本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說，是一種復(fù)方布替萘芬制劑及其在制備治療炎癥性淺表皮膚真菌病藥物中應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：炎癥性淺表皮膚真菌病是指伴有明顯炎癥表現(xiàn)的淺表皮膚真菌病，臨床表現(xiàn)為：具有診斷淺表皮膚真菌病標(biāo)準(zhǔn)且伴有瘙癢、燒灼感、紅斑、水腫、膿皰、丘疹、滲出、結(jié)痂和(或)浸漬等表現(xiàn)。研究表明，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使局部血管收縮，從而減緩抗真菌藥物在組織內(nèi)的彌散，提高局部抗真菌藥物的濃度。延長的抗真菌活性使得比單用抗真菌藥物能更快清除病原真菌。另外，局部應(yīng)用激素可減輕抗真菌藥中活性成分或輔料對(duì)皮膚的刺激作用。皮膚組織中抗真菌藥物的滯留使得停用抗真菌藥物后，仍能提供較長時(shí)間的抗真菌作用。國外隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明：travocort(卓可確，為硝酸異康唑、戊酸二氟米松復(fù)合制劑)乳膏治療與單一抗真菌藥物治療炎癥性淺表皮膚真菌病2周，前者顯示快速起效，快速緩解瘙癢和其他炎癥癥狀，具有明顯的治療效果和較好的真菌治愈率。卓可確乳膏(硝酸異康唑、戊酸二氟米松復(fù)合制劑)比單用硝酸異康唑，具有更高的真菌學(xué)治愈率。瘙癢減輕、炎癥癥狀減輕的平均天數(shù)均顯著低于對(duì)照組(單用硝酸異康唑)。癥狀和體征的減輕和真菌學(xué)治愈均明顯優(yōu)于單用硝酸異康唑。局部硝酸異康唑的濃度在應(yīng)用卓可確乳膏時(shí)為單用硝酸異康唑的2-3倍。另外，卓可確乳膏具有快速起效、良好的耐受性和安全性。更有多例應(yīng)用卓可確乳膏治愈炎癥性淺表皮膚真菌病包括股癬、足癬、體癬及念珠菌間擦疹的病例報(bào)道，且均顯示該藥起效迅速、療效卓越。以上結(jié)果表明，糖皮質(zhì)激素和抗真菌成分的復(fù)方制劑在治療炎癥性淺表皮膚真菌病中具有更好的治療效果。臨床上出現(xiàn)皮膚嚴(yán)重炎癥反應(yīng)(如紅斑、水皰、劇烈瘙癢等)時(shí)，單用激素或單用抗真菌藥都有一定局限，而使用復(fù)方則可用于早期控制癥狀。布替萘芬是90年代日本開發(fā)上市的抗真菌藥，其mic值與殺菌濃度很接近，對(duì)皮膚癬菌有很好的抗菌作用。布替萘芬為苯甲胺衍生物，其作用機(jī)制為選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾真菌細(xì)胞壁的麥角固醇的生物合成，影響真菌的脂質(zhì)代謝，使真菌細(xì)胞損傷或死亡而起到殺菌和抑菌作用?；瘜W(xué)式為n-(4-叔丁基苯基)-n-甲基-1-萘甲胺鹽，分子式為：c23h27n·hcl，分子量為：353.19。其化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用模式類似于丙烯胺類抗真菌藥，有廣譜抗真菌活性。兼具抑菌和殺菌作用，抗真菌活性與萘替芬和特比萘芬相似。布替萘芬對(duì)皮膚癬菌有殺菌作用，最低殺菌濃度(mfc)比萘替芬、克霉唑和聯(lián)苯芐唑低4～130倍，最低抑菌濃度(mic)低4～65倍，對(duì)白念珠菌有抑菌作用。組織濃度大大超過對(duì)敏感菌的mfc，一次使用后在角質(zhì)層達(dá)到殺真菌濃度并維持至少72小時(shí)，故停藥后具有后續(xù)效應(yīng)，復(fù)發(fā)率低。糠酸莫米松是一種軟激素，抗炎止癢作用強(qiáng)、副作用小，婦女、兒童均可使用，優(yōu)于其它強(qiáng)效激素，莫米松的化學(xué)名為9，21-二氯-11b，17-二羥基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式為：c27h30cl2o6，分子量為521.44。為一合成的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏等作用，其特點(diǎn)表現(xiàn)在作用強(qiáng)度增加而副作用不會(huì)成比例地增加，且每天僅使用一次。復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏中糠酸莫米松的濃度比常規(guī)濃度減少一半，且其中的抗真菌藥布替萘芬具有強(qiáng)大的抗真菌作用，這兩種藥物組合在一起即是一種抗真菌、抗炎的理想組方，其療效肯定、安全性高?？杉铀倏寡?、止癢作用，更快緩解病人炎癥癥狀，提高患者用藥的依從性。本發(fā)明以市售的鹽酸布替萘芬乳膏作為對(duì)照，對(duì)復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治療炎癥性淺表皮膚真菌病(足癬)的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種治療炎癥性淺表皮膚真菌病效果更優(yōu)，副作用更小的復(fù)方布替萘芬制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供該復(fù)方布替萘芬制劑在制備治療炎癥性淺表皮膚真菌病藥物中的應(yīng)用。皮膚真菌感染一般由如下菌種引起：皮膚癬菌(毛癬菌，如trichophytoninterdigitale,trichophytonrubrum,trichophytonsoudanense,trichophytontonsurans,trichophytonmentagrophytes,trichophytonschoenleinii,trichophytonviolaceum等；小孢子菌，如microsporumaudouinii,microsporumcanis,microsporumgypseum,microsporumferrugineum和絮狀表皮癬菌epidermophytonfloccosum)；念珠菌(candidaalbicans,candidaparapsilosis,candidatropicalis,candidaglabrata以及其他念珠菌)；馬拉色菌(malasseziafurfur,malasseziasympodialis,malasseziaglobosa,malasseziarestricta,malasseziapachydermatis,malasseziaslooffiae,malasseziajaponica,malassezianana,malasseziaobtuse,malasseziadermati等)；以及毛孢子菌(trichosporon)等。皮膚真菌病發(fā)病率高、治愈男、復(fù)發(fā)程度高，同時(shí)引起炎癥反應(yīng)、激發(fā)感染等，對(duì)病人造成嚴(yán)重的身心困擾。布替萘芬，其化學(xué)名n-[4-(1，1-二甲基乙基)芐基]-n-甲基-1-萘甲胺鹽酸鹽，為苯甲胺衍生物?？梢砸欢ǔ潭壬弦种平酋徬┉h(huán)氧化酶，阻礙麥角固醇的生物合成，從而殺死或抑制真菌細(xì)胞?？匪崮姿墒侵行У耐庥锰瞧べ|(zhì)類固醇激素。具有較強(qiáng)的抗炎、抗過敏、收縮血管、減低血管通透性、抑制細(xì)胞分裂和止癢等作用。本發(fā)明人在長期的皮膚科臨床實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)糠酸莫米松，若與布替萘芬組成復(fù)方制劑，能顯著減輕真菌感染并發(fā)的驗(yàn)證反應(yīng)。外用普通激素如果用量較大，時(shí)間較長，可能引起紅斑、丘疹、干燥脫屑、萎縮、萎縮紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、紫癜、痤瘡、色素沉著異常、酒渣鼻樣皮炎、口周皮炎、光過敏、多毛等副作用。然而，糠酸莫米松不同于其他激素，雖然屬于強(qiáng)效激素，但是副作用比其他強(qiáng)效激素小很多，在皮膚科領(lǐng)域認(rèn)為是一種“軟性激素”，一般可以用于兒童皮膚病。該藥物在皮膚發(fā)揮藥效以后，能夠迅速被人分解。為達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種復(fù)方布替萘芬制劑，用糠酸莫米松替代上述的醋酸曲安奈德、氯倍他索等傳統(tǒng)激素。本發(fā)明的第一方面，提供一種復(fù)方布替萘芬制劑，該制劑的活性成份為布替萘芬和糠酸莫米松，且制劑中布替萘芬與糠酸莫米松的重量比為(80～120)：(1～6)。優(yōu)選為100：(2.5～5)。更優(yōu)選為100：2.5或100：5。本發(fā)明的復(fù)方布替萘芬制劑為外用制劑，如軟膏劑、乳膏劑、溶液劑、酊劑、凝膠劑，或糊劑等。本發(fā)明的復(fù)方布替萘芬制劑在制備軟膏劑、乳膏劑、溶液劑、酊劑、凝膠劑，或糊劑等時(shí)，可采用本領(lǐng)域公知的藥用輔料。優(yōu)選的，所述的復(fù)方布替萘芬制劑為軟膏劑或乳膏劑，各組份的重量百分比如下：在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，各組份的重量百分比如下：在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，各組份的重量百分比如下：所述的復(fù)方布替萘芬軟膏劑或乳膏劑的制備方法為：將白凡士林、硬脂酸、十八醇、液體石蠟、山梨醇加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為油相；取甘油、吐溫-80司盤-80二甲基亞砜、糠酸莫米松、鹽酸布替萘芬蒸餾水加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為水相；趁熱將油相緩緩加入水相，攪勻至凝，即得。本發(fā)明的第二方面，是提供了上述的復(fù)方布替萘芬制劑在制備治療炎癥性淺表皮膚真菌病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的淺表真菌感染，為表皮、毛發(fā)和甲的真菌感染，真菌包括但不限于皮膚癬菌、毛孢子菌、念珠菌和馬拉色菌等，淺表真菌感染包括但不限于頭癬(包括黃癬、白癬、黑點(diǎn)癬、膿癬)、體癬、股癬、足癬、手癬、甲癬、花斑癬等。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的淺表真菌感染為足癬。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明的復(fù)方布替萘芬制劑，具有療效高，治愈率高，無明顯不良反應(yīng)，而且成本較低，易被患者接受，如推廣使用，可產(chǎn)生明顯的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的具體實(shí)施方式作詳細(xì)說明。實(shí)施例1：復(fù)方布替萘芬乳膏劑或軟膏劑的制備各組份的重量百分比如下：實(shí)施例2：復(fù)方布替萘芬乳膏劑或軟膏劑的制備每1000g乳膏劑或軟膏劑的組成如下：實(shí)施例2：復(fù)方布替萘芬乳膏劑或軟膏劑的制備每1000g乳膏劑或軟膏劑的組成如下：制備方法包括以下步驟：將白凡士林、硬脂酸、十八醇、液體石蠟、山梨醇加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為油相；取甘油、吐溫-80司盤-80二甲基亞砜、糠酸莫米松、鹽酸布替萘芬蒸餾水加熱熔解，攪勻，保溫約80℃為水相；趁熱將油相緩緩加入水相，攪勻至凝，即得。實(shí)施例2：本發(fā)明復(fù)方布替萘芬乳膏的臨床療效實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康模阂允惺埯}酸布替萘芬乳膏為對(duì)照，評(píng)價(jià)復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治療炎癥性淺表皮膚真菌病(足癬)的安全性和有效性試驗(yàn)時(shí)間2011.11－2012.8試驗(yàn)方法多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照受試者數(shù)共納入受試者：fas集：358pps集：346ss集：358入選、排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法1.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)本試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)，即以鹽酸布替萘芬乳膏為對(duì)照評(píng)價(jià)復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏治療炎癥性淺表皮膚真菌病(足癬)的安全性和有效性的隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，探索有效劑量，為iii期臨床試驗(yàn)提供科學(xué)的試驗(yàn)依據(jù)。1.2設(shè)計(jì)原則本試驗(yàn)共設(shè)2個(gè)試驗(yàn)組和1個(gè)對(duì)照組。兩個(gè)試驗(yàn)組藥物為不同規(guī)格的復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏，乳膏規(guī)格分別為1g：鹽酸布替萘芬10mg，莫米松0.5mg，和1g：鹽酸布替萘芬10mg，莫米松0.25mg。對(duì)照組為鹽酸布替萘芬乳膏(1g：布替萘芬10mg)，共3組。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸布替萘芬乳膏用藥2周后抗炎有效率約82％，設(shè)α＝0.05，β＝0.2，δ＝10％，則每組100例能檢驗(yàn)出試驗(yàn)組與對(duì)照組抗炎有效率的組間差別；同時(shí)能滿足非劣效(鹽酸布替萘芬乳膏用藥2周真菌清除率約93％，設(shè)α＝0.025，β＝0.2，δ＝-5％)的檢驗(yàn)要求。1.2.1病例數(shù)考慮到脫落等因素，增加20％左右的病例，入選病例數(shù)為360例。每試驗(yàn)中心計(jì)劃入組受試者為90例。1.2.2隨機(jī)由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室統(tǒng)計(jì)分析人員在計(jì)算機(jī)上用sas9.2統(tǒng)計(jì)軟件包用分層區(qū)組隨機(jī)方法，按試驗(yàn)組1:試驗(yàn)組2:對(duì)照組＝1:1:1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，產(chǎn)生隨機(jī)號(hào)。由與此次臨床試驗(yàn)無關(guān)的人員完成藥物編號(hào)，各臨床試驗(yàn)中心按分配的藥物編號(hào)，根據(jù)病例入組的先后次序依次發(fā)藥。表1各試驗(yàn)中心藥物分配情況1.2.3盲法1.2.3.1采用雙盲設(shè)計(jì)。1.2.3.2本試驗(yàn)采用兩級(jí)盲法，第一級(jí)：三處理組對(duì)應(yīng)的代號(hào)(a、b、c)；第二級(jí)：a、b、c所對(duì)應(yīng)的藥物。1.2.3.3盲底一式兩份，密封，妥善保存在上海長征醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦者昆明滇虹藥業(yè)有限公司處。雙方均應(yīng)妥善保管、不得隨意拆閱。1.2.3.4緊急揭盲在藥物編號(hào)的同時(shí)，所有試驗(yàn)藥物均附有一份對(duì)應(yīng)編號(hào)的應(yīng)急信件，其內(nèi)密封有該受試者使用藥物的信息供緊急揭盲用。應(yīng)急信件一經(jīng)拆閱，該受試者作為脫落病例，并記入不良事件。1.2.3.5揭盲規(guī)定本臨床試驗(yàn)規(guī)定為兩次揭盲。在盲態(tài)核查數(shù)據(jù)鎖定后，由保存盲底的工作人員，組長單位相關(guān)人員、申辦單位相關(guān)人員一起，統(tǒng)計(jì)相關(guān)人員進(jìn)行第一次揭盲，分出a、b、c組。統(tǒng)計(jì)單位完成統(tǒng)計(jì)報(bào)告，由組長單位撰寫出臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告初稿后，召開由統(tǒng)計(jì)人員、各臨床試驗(yàn)單位、申辦者相關(guān)人員參加的臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì)，在臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì)上進(jìn)行第二次揭盲，分出a、b、c三組分別代表的藥物。1.2.4對(duì)照藥選擇的考慮適應(yīng)證：適用于淺部皮膚真菌感染，主要用于敏感菌所致的足癬、體癬、股癬。對(duì)照藥選擇的理由：目前無市售同品種的復(fù)方制劑上市，按對(duì)照藥選擇要求，我們選擇作用機(jī)制相似、適應(yīng)癥相同的鹽酸布替萘芬乳膏作為此次臨床試驗(yàn)的對(duì)照藥。鹽酸布替萘芬乳膏療效明確，是目前臨床上廣泛使用的治療足癬的藥物。復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏與鹽酸布替萘芬乳膏具有相同的抗真菌藥物鹽酸布替萘芬，有相同的藥物含量，并且兩藥均可用于淺表皮膚真菌病(足癬)的治療。因此，我們選擇鹽酸布替萘芬乳膏作為對(duì)照藥。符合公認(rèn)有效、類同可比原則。1.3研究對(duì)象的選擇1.3.1病種：足部炎癥性淺表皮膚真菌病。1.3.2足癬的診斷標(biāo)準(zhǔn)足癬是足趾間、足跖、足跟、足側(cè)緣的皮膚癬菌感染。根據(jù)臨床特點(diǎn)，足癬可分為4種類型：水皰型、丘疹鱗屑型、角化過度型、浸漬糜爛型。取患處鱗屑、糜爛腐皮或者皰壁直接鏡檢，可查到菌絲和/或真菌培養(yǎng)陽性。參考人民衛(wèi)生出版社《皮膚性病學(xué)》第6版(張學(xué)軍主編)及參考文獻(xiàn)“theadvantagesoftopicalcombinationtherapyinthetreatmentofinflammatorydermatomycoses”中炎癥性淺表皮膚真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為淺表皮膚真菌病且伴有瘙癢、燒灼感、紅斑、水腫、膿皰、丘疹、滲出、結(jié)痂和(或)浸漬的臨床表現(xiàn)。1.3.3納入標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷明確的足癬(不包括角化過度型)且真菌鏡檢菌絲陽性；伴有瘙癢、紅斑、水皰、丘疹、鱗屑和(或)浸漬等明顯炎癥反應(yīng)；癥狀體征積分(tss)要求：總分≥7分且瘙癢≥2分；年齡18～65歲，男女不限；自愿簽署知情同意書、接受臨床試驗(yàn)者；1.3.4排除標(biāo)準(zhǔn)不符合足癬診斷標(biāo)準(zhǔn)或真菌鏡檢陰性；角化過度型足癬及伴有甲真菌病的足癬；已知對(duì)試驗(yàn)藥、對(duì)照藥及其中任何相關(guān)成分具有過敏史者；合并濕疹、接觸性皮炎、蕁麻疹等過敏性皮膚病或其它嚴(yán)重的、泛發(fā)性皮膚病者；試驗(yàn)前3月內(nèi)系統(tǒng)性用過抗真菌藥物者；試驗(yàn)前2周內(nèi)用過局部抗真菌藥物者；妊娠、試驗(yàn)期間準(zhǔn)備懷孕或正在哺乳期的育齡婦女；近2周內(nèi)系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑或由于腫瘤或化療造成白細(xì)胞減少者；感染嚴(yán)重，不適合應(yīng)用抗真菌外用治療或需要全身聯(lián)合應(yīng)用其它抗真菌藥物者；合并細(xì)菌或病毒感染者；既往在三個(gè)月內(nèi)參加過其它臨床試驗(yàn)者；合并嚴(yán)重心、肺、腎、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)或造血系統(tǒng)疾患，神經(jīng)及精神疾病病史者。肝功能(alt、ast)超過正常值1.5倍，腎功能(cr)超過正常值上限者；研究者認(rèn)為不適合入選的其它情況；依從性差，無法保證試驗(yàn)期間按規(guī)定完成用藥及隨訪要求者；試驗(yàn)前2周內(nèi)用過抗組胺藥物者。1.3.5剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；雖符合納入標(biāo)準(zhǔn)而納入后未按要求用藥者或無任何隨訪記錄者；非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥，特別是合用對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者；試驗(yàn)過程中緊急揭盲的受試者。真菌培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)僅由念珠菌導(dǎo)致感染的病例。1.3.6脫落標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者；試驗(yàn)過程中自行退出者；因其它各種原因療程未結(jié)束退出試驗(yàn)、失訪或死亡的病例；資料不全，影響有效性和安全性判斷者；脫落病例的處理：當(dāng)受試者脫落后，研究者必須在crf中填寫脫落原因，并盡可能與受試者聯(lián)系，完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目，記錄最后一次用藥時(shí)間，并記錄最后一次的主要療效檢測，而且應(yīng)盡可能進(jìn)行安全性方面等的記錄，其crf應(yīng)保留備查。對(duì)因不良事件脫落的病例，除記錄在crf中，還應(yīng)納入不良事件評(píng)價(jià)。脫落病例的隨機(jī)號(hào)不能被替代。1.3.7中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生嚴(yán)重安全性問題；藥物治療效果差，甚至無效；試驗(yàn)方案有重大失誤；申辦者要求終止；藥品監(jiān)督管理部門要求終止。1.4試驗(yàn)過程1.4.1試驗(yàn)用藥名稱和規(guī)格試驗(yàn)藥：試驗(yàn)藥1藥物名稱：復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏(1g：鹽酸布替萘芬10mg，糠酸莫米松0.5mg)；采用實(shí)施例3中的配方制備。試驗(yàn)藥2藥物名稱：復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏(1g：鹽酸布替萘芬10mg，糠酸莫米松0.25mg)；采用實(shí)施例2中的配方制備。對(duì)照藥：鹽酸布替萘芬乳膏(布替萘芬1g：10mg)；商品名：孚答靜；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字h20040790，批號(hào)：20101001；規(guī)格：10g/支。對(duì)照藥生產(chǎn)單位：云南龍潤藥業(yè)有限公司。對(duì)照藥提供單位：昆明滇虹藥業(yè)有限公司。1.4.2試驗(yàn)用藥隨機(jī)編碼與編盲試驗(yàn)藥物包裝編號(hào)表由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員提供，藥物經(jīng)隨機(jī)編盲后的隨機(jī)號(hào)即為藥物編號(hào)。由與本臨床試驗(yàn)無關(guān)人員根據(jù)試驗(yàn)藥物包裝編號(hào)表按盲法要求對(duì)藥物進(jìn)行包裝，完成藥物編盲過程。1.4.3試驗(yàn)用藥包裝及保存1.4.3.1包裝標(biāo)簽：試驗(yàn)用藥乳膏管和每一個(gè)包裝盒上均應(yīng)貼臨床試驗(yàn)專用標(biāo)簽。標(biāo)簽上均印刷有相應(yīng)的藥物編號(hào)、用法用量、注意事項(xiàng)等信息。乳膏管、小盒、中盒、大盒標(biāo)簽上的藥物編號(hào)應(yīng)一致。1.4.3.2包裝規(guī)格：小盒：每小盒內(nèi)裝1支藥物；中盒：每一中盒內(nèi)裝4小盒藥物；大盒：每一大盒內(nèi)裝2中盒。一大盒為一個(gè)療程所使用藥物，每次發(fā)藥均發(fā)給受試者一個(gè)中盒的藥物。申辦單位將根據(jù)以下試驗(yàn)用藥物分裝規(guī)格及數(shù)量表，按雙盲臨床試驗(yàn)要求進(jìn)行藥物分裝與準(zhǔn)備。為了使對(duì)照藥物的包裝、外觀及形狀與試驗(yàn)藥相一致，對(duì)照藥物要在符合gmp要求的車間重新進(jìn)行外包裝，標(biāo)簽和其它特征上均與試驗(yàn)藥相一致。所有臨床試驗(yàn)用藥均由昆明滇虹藥業(yè)有限公司提供，經(jīng)檢驗(yàn)合格。表2藥物分裝規(guī)格及數(shù)量表1.4.3.3藥物保存1.4.3.3.1試驗(yàn)用藥由試驗(yàn)單位專人統(tǒng)一保存，貯藏條件為：密閉，在陰涼處保存；1.4.3.3.2臨床試驗(yàn)中應(yīng)記錄藥物的發(fā)放情況和剩余藥物及包裝的回收情況。1.4.3.3.3藥物管理、發(fā)藥者與醫(yī)生不能為同一人，發(fā)放時(shí)囑咐受試者將藥物應(yīng)密閉，在陰涼處保存。1.4.3.3.4臨床試驗(yàn)藥物的使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者不得將試驗(yàn)藥物轉(zhuǎn)交任何非該臨床試驗(yàn)的受試者。1.4.3.3.5研究者必須保證所用的藥物僅用于臨床試驗(yàn)的受試者，用法用量均遵照試驗(yàn)方案，剩余的藥物、包裝應(yīng)收回。1.4.3.3.6試驗(yàn)采用雙盲法，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥在外觀、色澤、包裝、標(biāo)簽和其它特征上均應(yīng)一致。1.4.4試驗(yàn)用藥分配病例分配原則：每個(gè)中心的試驗(yàn)組1:試驗(yàn)組2:對(duì)照組為1:1:1。表3各試驗(yàn)中心病例分配表研究者按每位符合入選條件受試者就診的先后順序發(fā)藥，受試者按1:1:1比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組1或試驗(yàn)組2或?qū)φ战M。藥物保存人員(由研究者指派專人負(fù)責(zé))，只能根據(jù)藥物編號(hào)從小到大依次發(fā)藥，不得選擇藥物；該藥物編號(hào)將在整個(gè)試驗(yàn)過程中保持不變；受試者每次只能得到足夠一個(gè)訪視期的藥物，向受試者告之每個(gè)階段將獲藥物的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，研究者應(yīng)認(rèn)真、及時(shí)、規(guī)范填寫藥物發(fā)放登記表，并告訴受試者分別應(yīng)在用藥1周、2周及停藥2周后復(fù)診，并預(yù)約復(fù)診日期，同時(shí)提醒受試者用藥注意事項(xiàng)，每日填寫藥物使用日記卡，并要求受試者下次就診時(shí)將所剩藥物、包裝帶回。1.4.5用藥方法局部外用。取適量藥物用手指均勻涂于患處及周邊區(qū)域皮膚，按揉使之滲入皮膚內(nèi)，每日1次。連續(xù)使用2周。1.4.6合并用藥受試者在試驗(yàn)期間合并用藥應(yīng)詳細(xì)記錄在原始病歷和病例報(bào)告表中，包括用藥名稱、用法、適應(yīng)證、劑量及起止日期等。1.4.7依從性依從性為實(shí)際使用次數(shù)與應(yīng)使用次數(shù)的比值乘以100％。依從性＝實(shí)際使用次數(shù)/應(yīng)使用次數(shù)×100％。依從性應(yīng)在80％～120％之間。1.5觀測時(shí)點(diǎn)及指標(biāo)本次臨床試驗(yàn)的療程定為2周。1.5.1基線(0天)1、體格檢查2、對(duì)臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬)按輕重程度進(jìn)行評(píng)分；3、進(jìn)行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定；4、育齡婦女基線時(shí)做尿妊娠試驗(yàn)；5、血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù))、尿常規(guī)(尿白細(xì)胞、尿紅細(xì)胞、尿蛋白)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能(尿素氮、肌苷)、心電圖(12導(dǎo)聯(lián))。6、皮損部位照相1.5.2v1：用藥1周(7±1天)1、對(duì)臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬)按輕重程度進(jìn)行評(píng)分；2、進(jìn)行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定。3、皮損部位照相1.5.2v2：用藥2周(14±2天)1、對(duì)臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬)按輕重程度進(jìn)行評(píng)分；2、進(jìn)行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定；3、血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù))，尿常規(guī)(尿白細(xì)胞、尿紅細(xì)胞、尿蛋白)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能(尿素氮、肌苷)、心電圖(12導(dǎo)聯(lián))。4、皮損部位照相1.5.4v4：停藥后2周(第28±2天)1、對(duì)臨床癥狀體征(瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、鱗屑、浸漬和皸裂等)按輕重程度進(jìn)行評(píng)分；2、進(jìn)行真菌鏡檢、培養(yǎng)及菌種鑒定；3、以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在用藥2周(第14±2天)檢查時(shí)出現(xiàn)異常，應(yīng)在停藥后2周(第28±2天)時(shí)進(jìn)行復(fù)查，并跟蹤至正?；蜻_(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。4、皮損部位照相1.5.5主要療效指標(biāo)用藥2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥2周(第14±2天)的抗真菌療效：真菌清除率。1.5.6次要療效指標(biāo)2周內(nèi)的瘙癢減輕時(shí)間及消失時(shí)間；停藥后2周(第28±2天)的癥狀體征總積分變化率及有效率；停藥后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。1.5.7療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1.5.7.1臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)在基線(0天)、用藥1周(第7±1天)、用藥2周(第14±2天)和停藥后2周(第28±2天)，對(duì)臨床癥狀體征按“0＝無，1＝輕，2＝中，3＝重”評(píng)分，記錄癥狀體征總積分(totalsymptomscore,tss)。受試者在研究過程中原則上應(yīng)始終由同一位研究者負(fù)責(zé)觀察記錄。如遇特殊情況，可做調(diào)整表4臨床癥狀體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)1.5.7.2抗炎療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.5.7.2.1瘙癢的改善時(shí)間受試者用藥后，每天在日記卡中記錄用藥時(shí)間、自覺感受、瘙癢改善時(shí)間等內(nèi)容。每次隨訪時(shí)，研究者將受試者日記卡中的內(nèi)容及時(shí)記錄于原始病歷中。1.5.7.2.2抗炎療效癥狀體征總積分變化率及有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)痊愈tss變化率＝100％。顯效60％≤tss變化率＜100％。好轉(zhuǎn)20％≤tss變化率＜60％。無效tss變化率＜20％。tss變化率＝[(治療前tss－治療后tss)÷治療前tss]×100％將抗炎療效中痊愈受例者例數(shù)與顯效受試者例數(shù)相加做為分子計(jì)算抗炎有效率。計(jì)算公式為：抗炎有效率＝[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷納入的有效病例數(shù)]×100％1.5.7.2.32周內(nèi)瘙癢減輕和消失時(shí)間的評(píng)價(jià)1.5.7.3病原學(xué)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)清除真菌鏡檢和培養(yǎng)均為陰性未清除真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽性真菌清除率＝(清除病例數(shù)÷有效納入病例數(shù))×100％1.5.8安全性指標(biāo)1.5.8.1不良事件不良事件定義為應(yīng)用本研究藥物之后出現(xiàn)的任何不良癥狀、體征及有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，無論是否與本試驗(yàn)有關(guān)。開始應(yīng)用試驗(yàn)藥物之前即存在的癥狀、體征或疾病，如果開始用藥以后惡化也被認(rèn)為是不良事件。試驗(yàn)藥物包括試驗(yàn)評(píng)估所用的任何藥物，包括相關(guān)用藥或者方案中所需要的任何其它藥物。對(duì)本試驗(yàn)過程中所發(fā)生的任何不良事件，均應(yīng)詳盡收集記錄在crf的“不良事件記錄表”內(nèi)。1.5.8.1.1不良事件的觀察與處理試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良事件通過受試者自發(fā)報(bào)告或醫(yī)師直接觀察的不良事件評(píng)價(jià)臨床安全性。另外，在每次隨訪時(shí)，通過非誘導(dǎo)的方式詢問受試者有關(guān)不良事件情況。無論受試者是否自愿，凡經(jīng)過研究者詢問，而且體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查或其它方法發(fā)現(xiàn)的不良事件也均應(yīng)記錄在crf“不良事件記錄表”內(nèi)，并進(jìn)行認(rèn)真追蹤治療和記錄，直至病情恢復(fù)或穩(wěn)定。單純的異常實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果通常不認(rèn)為是不良事件，除非伴隨有臨床癥狀、體征或需要治療者。填寫crf“不良事件記錄表”時(shí)，應(yīng)對(duì)每一起不良事件的嚴(yán)重程度恰當(dāng)?shù)淖鞒鲈u(píng)定，并完成不良事件報(bào)告表的填寫，評(píng)定的主要內(nèi)容包括：(1)持續(xù)時(shí)間(開始和結(jié)束日期)；(2)嚴(yán)重程度；(3)研究用藥的因果關(guān)系；(4)采取的治療措施。1.5.8.1.3不良事件嚴(yán)重程度的判定標(biāo)準(zhǔn)按三級(jí)評(píng)判：輕度：不影響用藥；中度：癥狀明顯，但能堅(jiān)持用藥至療程結(jié)束；重度：癥狀明顯，須對(duì)癥治療。1.5.8.1.4不良事件與藥物因果關(guān)系判斷及判定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有不良事件(包括嚴(yán)重不良事件和一般不良事件)與藥物關(guān)系的因果分析，均按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及肯定無關(guān)五級(jí)進(jìn)行判斷，對(duì)前三種定為藥物的不良反應(yīng)。因果分析的考慮因素有以下5個(gè)方面：1.開始用藥的時(shí)間和可疑藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction，adr)出現(xiàn)的時(shí)間有無合理的先后關(guān)系(用藥出現(xiàn))；2.所懷疑的adr是否符合該藥物已知的adr類型(符合文獻(xiàn))；3.所懷疑的adr能否用合并用藥、曾用藥、受試者的臨床狀況，或其它療法的影響來解釋(其它解釋)；4.停藥或減量后可疑adr是否消失或減輕(停藥消失)；5.再次接觸同樣藥品后，可疑adr是否再次出現(xiàn)(再用再現(xiàn))。因果分析按下表進(jìn)行，詳見表5。表5不良事件與藥物關(guān)系的因果分析1.5.8.2嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件定義為：(1)死亡；(2)危急生命；(3)需要住院或住院時(shí)間延長；(4)導(dǎo)致嚴(yán)重或持久性殘疾或功能障礙；(5)致畸；(6)其它重要醫(yī)學(xué)事件。任何發(fā)生在試驗(yàn)期間的sae，無論是否與用藥有關(guān)，必須由研究者在獲知后24小時(shí)內(nèi)報(bào)告。1.6數(shù)據(jù)質(zhì)量保證病例報(bào)告表記錄的基本要求：病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并與原始文件一致，試驗(yàn)中的任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)真實(shí)、及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范的記錄在原始病歷和正確地填寫至病例報(bào)告表中，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)，確因填寫錯(cuò)誤，作任何更正時(shí)須用橫線居中劃出，應(yīng)保持原始記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時(shí)間。臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄，對(duì)顯著偏離或在臨床可接受范圍外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。檢測項(xiàng)目必須注明所采用的計(jì)量單位。每一位受試者觀察療程結(jié)束后由主要研究者審核、簽名。1.6.1數(shù)據(jù)核查與盲態(tài)審核數(shù)據(jù)監(jiān)查實(shí)施者是臨床監(jiān)查員，主要是檢查是否遵循試驗(yàn)方案；crf填寫是否及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范，與病歷的內(nèi)容是否一致，試驗(yàn)數(shù)據(jù)有無錯(cuò)誤或遺漏；病例報(bào)告表由研究者填寫，每個(gè)入選病例必須完成病例報(bào)告表。完成的病例報(bào)告表由臨床監(jiān)查員審查后，主要研究者審查，第一聯(lián)移交數(shù)據(jù)管理員核查，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理工作。1.6.1.1數(shù)據(jù)庫建立收回crf表完成數(shù)據(jù)核查后，建立數(shù)據(jù)庫，完成數(shù)據(jù)盲態(tài)核查報(bào)告。1.6.1.2數(shù)據(jù)盲態(tài)審核1.6.1.3資料保存在盲態(tài)審核并確認(rèn)建立的數(shù)據(jù)庫正確后對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不再做改動(dòng)。1.6.2揭盲在試驗(yàn)數(shù)據(jù)全部錄入并鎖定后，由保存盲底的組長單位相關(guān)工作人員、統(tǒng)計(jì)分析人員、申辦方相關(guān)人員一起進(jìn)行第一次揭盲，開出a、b、c組，由統(tǒng)計(jì)分析人員按統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由統(tǒng)計(jì)分析人員寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告后，交本試驗(yàn)的主要研究者寫出試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告初稿。在總結(jié)會(huì)上，由參會(huì)的組長單位、試驗(yàn)各參加單位、申辦方共同進(jìn)行第二次揭盲，開出a、b、c組中的2個(gè)試驗(yàn)組和對(duì)照組。1.7統(tǒng)計(jì)分析1.7.1統(tǒng)計(jì)軟件采用epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫。采用sas9.2版統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。1.7.2統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書試驗(yàn)方案確定后，由統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員負(fù)責(zé)與主要研究者協(xié)商制訂統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書。1.7.3分析數(shù)據(jù)集的選擇全分析數(shù)據(jù)集(fas)：指所有遵循意向性原則(intention-to-treat，itt)、經(jīng)過隨機(jī)分組，至少接受過一次試驗(yàn)藥物治療并有相應(yīng)的療效評(píng)價(jià)的病例，構(gòu)成本研究的fas人群。此數(shù)據(jù)集將在盲態(tài)審核時(shí)確定。fas集用于有效性分析。符合方案數(shù)據(jù)集(pps)：為fas的子集。包括試驗(yàn)中所有按方案規(guī)定完成藥物治療、無方案重大偏離，完成所有評(píng)價(jià)內(nèi)容的病例，此數(shù)據(jù)集將在盲態(tài)審核時(shí)確定。pps人群應(yīng)遵循以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合試驗(yàn)方案規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)；(2)完成全部計(jì)劃訪視且完成crf規(guī)定的填寫內(nèi)容；(3)試驗(yàn)期間未使用可能影響療效評(píng)價(jià)的藥物或治療；(4)依從性良好(80％～120％)。因無效而提前退出試驗(yàn)者也進(jìn)入pps集。pps集用于有效性分析。安全性數(shù)據(jù)集(ss)：所有經(jīng)隨機(jī)化分組、至少接受過一次試驗(yàn)藥物治療并有相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)的病例，構(gòu)成本研究的sas人群。此數(shù)據(jù)集將在盲態(tài)審核時(shí)確定。sas集用于安全性評(píng)價(jià)。1.7.4統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容1.7.4.1主要療效指標(biāo)，即用藥2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。a)主要療效指標(biāo)分析：使用fas、pps人群。b)對(duì)抗炎療效有效率的評(píng)價(jià)采用考慮中心效應(yīng)的cmh方法比較各組間差別?？寡庄熜Р捎脙?yōu)效檢驗(yàn)：第一次揭盲后，三組間兩兩比較，有必要時(shí)將α水平相應(yīng)進(jìn)行調(diào)整；第二次揭盲后，有必要時(shí)將兩個(gè)劑量的試驗(yàn)組合并與對(duì)照組進(jìn)行比較。c)真菌清除有效率的比較采用非劣效評(píng)價(jià)，δ(臨床意義差值)設(shè)為5％。假設(shè)檢驗(yàn)：1).根據(jù)癥狀體征總積分(totalsymptomscore,tss)的評(píng)定計(jì)算抗炎有效率，抗炎有效率＝[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷納入的有效病例數(shù)]×100％，假設(shè)檢驗(yàn)的α水平為0.017。h0：p1＝p0h1：p1≠p0當(dāng)p<0.017拒絕h0且p試驗(yàn)組>p對(duì)照組時(shí)可以認(rèn)為達(dá)到優(yōu)效性檢驗(yàn)?zāi)康摹?).真菌清除率＝(真菌清除病例數(shù)÷納入的有效病例數(shù))×100％，非劣效評(píng)價(jià)的α水平為0.025。h0：pa－pb>-5％h1：pa－pb≤-5％如果組間真菌清除率(pa－pb)差異的單側(cè)97.5％ci的下限大于-5％，無效假設(shè)將被推翻。1.7.4.2次要療效指標(biāo)：即2周內(nèi)的瘙癢減輕時(shí)間及消失時(shí)間；停藥后2周(第28±2天)的癥狀體征總積分變化率及有效率；停藥后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。主要采用cmh方法，其中2周內(nèi)的瘙癢減輕時(shí)間及消失時(shí)間將采用相應(yīng)的生存資料分析方法如mantel-coxtest。1.7.4.3脫落或剔除病例的描述和分析對(duì)于脫落或剔除病例逐一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，包括剔除或脫落的原因和時(shí)間等?？偯撀渎屎陀捎诓涣际录?dǎo)致的脫落率的組間比較采用fisher確切概率法。1.7.4.4基礎(chǔ)值的均衡性分析三組基礎(chǔ)值指標(biāo)的比較主要采用fisher確切概率法、f檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。1.7.4.5有效性分析所有療效評(píng)價(jià)同時(shí)基于fas集和pps集，若不一致應(yīng)加以討論并最終以fas集為主。1.7.4.6安全性分析安全性分析基于sas集。列出實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)治療前后正、異常變化頻數(shù)表及治療治療后異常且有臨床意義者清單；詳細(xì)列出各種不良事件(反應(yīng))的清單，計(jì)算各組不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率，組間不良事件(反應(yīng))發(fā)生率采用fisher確切概率法比較。1.7.4.7缺失值的處理療效指標(biāo)的缺失值經(jīng)答疑(見數(shù)據(jù)管理部分)后仍不能補(bǔ)填者可采用結(jié)轉(zhuǎn)(lastobservationcarriedforward，locf)的方法估計(jì)，對(duì)于因脫落導(dǎo)致的缺失值，其剩余的訪視點(diǎn)用最后一次的結(jié)果做相應(yīng)結(jié)轉(zhuǎn)；完成病例的中間缺失值，一般用之前最近一次的非缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)，如無可做結(jié)轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)，則按缺失數(shù)據(jù)處理。其它指標(biāo)的缺失值經(jīng)答疑后仍不能補(bǔ)填者即按缺失數(shù)據(jù)處理。1.7.4.8離群值處理各指標(biāo)離群值經(jīng)答疑確認(rèn)無誤且為異常值的具體處理在盲態(tài)審核時(shí)進(jìn)行，但應(yīng)結(jié)合醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷。1.7.4.9依從性分析根據(jù)受試者日記卡中對(duì)用藥次數(shù)的記錄，計(jì)算出用藥依從性。80％～120％為依從性良好。1.7.5統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析采用sas9.2版統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。數(shù)據(jù)鎖定前確定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書，統(tǒng)計(jì)分析按統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書進(jìn)行。1、統(tǒng)計(jì)描述對(duì)于分類指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述用例數(shù)和百分比表示，對(duì)于計(jì)量指標(biāo)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。主要療效指標(biāo)給出詳細(xì)的描述性統(tǒng)計(jì)，包括均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，最小值，最大值和中位數(shù)。2、統(tǒng)計(jì)推斷(1)主要療效指標(biāo)，即用藥1周(第7±1天)、2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥1周(第7±1天)、2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。a)主要療效指標(biāo)分析：使用fas、pps人群。b)對(duì)抗炎療效有效率的評(píng)價(jià)采用考慮中心效應(yīng)的cmh方法比較各組間差別?？寡庄熜Р捎脙?yōu)效檢驗(yàn)：第一次揭盲后，三組間兩兩比較，有必要時(shí)將α水平相應(yīng)進(jìn)行調(diào)整；第二次揭盲后，有必要時(shí)將兩個(gè)劑量的試驗(yàn)組合并與對(duì)照組進(jìn)行比較。c)真菌清除有效率的比較采用非劣效評(píng)價(jià)，δ(臨床意義差值)設(shè)為5％。假設(shè)檢驗(yàn)：1).根據(jù)癥狀體征總積分(totalsymptomscore,tss)的評(píng)定計(jì)算抗炎有效率，抗炎有效率＝[(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))÷納入的有效病例數(shù)]×100％，假設(shè)檢驗(yàn)的α水平為0.017。h0：p1＝p0h1：p1≠p0當(dāng)p<0.017拒絕h0且p試驗(yàn)組>p對(duì)照組時(shí)可以認(rèn)為達(dá)到優(yōu)效性檢驗(yàn)?zāi)康摹?).真菌清除率＝(真菌清除病例數(shù)÷納入的有效病例數(shù))×100％，兩組的真菌清除率比較用非劣效性檢驗(yàn)，非劣效性檢驗(yàn)用可信區(qū)間法。取δ＝5％,α＝0.025,β＝0.20,計(jì)算兩組真菌清除率差值的95％可信區(qū)間，若cl>-δ,可下非劣效性的結(jié)論。(2)次要療效指標(biāo)：即2周內(nèi)的瘙癢減輕時(shí)間及消失時(shí)間；停藥后2周(第28±2天)的癥狀體征總積分變化率及有效率；停藥后2周(第28±2天)的真菌清除率及有效率。主要采用cmh方法，其中2周內(nèi)的瘙癢減輕時(shí)間及消失時(shí)間將采用相應(yīng)的生存資料分析方法。3、脫落或剔除病例的描述和分析對(duì)于脫落或剔除病例逐一進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，包括剔除或脫落的原因和時(shí)間等?？偯撀渎屎陀捎诓涣际录?dǎo)致的脫落率的組間比較采用fisher確切概率法。4、基礎(chǔ)值的均衡性分析三組基礎(chǔ)值指標(biāo)的比較主要采用fisher確切概率法、f檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。5、有效性分析所有療效評(píng)價(jià)同時(shí)基于fas集和pps集，若不一致應(yīng)加以討論并最終以fas集為主。6、安全性分析安全性分析基于sas集。列出實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)治療前后正、異常變化頻數(shù)表及治療治療后異常且有臨床意義者清單；詳細(xì)列出各種不良事件(反應(yīng))的清單，計(jì)算各組不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率，組間不良事件(反應(yīng))發(fā)生率采用fisher確切概率法比較。1.8期中分析本試驗(yàn)無期中分析。2、結(jié)果2.1試驗(yàn)對(duì)象2.1.1試驗(yàn)對(duì)象的描述本試驗(yàn)4個(gè)試驗(yàn)中心共篩選受試者360例，入選受試者360例，進(jìn)入fas集受試者試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為：239和119例；進(jìn)入pps集同前12例受試者脫落(試驗(yàn)組7例，對(duì)照組4例)，脫落率：3.33％；2例受試者剔除(試驗(yàn)組2例，對(duì)照組0例)，剔除率：0.56％。表6各試驗(yàn)中心受試者分布表7各中心統(tǒng)計(jì)病例數(shù)在隨機(jī)入組的360例受試者中，共有14例(3.89％)受試者未完成試驗(yàn)，符合方案設(shè)計(jì)要求。其中試驗(yàn)組9例(3.75％)，對(duì)照組5例(4.17％)，χ2檢驗(yàn)，p＞0.05，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明未完成試驗(yàn)受試者例數(shù)兩組間比較無差異。14例未完成試驗(yàn)的受試者中，其中1例(7.14％)因誤納，未接受試驗(yàn)藥物治療，并退回全部試驗(yàn)藥物。其余受試者因以下原因未完成試驗(yàn)：1)1例(7.14％)因療效不足，合并使用違背試驗(yàn)方案藥物退出試驗(yàn)。2)1例(7.14％)由于不良事件退出試驗(yàn)，該例(100％)因用藥局部刺激癥狀重停用試驗(yàn)藥物。3)5例(35.71％)v4失訪，6例(42.86％)v2、v3、v4均失訪。詳見表8。表8未進(jìn)入pps數(shù)據(jù)集受試者列表注：v2：用藥2周(第14±2天)；v3：用藥4周(28±2天)；v4：停藥后2周(第42±2天)。2.1.2試驗(yàn)方案的偏離在本試驗(yàn)隨機(jī)入組的360例受試者中，346例受試者遵從試驗(yàn)方案，完成臨床試驗(yàn)。2例受試者發(fā)生主要方案偏離，缺乏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，予以剔除。另有12例受試者發(fā)生次要方案偏離，進(jìn)入fas和ss集。常見的試驗(yàn)方案的偏離情況如下：2.1.2.1接受錯(cuò)誤的治療方案的受試者2.1.2.2合并使用違背試驗(yàn)方案藥物的受試者2.1.2.3提前隨訪無2.1.2.4失訪試驗(yàn)方案的偏離總結(jié)見表9。表9試驗(yàn)方案的偏離情況表2.2有效性評(píng)價(jià)2.2.1療效/效應(yīng)分析數(shù)據(jù)集fas數(shù)據(jù)集：本試驗(yàn)入組360例受試者，其中358例進(jìn)入fas數(shù)據(jù)集。pps數(shù)據(jù)集：本試驗(yàn)入組360例受試者，其中346例進(jìn)入pps數(shù)據(jù)集。具體數(shù)據(jù)集見表6、表7。2.2.2人口學(xué)基線數(shù)據(jù)比較在年齡、文化程度、職業(yè)、既往史、過敏史、全身體檢等情況的分析比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)，表明兩組具有基線可比性。見表10，11。表10兩組受試者基線人口學(xué)特征比較表11三組受試者過敏史比較2.2.3疾病相關(guān)基線特征比較2.2.3.1基線主要臨床癥狀比較兩組受試者在入組時(shí)的主要癥狀為“瘙癢”、“紅斑”、和“水皰”、“鱗屑”和“浸漬”等。入組受試者均有不同程度的瘙癢發(fā)生，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組受試者基線“瘙癢”的發(fā)生率具有可比性。請(qǐng)以此為參考見表12。表12治療前三組受試者基線主要臨床癥狀比較2.2.3.5基線癥狀、體征評(píng)分總分及評(píng)分分布情況比較受試者入組時(shí)基線癥狀、體征評(píng)分總分均值，評(píng)分的分布情況進(jìn)行組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明兩組受試者基線癥狀、體征評(píng)分總分及評(píng)分分布均具有可比性，見表13。表13三組受試者基線癥狀體征評(píng)分分布情況比較三組比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。2.2.3.6基線既往病史比較兩組中既往足癬病史的受試者，fas集試驗(yàn)組、對(duì)照組發(fā)生率分別為9.58％、10.00％，說明有既往足癬病史的受試者基線具有可比性。2.2.3.7基線真菌培養(yǎng)情況比較基線入組受試者真菌培養(yǎng)陽性率試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為92.50％、86.67％，組間比較p>0.05，說明兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。培養(yǎng)菌種在兩組間比較，p>0.05，說明兩組間培養(yǎng)的菌種間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表14。表14三組受試者基線真菌培養(yǎng)情況比較2.2.3.8基線真菌培養(yǎng)菌種情況比較表152.2.4合并用藥兩組受試者合并用藥發(fā)生率試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為5.02％、7.56％，χ2檢驗(yàn)，p>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明合并用藥發(fā)生率組間無差異。見表16。表16兩組受試者合并用藥發(fā)生率比較2.2.5有效性分析2.2.5.1主要療效分析本試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)：用藥2周(第14±2天)的抗炎療效：癥狀體征總積分變化率及有效率；用藥2周(第14±2天)的真菌清除率及有效率。2.2.5.1.1用藥1周的臨床療效表17三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(fas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表18三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(fas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表19三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(pps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表20三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(pps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表21三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(mfas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表22三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(mfas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表23三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(mpps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表24三組用藥1周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(mpps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。2.2.6.1.2用藥1周的真菌清除率表25三組用藥1周后真菌清除率的情況和比較(mfas)三組比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。表26三組用藥1周后真菌清除率的非劣效性檢驗(yàn)(mfas)非劣效性檢驗(yàn)用可信區(qū)間法，計(jì)算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。表27三組用藥1周后真菌清除率的情況和比較(mpps)三組比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。表28三組用藥1周后真菌清除率的非劣效性檢驗(yàn)(mpps)非劣效性檢驗(yàn)用可信區(qū)間法.計(jì)算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。2.2.5.1.3用藥1周的臨床癥狀和體征積分表29三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周前后情況(fas)表30三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周后情況的比較(fas)組內(nèi)前后比較用符號(hào)秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為s；差值組間比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。表31三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周前后情況(pps)表32三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療1周后情況的比較(pps)組內(nèi)前后比較用符號(hào)秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為s；差值組間比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。2.2.5.1.4用藥2周的臨床療效表33三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(fas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表34三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(fas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表35三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(pps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表36三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(pps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表37三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(mfas)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表38三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(mfas)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。表39三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的情況和比較(mpps)各分中心三組療效的比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。三組有效率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。合計(jì)三組療效和有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。如差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步作兩兩比較。表40三組用藥2周后抗炎療效評(píng)定的兩兩比較(mpps)三組療效和有效率的兩兩比較用考慮中心效應(yīng)的cmh方法，統(tǒng)計(jì)量為qcmh。顯著性水平α調(diào)整為0.017。2.2.5.1.5用藥2周的真菌清除率表41三組用藥2周后真菌清除率的情況和比較(mfas)三組比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。表42三組用藥2周后真菌清除率的非劣效性檢驗(yàn)(mfas)非劣效性檢驗(yàn)用可信區(qū)間法.計(jì)算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。表43三組用藥2周后真菌清除率的情況和比較(mpps)三組比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。表44三組用藥2周后真菌清除率的非劣效性檢驗(yàn)(mpps)非劣效性檢驗(yàn)用可信區(qū)間法.計(jì)算兩組總有效率差值的95％可信區(qū)間，取δ＝5％，如下限cl>-δ，可下非劣效性的結(jié)論。2.2.5.2次要療效分析所有次要療效指標(biāo)均進(jìn)行總結(jié)。2.2.5.2.1治療前后癥狀、體征評(píng)分總分變化情況表45三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療前后情況(fas)表46三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療前后情況(pps)2.2.5.2.2治療后主要癥狀的變化情況表47三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療后情況的比較(fas)組內(nèi)前后比較用符號(hào)秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為s；差值組間比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。表48三組臨床癥狀和體征積分(tss)治療后情況的比較(pps)組內(nèi)前后比較用符號(hào)秩和檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為s；差值組間比較用k－w檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為χ2。2.2.5.2.3治療后培養(yǎng)情況比較治療1周后b、c組的真菌清除率均高于a組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療2周及4周后，3組的真菌清除率無顯著差異。2.2.6有效性小結(jié)用藥1周后含不同濃度莫米松的布替萘芬的抗炎癥療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，從趨勢上看0.25m莫米松組抗炎癥療效優(yōu)于0.5mg莫米松組。用藥1周后b、c組的真菌清除率均高于a組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療2周及4周后，3組的真菌清除率無顯著差異。2.3安全性評(píng)價(jià)本試驗(yàn)共納入受試者360人，其中346人接受試驗(yàn)藥物并完成至少一次隨訪，納入安全性分析數(shù)據(jù)集。2.3.1用藥/暴露程度無2.3.2不良事件分析2.3.2.1所有不良事件整個(gè)臨床試驗(yàn)無緊急揭盲。試驗(yàn)過程中共13例受試者發(fā)生不良事件，其中試驗(yàn)組5例，發(fā)生率2.14％；對(duì)照組8例，發(fā)生率6.72％，χ2檢驗(yàn)，p>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明不良事件發(fā)生率兩組間無差異。見表49。表49兩組受試者不良事件發(fā)生率比較試驗(yàn)中共發(fā)生不良事件16件，試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為6、10件。常見的不良事件有全身瘙癢性皮疹、接觸性皮炎等。所有不良事件按系統(tǒng)列表，見表50。不良事件中輕度不適14件，中度不適0件，重度不適2件，絕大多數(shù)不良事件以輕度不適為主。大多數(shù)不良事件勿需停藥，也不需治療即可恢復(fù)正?；蜻_(dá)穩(wěn)定狀態(tài)；只有1例(試驗(yàn)組0例、對(duì)照組1例)受試者因用藥3次后局部刺激癥狀重停用試驗(yàn)藥物。表50不良事件按系統(tǒng)列表上表為不良事件發(fā)生件數(shù)的統(tǒng)計(jì)描述。2.3.2.2嚴(yán)重不良事件表51三組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率的比較三組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率的比較用確切概率計(jì)算，p為確切概率。2.3.2.3藥物不良反應(yīng)研究者判斷可能與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良事件即藥物不良反應(yīng)有：發(fā)生藥物不良反應(yīng)的受試者共有11例，試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為5例和6例，發(fā)生率分別為2.09％、5.04％。藥物不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，p>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明藥物不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間無差異。用藥局部藥物不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為2.09％、5.04％，用藥局部藥物不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，p>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明用藥局部藥物不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表52～53。表52兩組受試者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較表53兩組受試者局部藥物不良反應(yīng)與其它藥物不良反應(yīng)比較試驗(yàn)中共發(fā)生藥物不良反應(yīng)12件，其中試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為5件、7件。藥物不良反應(yīng)以用藥局部藥物不良反應(yīng)為主，共11件，占藥物不良反應(yīng)的91.67％，其中試驗(yàn)組、對(duì)照組分別為5件、6件。絕大多數(shù)藥物不良反應(yīng)以輕度不適為主。見表53。絕大多數(shù)藥物不良反應(yīng)以輕度不適為主，共10件；重度不適僅2件，試驗(yàn)組、對(duì)照組各1件。大多數(shù)藥物不良反應(yīng)勿需治療或停藥即可恢復(fù)正常，尤其是用藥局部藥物不良反應(yīng)多為一過性。兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率按系統(tǒng)總結(jié)，見表54～56。表54發(fā)生不良反應(yīng)病例情況表55發(fā)生不良反應(yīng)病例情況表56發(fā)生重要不良事件病例情況2.3.2.4與安全性有關(guān)的生命體征及體格檢查試驗(yàn)后，生命體征、全身檢查及婦科檢查兩組均未見明顯異常。2.3.2.5與安全性有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查兩組受試者用藥后血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查，多數(shù)無異常變化，治療前、后各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正、異常改變情況組間比較，p均大于0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明各指標(biāo)正、異常改變情況兩組間無差異。試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)異常者，大多數(shù)為異常無臨床意義，治療結(jié)束后28～35天時(shí)復(fù)查，多數(shù)已恢復(fù)。部分病例用藥后肝功能輔助檢查結(jié)果異常并報(bào)不良事件，包括alt升高2例(對(duì)照組)，ast升高1例(對(duì)照組)。經(jīng)研究者分析判斷，上述異常與試驗(yàn)藥物無關(guān)。在治療結(jié)束后28～35天時(shí)復(fù)查，多數(shù)已恢復(fù)。見表57～60。表57三組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的情況和比較(ss)三組治療前比較和治療前后差值組間比較都用方差分析，統(tǒng)計(jì)量為f；治療前后組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為t。表58三組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的情況和比較(ss)三組治療前比較和治療前后差值組間比較都用方差分析，統(tǒng)計(jì)量為f；治療前后組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為t。表59三組治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的情況和比較(ss)三組治療前比較和治療前后差值組間比較都用方差分析，統(tǒng)計(jì)量為f；治療前后組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為t。表60兩組受試者治療后輔助檢查安全性指標(biāo)異常并報(bào)不良事件列表注：判定值“1”為正常，“2”為異常無臨床意義，“3”為異常有臨床意義。2.3.3安全性小結(jié)2組試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.52％(b組)及1.67％(c組)，對(duì)照組為5.04％。不良反應(yīng)為輕微，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且較快緩解無殘留作用。2.4討論和結(jié)論本試驗(yàn)為評(píng)價(jià)復(fù)方布替萘芬(布替萘芬莫米松)乳膏有效性和安全性，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照設(shè)計(jì)，以鹽酸布替萘芬乳膏為陽性對(duì)照藥，進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)。有效性分析顯示：主要療效指標(biāo)：用藥一周后，a、b、c三組抗炎癥療效顯示c組(0.25mg莫米松組)最佳，b組(0.5mg莫米松組)次之，a組(對(duì)照組)較差，a組與b組、c組療效比較有顯著差異，b組、c組療效明顯優(yōu)于a組，b組與c組之間無明顯差異。用藥2周及4周后，3組抗炎癥療效無明顯差異。各次要療效指標(biāo)：用藥1周、2周及4周后，各組之間真菌清除率無明顯差異安全性結(jié)果：研究過程中兩組均未見嚴(yán)重不良事件發(fā)生。試驗(yàn)b組(0.5mg莫米松組)出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.52％，試驗(yàn)c組(0.25mg莫米松組)出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.67％，對(duì)照組計(jì)出現(xiàn)不良反應(yīng)6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.04％。試驗(yàn)組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為接觸性皮炎(1例次)、用藥處局部皮膚灼熱(1例次)、用藥處瘙癢(1例次)、用藥處瘙癢加重(2例次)。對(duì)照組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝功能alt升高(1例次)、全身瘙癢性皮疹(1例次)、用藥處局部皮膚灼熱(1例次)、用藥處疼痛(1例次)、用藥處瘙癢(1例次)、用藥處瘙癢加重(2例次)，不良反應(yīng)較快緩解無殘留作用。對(duì)照組1例肝功能alt升高，一月后額外隨訪轉(zhuǎn)為正常。以上已對(duì)本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實(shí)施例進(jìn)行了具體說明，但本發(fā)明創(chuàng)造并不限于所述實(shí)施例，熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不違背本發(fā)明創(chuàng)造精神的前提下還可做出種種的等同的變型或替換，這些等同的變型或替換均包含在本申請(qǐng)權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12