量來遞送苯達(dá)莫司汀，施用時間優(yōu)選地為約10分鐘或者更短。向受試者施用的苯達(dá)莫司汀的量優(yōu)選地為約120mg/m2，然而在供選擇的實施方案中，所施用的量可以為約90或者60mg/m2。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，以上所提到的針對體表面積(bsa)以mg/m2所計算的劑量與本文中同樣所描述的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的濃度如0.5到5.6mg/ml是一致的。在本發(fā)明供選擇的方面，用于要求限制流體和/或鈉的攝入的受試者中治療苯達(dá)莫司汀響應(yīng)性狀況的方法包括：a)識別需要苯達(dá)莫司汀治療的并且具有要求限制流體和/或鈉的攝入的生理狀況的受試者；b)向所述的受試者經(jīng)胃腸外施用容量約120ml或者更少的液體組合物，所述的液體組合物包含：組分濃度范圍(mg/ml)苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽0.05到1.6增溶劑1丙二醇0.3到6.5增溶劑2peg4003.3到65硫代甘油0.02到0.35naoh0.0到0.01和任選地胃腸外可接受的稀釋劑，所述的胃腸外施用在實質(zhì)上連續(xù)的少于或等于約30分鐘的時間內(nèi)進(jìn)行。更優(yōu)選地，所述的施用時間遠(yuǎn)低于30分鐘，并且施用時間隨著施用容量的減少而減少。包含以上組分的苯達(dá)莫司汀制劑能夠在120ml以下到約15ml的藥學(xué)上可接受稀釋劑的容量中遞送約25mg鹽酸鹽形式的藥物。例如，將來自鷹制藥(eaglepharmaceuticals)的1ml苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的即用型(readytouse)液體與100ml的生理鹽水稀釋劑合并，以提供最終的包括101ml的、苯達(dá)莫司汀的最終濃度為0.25mg/ml的iv輸注液，所述苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽即用型液體包括按照如下所示，將1ml的25mg/ml鷹制藥的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽稀釋到另外的稀釋劑容量中：在室溫下、所測得的稀釋劑/增溶劑組合(50ml稀釋劑+1ml的25mg/ml苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽和增溶劑等)中的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽的溶解度是：使用生理鹽水為10.5mg/ml，以及使用半生理鹽水(halfnormalsaline)/葡萄糖為14.2mg/ml。稀釋劑/增溶劑中的溶解度遠(yuǎn)超過苯達(dá)莫司汀的濃度，從而確保了在施用之前或者施用過程中避免藥物的沉淀。如普通技術(shù)人員將能理解的是，在小施用劑量中，增溶劑的濃度相對于總體積升高，而保持了苯達(dá)莫司汀的溶解度。在本發(fā)明這方面的相關(guān)實施方案中，所述方法包括在要求限制流體和/或鈉的攝入的受試者中治療苯達(dá)莫司汀響應(yīng)性狀況，通過：a)識別需要苯達(dá)莫司汀療法并且具有要求限制流體和/或鈉的攝入的生理狀況的受試者；b)向所述的受試者經(jīng)胃腸外施用約120ml或者更少的容量液體組合物，所述的液體組合物包含：組分濃度范圍(mg/ml)苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽1.1到12.5增溶劑1丙二醇4.5到51增溶劑2peg40045到500硫代甘油0.2到2.5naoh0.0到0.04以及，任選地胃腸外可接受的稀釋劑，所述的經(jīng)胃腸外施用在實質(zhì)上連續(xù)的少于或等于約30分鐘內(nèi)進(jìn)行。在前文所述的情況下，施用時間將隨著所施用容量的降低而減少。包含前文所述的苯達(dá)莫司汀制劑能夠在約120ml以下到約15ml容量的藥學(xué)上可接受的稀釋劑中遞送約360mg鹽酸鹽形式的藥物。在前文所述的情況下，室溫下所測得的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽在稀釋劑/增溶劑的組合(1ml藥物+增溶劑等和50ml稀釋劑)中的溶解度為：使用生理鹽水為10.5mg/ml，以及使用半生理鹽水(halfnormalsaline)/葡萄糖為14.2mg/ml。僅使用1ml前文所描述的鷹制藥的25mg/ml的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽即用型液體進(jìn)行替換，將14.4ml與不同量的稀釋劑合并：稀釋劑體積(ml)最終體積(ml)最終的苯達(dá)莫司汀濃度(mg/ml)100114.43.155064.45.593044.48.111529.412.24在每一種情況下，稀釋劑/增溶劑組合的溶解度超過苯達(dá)莫司汀的濃度，這樣確保了在藥物施用之前或者過程中避免藥物沉淀。實施例以下的實施例是為了更進(jìn)一步地理解本發(fā)明，但是不意味著以任何方式限制本發(fā)明的有效范圍。實施例1在該實施例中，對診斷患有慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)并且患有慢性腎臟疾病(gfr<30ml/分鐘/1.73m2)的患者開始進(jìn)行苯達(dá)莫司汀的治療方案。尤其是，將360mg的苯達(dá)莫司汀作為大約114.4ml的輸注液的一部分，在28日的周期的第1天和第2天向所述患者施用。該經(jīng)靜脈的制劑是通過以下制備：取含25mg/ml的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽、103.2mg/ml的pg、1013.4mg/ml的peg、5mg/ml硫代甘油和0.08mg/mlnaoh的14.4mlrtu(即用型)液體，將其混合到包含0.9％nacl的100ml的袋中。iv流體的最終苯達(dá)莫司汀濃度是3.15mg/ml。在少于15分鐘內(nèi)向患者施用該輸注液。在施用過程中、iv流體中沒有觀察到沉淀的苯達(dá)莫司汀。實施例2除了iv輸注容量是大約64.4ml以外，重復(fù)實施例1的過程。使用相同的含有25mg/ml苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽、103.2mg/mlpg、1013.4mg/ml的eg、5mg/ml硫代甘油和0.08mg/mlnaoh的14.4mlrtu(即用型)液體，將該液體混合到包含了0.9％nacl的50ml袋中。iv流體的最終苯達(dá)莫司汀濃度是5.59mg/ml。將輸注液在少于10分鐘內(nèi)向患者施用。在施用過程中，iv流體中沒有觀察到沉淀的苯達(dá)莫司汀。實施例3在該實施例中，除了在稀釋到包含生理鹽水的100ml的袋中之前，將凍干的苯達(dá)莫司汀鹽酸鹽用含有peg:pg(90:10)的增溶劑混合物重新構(gòu)建之外，重復(fù)實施例1的過程。當(dāng)前第1頁12