本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的說是涉及到一種含有冬蟲夏草的液體組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

冬蟲夏草是一種天然存在的稀有中藥材，除含糖、脂肪、粗纖維等一般成分外，還含有甘露醇、麥角甾醇、腺苷、蟲草酸、冬蟲夏草素、維生素b12等活性成分。其滋補(bǔ)和治療功用在人參、鹿茸之上。

冬蟲夏草可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，滋補(bǔ)肺腎，對肺癌、肝癌等有明顯的抑制作用。在臨床上對肺虛久咳，氣喘，肺結(jié)核咯血，盜汗，腎虛腰膝酸痛，陽痿遺精，神經(jīng)衰弱及化療、放療后的紅細(xì)胞下降都有療效。

由于天然冬蟲夏草有其嚴(yán)格的寄生性和特殊的生長地理環(huán)境，其生長期長，且分布在高海撥的高山草甸地帶，資源緊缺，采集不易，產(chǎn)量相當(dāng)有限，藥源比較緊缺，并且價格十分昂貴。

為緩解市場的供需矛盾，人們不斷研究用人工手段如種植、培育、發(fā)酵等方法獲得冬蟲夏草。目前已有一些人工發(fā)酵冬蟲夏草產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市。例如杭州中美華東制藥有限公司以人工發(fā)酵方法獲得冬蟲夏草菌絲體(國藥準(zhǔn)字z10910037)及其制劑“百令膠囊”(內(nèi)含發(fā)酵冬蟲夏草菌絲體粉末)，并已收載在《中華人民共和國藥典》2015年版一部中。

以發(fā)酵冬蟲夏草菌粉為原料制成的“百令膠囊”，用于肺腎兩虛引起的咳嗽、氣喘、咯血、腰背酸痛等癥及慢性支氣管炎的輔助治療。也可用于治療慢性肝炎、癌癥、自身免疫性疾病、慢性腎炎和器官移植等患者的治療或輔助治療。近年來報(bào)道百令膠囊還具有增強(qiáng)免疫功能、抗氧化、抗纖維化、保護(hù)腎功能、抗腫瘤、抗炎等作用，對腎臟、肺臟、肝臟等臟器有保護(hù)作用。其中百令膠囊在肺部疾病(慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、支氣管哮喘等)的作用研究，取得了較大的進(jìn)展。百令膠囊能明顯有效地抑制各種腫瘤細(xì)胞的生長，增強(qiáng)放療后機(jī)體組織的修復(fù)，提高對放療后的耐受性，減輕化療的毒性。

此外，人工發(fā)酵類的冬蟲夏草產(chǎn)品還有發(fā)酵冬蟲夏草菌粉(例如國藥準(zhǔn)字z20103052)，發(fā)酵蟲草菌粉(例如國藥準(zhǔn)字z10890021，國藥準(zhǔn)字z10940040)，蟲草頭孢菌粉(例如國藥準(zhǔn)字h37023565，國藥準(zhǔn)字h33022377，國藥準(zhǔn)字h41024642等)，蟲草被孢菌粉(例如國藥準(zhǔn)字h32026151，國藥準(zhǔn)字h14023757等)，蛹蟲草菌粉(例如國藥準(zhǔn)字z20030034)等，以及最終成品制劑如“百令片”(國藥準(zhǔn)字z20080187)、“金水寶片”(國藥準(zhǔn)字z20163111)、“蟲草頭孢菌膠囊”(國藥準(zhǔn)字h37023596)等。

已上市的含有冬蟲夏草的制劑多為片劑和膠囊劑，對于兒童、老年人或其他吞咽困難的患者來說，片劑和膠囊劑服用比較困難，導(dǎo)致患者用藥順應(yīng)性差。尤其是單次服用量大時，順應(yīng)性更差。例如，百令膠囊每粒0.2g，一次需服用5～15粒，一日三次。用于慢性腎功能不全時，一次10粒，一日3次。每天吞咽這么多粒膠囊會給他們造成很大的負(fù)擔(dān)。百令膠囊的產(chǎn)品說明書不良反應(yīng)中有一項(xiàng)就是個別患者咽部不適，成為百令膠囊的最大欠缺。有一大批消費(fèi)群體迫切需要液體類口服劑型來替代。而且普通片劑和膠囊崩解時間長，不利于藥物的溶出和吸收，從而也不利于藥效的發(fā)揮。

而口服液體制劑可以彌補(bǔ)這個缺陷，具有服用方便、吸收迅速、起效快、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，尤其適合兒童和老年人患者服用，提高了患者的順應(yīng)性。

專利cn201010297115.3公開了一種中藥制劑金水寶口服液及其制備方法，將發(fā)酵蟲草菌粉通過兩次水煎、過濾、濃縮、提取，加入苯甲酸鈉、尼泊金乙酯、蔗糖和水后再過濾、灌裝、滅菌制得。這種制備方法的缺陷是經(jīng)過提取，會造成藥效成分的損耗，并產(chǎn)生不必要的能耗和人工費(fèi)用。

因此，開發(fā)一種有效成分含量高、質(zhì)量穩(wěn)定、服用方便、吸收快，更易被兒童、老年人等特殊用藥群體接受的發(fā)酵冬蟲夏草口服液體制劑很有必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種便于儲存和攜帶，服用方便，口感良好且質(zhì)量穩(wěn)定的含有冬蟲夏草的口服液體制劑，以滿足吞咽困難的兒童、老年人等特殊用藥群體方便服用的需求。

傳統(tǒng)的中藥口服液(合劑)需要將藥材用水或其他溶劑，經(jīng)提取、精制、濃縮后制成。但本發(fā)明的冬蟲夏草不同于一般的中藥材，它不僅僅是其中一種或幾種有效成分發(fā)揮功效，而是由蟲草酸、蟲草素、蟲草多糖、多球殼素、載體生物堿、多種維生素、微量元素及多種氨基酸及更多未知組份協(xié)同后發(fā)揮功效。若采用傳統(tǒng)提取方法進(jìn)行處理，會導(dǎo)致有效成分不能完全提取出來，并有可能破壞其中的有效成分。同時，相比冬蟲夏草整體入藥，采用傳統(tǒng)提取方法進(jìn)行處理，會造成原材料極大的損耗和浪費(fèi)，工序多、工藝復(fù)雜也產(chǎn)生不必要的能耗和人工成本。

針對該技術(shù)缺陷，經(jīng)過反復(fù)摸索，我們發(fā)現(xiàn)預(yù)先將冬蟲夏草粉碎至粒徑小于90μm后，選擇海藻酸鈉作為助懸劑，經(jīng)均質(zhì)配制成的口服液體制劑分散均勻，不會發(fā)生沉降現(xiàn)象，具有很好的沉降體積比，穩(wěn)定性高。同時，為解決配制好的制劑放置一段時間后會重新出現(xiàn)的粘壁和顆粒增大問題，加入枸櫞酸鈉作為反絮凝劑，可以增加混懸液的穩(wěn)定性和再分散性，避免粘壁和結(jié)塊。

因此，本發(fā)明提供了一種高穩(wěn)定性的含有冬蟲夏草的液體組合物，按重量計(jì)，每1000ml中含有：

冬蟲夏草50～150g

海藻酸鈉2～5g

枸櫞酸鈉5～50g

以水作為介質(zhì)；

其中，所述的液體組合物為口服混懸液。

所述的冬蟲夏草可以選自天然冬蟲夏草和/或人工方法獲得的冬蟲夏草。其中，人工方法獲得的冬蟲夏草可以選自人工發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，如發(fā)酵冬蟲夏草菌粉(例如國藥準(zhǔn)字z10910037，國藥準(zhǔn)字z20103052)，發(fā)酵蟲草菌粉(例如國藥準(zhǔn)字z10890021，國藥準(zhǔn)字z10940040)，蟲草頭孢菌粉(例如國藥準(zhǔn)字h37023565，國藥準(zhǔn)字h33022377，國藥準(zhǔn)字h41024642等)，蟲草被孢菌粉(例如國藥準(zhǔn)字h32026151，國藥準(zhǔn)字h14023757等)，蛹蟲草菌粉(例如國藥準(zhǔn)字z20030034)等中的任一種；優(yōu)選發(fā)酵冬蟲夏草菌粉(國藥準(zhǔn)字z10910037)。

所述的冬蟲夏草按常規(guī)方法預(yù)先進(jìn)行粉粹處理至粒徑d90為5～90μm，優(yōu)選10～25μm。

為了獲得更好的穩(wěn)定性與口感，還可以包含以下成分：

防腐劑0～1.5g

矯味劑0～0.5g

其中，所述的防腐劑可以選自羥苯甲酯、羥苯乙酯、苯甲酸鈉、山梨酸鉀中的一種或幾種，優(yōu)選山梨酸鉀；

所述的矯味劑可以選自甜菊素、阿斯巴甜、甜蜜素中的一種或幾種，優(yōu)選甜菊素。

所得到的含冬蟲夏草液體組合物的沉降體積比為0.91～0.99。

本發(fā)明還提供了一種制備上述含有冬蟲夏草液體組合物的方法，包含以下步驟：

1)將水介質(zhì)加熱至90～100℃，加入海藻酸鈉，攪拌使其全部溶解，冷卻至30℃～60℃，得溶液??；

2)在溶液ⅰ中加入枸櫞酸鈉，防腐劑和矯味劑，攪拌使其全部溶解，得溶液ⅱ；

3)在溶液ⅱ中加入冬蟲夏草，攪拌使其全部分散均勻，并均質(zhì)得液體組合物。

其中，步驟3)所述的均質(zhì)方法采用均質(zhì)機(jī)實(shí)現(xiàn)，均質(zhì)速度為1440～9000rpm，或膠體磨機(jī)實(shí)現(xiàn)，轉(zhuǎn)定間隙距離200～300目。

均質(zhì)后的液體組合物，按常規(guī)方法，經(jīng)灌裝、軋蓋，可以分裝成10ml/支、15ml/支或其他小體積，便于攜帶和服用。

本發(fā)明的有益技術(shù)效果主要體現(xiàn)在：

(1)提供了一種新型的冬蟲夏草口服制劑，填補(bǔ)了市場空白，為吞咽困難的老人和兒童等特殊用藥群體提供了新的劑型選擇，滿足用藥需求；

(2)活性成份冬蟲夏草的損耗極少、有效成分含量高，而且避免了在提取、精制等過程使用有機(jī)溶劑帶來的有機(jī)殘留和環(huán)保、安全等問題；

(3)最終制成的含冬蟲夏草的液體組合物具有良好的物理化學(xué)穩(wěn)定性，分散性好，沉降體積比高，無結(jié)塊現(xiàn)象，質(zhì)量穩(wěn)定；

(4)相比口服固體制劑，具有更好的生物利用度和療效；

(5)生產(chǎn)工序少，工藝簡單，非常適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好的理解本發(fā)明并能予以實(shí)施，但所舉實(shí)施例不作為本發(fā)明的限定。

沉降體積比測定參照中國藥典2015版四部通則(0123)中沉降體積比的測定方法。

實(shí)施例1

(1)具體處方

其中，發(fā)酵冬蟲夏草菌粉由杭州中美華東制藥有限公司提供，批號1312208。采用氣流磨粉碎，粒徑d90為15μm。

(2)制備方法：

1)稱取850ml純化水，加熱至90～100℃，緩慢加入上述處方量的海藻酸鈉，攪拌使其全部溶解，冷卻至50℃，得溶液??；

2)向溶液ⅰ中加入上述處方量的枸櫞酸鈉，山梨酸鉀和甜菊素，攪拌使其全部溶解，得溶液ⅱ；

3)向溶液ⅱ中加入上述處方量的發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，攪拌使其全部分散均勻，補(bǔ)加純化水至規(guī)定體積1000ml，并高速均質(zhì)機(jī)上均質(zhì)處理，均質(zhì)2300rpm，均質(zhì)時間7分鐘，得到均質(zhì)的冬蟲夏草口服混懸液。

經(jīng)測試，混懸液的沉降體積比為0.92。

再經(jīng)口服液灌軋機(jī)灌裝、軋蓋，制成10ml/支的口服混懸液。

實(shí)施例2

(1)具體處方

其中，發(fā)酵冬蟲夏草菌粉由杭州中美華東制藥有限公司提供，批號1507710，渦流粉碎機(jī)粉碎，粒徑d90為90μm。

(2)制備方法：

步驟1)、2)同實(shí)施例1；

3)向溶液ⅱ中加入上述處方量的發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，攪拌使其全部分散均勻，補(bǔ)加純化水至規(guī)定體積1000ml，并膠體磨上均質(zhì)處理，膠體磨轉(zhuǎn)定間隙調(diào)到200目，均質(zhì)時間10分鐘，得均質(zhì)的冬蟲夏草口服混懸液。

經(jīng)測試，混懸液的沉降體積比為0.94。

實(shí)施例3

(1)具體處方

其中，發(fā)酵冬蟲夏草菌粉由杭州中美華東制藥有限公司提供，批號1507710。采用采用氣流磨粉碎，粒徑d90為25μm。

(2)制備方法：

步驟1)、2)同實(shí)施例1，其中步驟1)的冷卻至60℃；

3)向溶液ⅱ中加入上述處方量的發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，攪拌使其全部分散均勻，補(bǔ)加純化水至規(guī)定體積1000ml，并在高剪切膠體磨上處理，轉(zhuǎn)定間隙300目,均質(zhì)時間5分鐘，得均質(zhì)的冬蟲夏草口服混懸液。

經(jīng)測試，混懸液的沉降體積比為0.99。

實(shí)施例4

(1)具體處方

其中，天然冬蟲夏草由杭州華東醫(yī)藥股份有限公司藥材參茸分公司提供。先將天然冬蟲夏草冷凍干燥，粉碎成粗粉，再對冬蟲夏草粗粉用氣流粉碎機(jī)粉碎成極細(xì)粉，粒徑d90為45μm。

(2)制備方法：

步驟1)、2)同實(shí)施例1；

3)向溶液ⅱ中加入上述處方量的天然冬蟲夏草，攪拌使其全部分散均勻，補(bǔ)加純化水至規(guī)定體積1000ml，并在高速均質(zhì)分散機(jī)上均質(zhì)處理，均質(zhì)9000rpm,均質(zhì)時間5分鐘，得均質(zhì)的冬蟲夏草口服混懸液。

經(jīng)測試，混懸液的沉降體積比為0.99。

實(shí)施例5

(1)具體處方

其中，發(fā)酵蟲草菌粉由杭州眾芝康菇生物技術(shù)有限公司提供，批號140407。采用氣流磨粉碎，粒徑d90為35μm。

(2)制備方法：

步驟1)、2)同實(shí)施例1，其中步驟1)的冷卻至30℃；

3)向溶液ⅱ中加入上述處方量的發(fā)酵蟲草菌粉，攪拌使其全部分散均勻，補(bǔ)加純化水至規(guī)定體積1000ml，并在高速均質(zhì)分散機(jī)上均質(zhì)處理，均質(zhì)5200rpm,均質(zhì)時間3分鐘，得均質(zhì)的發(fā)酵蟲草菌粉口服混懸液。

經(jīng)測試，混懸液的沉降體積比為0.92。

實(shí)施例6

(1)具體處方

其中，發(fā)酵冬蟲夏草菌粉由杭州中美華東制藥有限公司提供，批號1507710。采用氣流磨粉碎，粒徑d90為5μm。

(2)制備方法：

步驟1)、2)同實(shí)施例1；

3)向溶液ⅱ中加入上述處方量的發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，攪拌使其全部分散均勻，補(bǔ)加純化水至規(guī)定體積1000ml，并在高速均質(zhì)分散機(jī)上均質(zhì)處理，均質(zhì)1440rpm，均質(zhì)時間3分鐘，得均質(zhì)的發(fā)酵冬蟲夏草菌粉口服混懸液。

經(jīng)測試，混懸液的沉降體積比為0.93。

實(shí)施例7

評價口服混懸液對大鼠慢性間質(zhì)性腎炎的療效。

(1)實(shí)驗(yàn)藥物

供試品：實(shí)施例1口服混懸液的樣品；

性狀：為乳狀液體，呈灰黃色；氣微腥，味微咸。

對照品：百令膠囊；

提供單位：杭州中美華東制藥有限公司，批號1509177；

性狀：為硬膠囊，內(nèi)容物為灰色至黃色粉末；氣微腥，味微咸。

(2)實(shí)驗(yàn)動物

sd大鼠，由浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心提供，合格證號scxk(浙)2014－0001，體重230～250g，均為雄性；

其中：空白組10只，模型組、百令膠囊陽性對照組、口服混懸液低劑量組和口服混懸液高劑量組均15只。

(3)實(shí)驗(yàn)方法

腺嘌呤：由杭州昊天生物技術(shù)有限公司提供，批號：11003/a09

造模方法：對造模大鼠按300mg/kg/d的劑量口服給予腺嘌呤，每天1次，連續(xù)兩周?？瞻捉M給予同體積的水。

分組：造模前抽出10只作為空白組，造模后將造模動物隨機(jī)化分成4組，分別為模型組、百令膠囊陽性對照組、口服混懸液低劑量組和口服混懸液高劑量組。

給藥：分組后開始給藥，給藥時間為兩周，1ml/100g體重，每天1次。

給藥途徑：口服(灌胃給藥)。

療效評價：給藥兩周后，處死動物取腎組織，制作組織勻漿液，測定β-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶(nag)含量。

(3)結(jié)果

口服混懸液低、高劑量組及百令膠囊對照組均能顯著降低腎組織中β-n-乙酰氨基葡萄糖苷酶(nag)水平，且口服混懸液低、高劑量組降低nag水平跟百令膠囊對照組相比具有顯著性差異。說明口服混懸液相比膠囊劑具有更好的治療效果。

表1口服混懸液對間質(zhì)性腎炎大鼠組織中nag水平的影響

注：與模型組比較，*p﹤0.05、**p、***p﹤0.01；與百令膠囊對照組比較，#p﹤0.05，##p﹤0.01。