本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年5月11日、申請(qǐng)?zhí)枮椤?01280032034.8”、發(fā)明名稱為“包含納洛酮的鼻內(nèi)藥物劑型”的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)pct/ep2012/058792的中國(guó)國(guó)家階段申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及包含劑量單元(dosingunit)的鼻內(nèi)藥物劑型，所述劑量單元包含溶于≤250μl體積施用流體中的以下量的納洛酮或其可藥用鹽：相當(dāng)于≥0.5mg鹽酸納洛酮，優(yōu)選地相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。優(yōu)選地，該劑型用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥(opioidoverdosing)和/或其至少一種癥狀。

背景技術(shù)：

阿片樣物質(zhì)的濫用(特別是藥物成癮者對(duì)阿片樣物質(zhì)(例如，海洛因)的靜脈內(nèi)注射)通常與藥物的過量給藥有關(guān)，其可能由以下原因?qū)е拢菏?duì)阿片樣物質(zhì)的耐受(例如，當(dāng)濫用者被監(jiān)禁(imprisoned)或進(jìn)行替代/脫毒治療時(shí))、對(duì)所消耗藥物量的錯(cuò)誤估計(jì)、更濃之形式的藥物或?yàn)E用者對(duì)產(chǎn)生“快感(high)”的需求(但是隨著時(shí)間而產(chǎn)生藥物耐受)。據(jù)估計(jì)，成癮者中過量給藥的比例為19％至30％(darkes等.“theratioofnon-fataltofatalheroinoverdose；addiction，2003年8月；98(8)：1169-71)。

這樣的過量給藥事件可導(dǎo)致成癮者死亡(所謂的“致死性過量給藥”)。據(jù)報(bào)道，因海洛因過量給藥而導(dǎo)致的成癮者年死亡率為0.8％(hall等；”howmanydependentheroinusersarethereinaustralia？”medjaust.2000年11月，20；173(10)：528-312000)。據(jù)估計(jì)，非致死性過量給藥與致死性過量給藥之比例為23.8∶1至37.5∶1(darke等，參見上文)。因此，在藥物成癮者中，尤其在腸胃外(即，通過注射)濫用藥物的藥物成癮者中，非致死性過量給藥占事件的相當(dāng)大的數(shù)目，需要由急救醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行適當(dāng)?shù)募磿r(shí)治療。

已知納洛酮(阿片樣拮抗劑)抵消(counteract)阿片樣物質(zhì)的作用，并且在阿片樣物質(zhì)過量給藥緊急情況中和迅速阿片制劑脫毒(rapidopiatedetoxification)中使用。

由于在這種情況下所使用的納洛酮應(yīng)盡可能快地起效，所以迄今為止納洛酮主要由急救醫(yī)護(hù)人員靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用于過量給藥的對(duì)象。

包含納洛酮的經(jīng)口劑型由于高首過代謝而表現(xiàn)出低生物利用度，因此似乎不適合于這樣的目的。

通過注射進(jìn)入血流或進(jìn)入肌肉施用納洛酮首先需要受過訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)人員(對(duì)于靜脈內(nèi)注射)或受過訓(xùn)練的護(hù)理人員(對(duì)于肌內(nèi)注射)。其次，根據(jù)成癮者的體質(zhì)以及靜脈內(nèi)藥物濫用的時(shí)間，對(duì)于以靜脈內(nèi)施用納洛酮來(lái)說(shuō)尋找進(jìn)入成癮者身體靜脈的入口是特別困難的。

明顯地，對(duì)于醫(yī)務(wù)人員或受過訓(xùn)練的護(hù)理人員來(lái)說(shuō)，存在暴露于血液傳播病原體(bloodbornepathogen)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵S多毒品成癮者患有血液傳播病原體誘導(dǎo)的疾病，例如，hiv、乙型和丙型肝炎等，這是因?yàn)橐馔獾尼橆^戳傷(needlestick)是嚴(yán)重的安全問題。2000年，估計(jì)僅在美國(guó)就有385,000例針頭戳傷發(fā)生(wilburn，“needlestickandsharpsinjuryprevention，onlinejissuesnurs2004，sep30；9(3)：5)。

此外，由于靜脈內(nèi)施用的納洛酮相對(duì)較短的消除半衰期，所以需要通過該途徑再施用納洛酮，在一些情況下甚至需要再施用數(shù)次。

已經(jīng)存在關(guān)于鼻內(nèi)施用納洛酮以治療過量給藥之成癮者的研究。但是，其結(jié)果十分有爭(zhēng)議。因此，loimer等報(bào)道，納洛酮的鼻內(nèi)施用對(duì)于阿片制劑成癮者來(lái)說(shuō)與靜脈內(nèi)途徑同樣有效(見loimern.等，“nasaladministrationofnaloxoneisaseffectiveastheintravenousrouteinopiateaddicts”；theinternationaljournalofaddictions，29(6)，819-827，1994)。另一方面，dowling等報(bào)道，鼻內(nèi)施用的納洛酮僅表現(xiàn)出4％的相對(duì)生物利用度，并且得出結(jié)論：鼻內(nèi)吸收迅速，但是可測(cè)量的濃度無(wú)法維持多于1小時(shí)(dowling等，“populationpharmacokineticsofintravenous，intramuscular，andintranasalnaloxoneinhumanvolunteers”.therdrugmonit，vol30，no4，august2008)。

因此，對(duì)于可以由未經(jīng)醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的對(duì)象(例如，家庭成員或其他護(hù)理人員)容易地對(duì)經(jīng)受過量給藥的藥物成癮者施用的納洛酮?jiǎng)┬陀衅毡榈男枨蟆?/p>

此外，即使由醫(yī)護(hù)人員施用，這樣的劑型也應(yīng)該i)使暴露于血液傳播病原體的危險(xiǎn)盡可能小，以及ii)縮短施用時(shí)間，因?yàn)閷?duì)于肌內(nèi)注射來(lái)說(shuō)無(wú)需確定可注射的靜脈或使對(duì)象脫衣服。此外，這樣的劑型應(yīng)該表現(xiàn)出快速地起效并且理想地維持超過數(shù)小時(shí)的抵消作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含納洛酮的藥物劑型，其表現(xiàn)出相當(dāng)高的納洛酮生物利用度與快速起效以及較長(zhǎng)的作用時(shí)間。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣的劑型，其用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于溶于特定體積中的特定量的納洛酮或其可藥用鹽在這樣的劑型的劑量單元中的用途。

將通過接下來(lái)的說(shuō)明書變得明顯的這些目的及其他目的通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題來(lái)實(shí)現(xiàn)。從屬權(quán)利要求涉及本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案。

因此，在一方面，本發(fā)明涉及包含劑量單元的鼻內(nèi)藥物劑型，所述劑量單元包含溶于≤250μl體積施用流體中的相當(dāng)于≥0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于≥0.6mg。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及鼻內(nèi)藥物劑型，其包含溶于施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽，其中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，或者其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且其中施用流體的體積為每個(gè)鼻孔≤250μl。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體的體積為≤200μl。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內(nèi)：相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至12mg鹽酸納洛酮，優(yōu)選地相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，更優(yōu)選地相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至3.75mg鹽酸納洛酮，最優(yōu)選地相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至2.0mg鹽酸納洛酮。所述范圍也可以在相當(dāng)于0.5mg鹽酸納洛酮至20mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)，或在相當(dāng)于0.5mg鹽酸納洛酮至15mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)，或在相當(dāng)于0.5mg鹽酸納洛酮至10mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)。最優(yōu)選相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的范圍。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，鼻內(nèi)施用以下量的納洛酮或其可藥用鹽：相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮或約1.4mg鹽酸納洛酮或約1.5mg鹽酸納洛酮或約1.6mg鹽酸納洛酮，其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，或者其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且其中施用流體的體積為每個(gè)鼻孔≤250μl。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至35μl，優(yōu)選200μl至50μl，更優(yōu)選200μl至100μl，最優(yōu)選150μl至100μl。所述范圍也可以為250μl至35μl，或250μl至75μl，或200μl至75μl。特別優(yōu)選的體積是200μl或150μl或100μl或50μl。對(duì)于一些情況，也可以使用75μl的體積。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮，或0.7mg鹽酸納洛酮，或0.8mg鹽酸納洛酮，或1.2mg鹽酸納洛酮，或1.4mg鹽酸納洛酮，或1.6mg鹽酸納洛酮，施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至50μl，優(yōu)選200μl至100μl，更優(yōu)選150μl至100μl。也可以優(yōu)選納洛酮或其可藥用鹽的量為相當(dāng)于0.9mg鹽酸納洛酮，或1.0mg鹽酸納洛酮，或1.1mg鹽酸納洛酮，或1.8mg鹽酸納洛酮，或2.0mg鹽酸納洛酮，或2.2mg鹽酸納洛酮，其中上述體積范圍是適用的。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的終濃度在以下范圍內(nèi)：相當(dāng)于3mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至100mg鹽酸納洛酮/ml施用流體，優(yōu)選相當(dāng)于3mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ml施用流體，更優(yōu)選相當(dāng)于3mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至24mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

優(yōu)選地，將本文所要求保護(hù)的鼻內(nèi)劑型的劑量單元施用于單個(gè)鼻孔。因此，優(yōu)選地，通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供上述量的納洛酮或其可藥用鹽。

由于存在兩個(gè)鼻孔，所以如下文所定義的一個(gè)施用步驟可以由連續(xù)施用兩個(gè)劑量單元構(gòu)成，每個(gè)劑量單元施用于兩個(gè)鼻孔之一。下文的優(yōu)選實(shí)施方案涉及這樣的施用步驟，即，連續(xù)施用于兩個(gè)鼻孔。最優(yōu)選地，這樣的經(jīng)連續(xù)施用于兩個(gè)鼻孔的施用步驟導(dǎo)致鼻內(nèi)施用納洛酮的量為相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內(nèi)：相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，優(yōu)選相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至3mg鹽酸納洛酮，更優(yōu)選相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至1.8mg鹽酸納洛酮，最優(yōu)選相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至1.0mg鹽酸納洛酮。所述范圍也可以在相當(dāng)于0.5mg鹽酸納洛酮至10mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)，或在相當(dāng)于0.5mg鹽酸納洛酮至7.5mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)，或在相當(dāng)于0.5mg鹽酸納洛酮至5mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至35μl，優(yōu)選200μl至50μl，更優(yōu)選200μl至100μl，最優(yōu)選150μl至100μl。所述范圍也可以為250μl至35μl、或250μl至75μl、或200μl至75μl的范圍。特別優(yōu)選的體積是200μl、或150μl、或100μl。對(duì)于一些情況，也可以使用75μl的體積。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮或0.7mg鹽酸納洛酮或0.8mg鹽酸納洛酮，施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至50μl，優(yōu)選200μl至100μl，更優(yōu)選150μl至100μl。也可以優(yōu)選納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于0.9mg鹽酸納洛酮，或1.0mg鹽酸納洛酮，或1.1mg鹽酸納洛酮，其中上述體積范圍是適用的。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的終濃度在相當(dāng)于3mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至100mg鹽酸納洛酮/ml施用流體的范圍內(nèi)，優(yōu)選在相當(dāng)于3mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ml施用流體的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在相當(dāng)于3mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體的范圍內(nèi)。

由于存在兩個(gè)鼻孔，所以如下文所定義的一個(gè)施用步驟也可以由僅對(duì)兩個(gè)鼻孔之一進(jìn)行單次施用構(gòu)成。下文的優(yōu)選實(shí)施方案涉及這樣的施用步驟，即，僅對(duì)一個(gè)鼻孔進(jìn)行單次施用。最優(yōu)選地，這樣的僅對(duì)一個(gè)鼻孔進(jìn)行的施用步驟導(dǎo)致鼻內(nèi)施用納洛酮的量為相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內(nèi)：相當(dāng)于1.2mg鹽酸納洛酮至12mg鹽酸納洛酮，優(yōu)選相當(dāng)于1.2mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，更優(yōu)選相當(dāng)于1.2mg鹽酸納洛酮至3.75mg鹽酸納洛酮，最優(yōu)選相當(dāng)于1.2mg鹽酸納洛酮至2.0mg鹽酸納洛酮。所述范圍也可以在相當(dāng)于1.0mg鹽酸納洛酮至20mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)，或在相當(dāng)于1.0mg鹽酸納洛酮至15mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)，或在相當(dāng)于1.0mg鹽酸納洛酮至10mg鹽酸納洛酮的范圍內(nèi)。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至35μl，優(yōu)選200μl至50μl，更優(yōu)選200μl至100μl，最優(yōu)選150μl至100μl。所述范圍也可以是250μl至35μl、或250μl至75μl、或200μl至75μl的范圍。特別優(yōu)選的體積是200μl、或150μl、或100μl。對(duì)于一些情況，也可以使用75μl的體積。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于1.2mg鹽酸納洛酮或1.4mg鹽酸納洛酮或1.6mg鹽酸納洛酮，并且施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至50μl，優(yōu)選200μl至100μl，更優(yōu)選150μl至100μl。也可以優(yōu)選納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于1.8mg鹽酸納洛酮，或2.0mg鹽酸納洛酮，或2.2mg鹽酸納洛酮，其中上述體積范圍是適用的。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的終濃度在相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至100mg鹽酸納洛酮/ml施用流體的范圍內(nèi)，優(yōu)選在相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ml施用流體的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至24mg鹽酸納洛酮/ml施用流體的范圍內(nèi)。

在涉及上述所有實(shí)施方案的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用流體選自包含以下的組：水、任選地包含藥物溶劑的水溶液、包含藥物溶劑和共溶劑的水溶液以及鹽水溶液。優(yōu)選地，鹽水溶液為nacl溶液，更優(yōu)選地，純水中nacl濃度為約1.0％重量/體積，最優(yōu)選地，純水中nacl濃度為約0.9％重量/體積。優(yōu)選地，施用流體的ph值符合ph≤約6.0，優(yōu)選地符合ph≤約5.80，更優(yōu)選地符合ph≤約5.6，最優(yōu)選地符合ph≤約5.5。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型包含至少兩個(gè)劑量單元，優(yōu)選至少三個(gè)劑量單元，更優(yōu)選至少四個(gè)劑量單元，最優(yōu)選至少五個(gè)劑量單元。所述劑型也可以只包含一個(gè)劑量單元，或者精確地包含兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)劑量單元。

一般來(lái)說(shuō)，所述劑型可以在劑量單元中包含溶于施用流體的上述量或所述量的一半，該量取決于所述總量是通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供還是通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供。因此，如果所述量施用于一個(gè)鼻孔，則所述劑型在劑量單元中優(yōu)選地包含溶于施用流體的所述總量。如果所述量施用于兩個(gè)鼻孔，則所述劑型在劑量單元中優(yōu)選地包含溶于施用流體的所述總量的一半。

優(yōu)選地，如果單個(gè)施用步驟包括施用于兩個(gè)鼻孔，則所述劑量單元包含相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽?？梢蕴貏e優(yōu)選約0.65mg、約0.70mg、約0.75mg或約0.80mg。

優(yōu)選地，如果單個(gè)施用步驟包括施用于一個(gè)鼻孔，則所述劑量單元包含相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽?？梢蕴貏e優(yōu)選約1.30mg、約1.35mg、約1.40mg、約1.45mg、約1.50mg、約1.55mg或約1.60mg。

如果所述量施用于一個(gè)鼻孔，則劑型可以只包含單個(gè)劑量單元，并且可因此用于單次使用。如果所述量施用于兩個(gè)鼻孔，則所述劑型可以包含兩個(gè)劑量單元，并且也可以用于單次使用。但是，所述劑型也可以包含至少兩個(gè)劑量單元，優(yōu)選至少三個(gè)劑量單元，更優(yōu)選至少四個(gè)劑量單元，最優(yōu)選至少五個(gè)劑量單元，并且因此可以用于多次使用。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型選自包含以下劑型的組：鼻噴霧劑(nasalspray)(其也可以稱為噴霧裝置)、鼻粘膜粘附劑型(nasalmucoadhesivedosageform)和粘膜霧化裝置(mucosalatomizerdevice)。鼻噴霧劑可以特別優(yōu)選地用于本發(fā)明。所述鼻噴霧劑可以特別地為注射器驅(qū)動(dòng)的噴霧裝置或泵驅(qū)動(dòng)的噴霧裝置。

優(yōu)選地，所述劑型包含納洛酮作為唯一的藥物活性劑。因此，在所述劑型中不可以包含其他藥物活性劑(例如，腎上腺素)。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內(nèi)的高生物利用度，優(yōu)選約20％至約40％的生物利用度，更優(yōu)選約25％至約35％的生物利用度，如將靜脈內(nèi)施用納洛酮的生物利用度設(shè)置為100％而作為參考確定的。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內(nèi)的快速起效(即，低tmax)，優(yōu)選地在施用后約5分鐘至約18分鐘內(nèi)快速起效，優(yōu)選地在施用后約5分鐘至約12分鐘內(nèi)，更優(yōu)選地在施用后約5分鐘至約10分鐘內(nèi)，最優(yōu)選地在施用后約6分鐘內(nèi)。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內(nèi)的長(zhǎng)血漿半衰期(即，慢消除模式)，優(yōu)選地在施用后約1.5小時(shí)至約9小時(shí)的血漿半衰期，更優(yōu)選地在施用后約2.5小時(shí)至約9小時(shí)的血漿半衰期，最優(yōu)選地在施用后約4小時(shí)至約9小時(shí)的血漿半衰期。活性劑納洛酮在人體內(nèi)的血漿半衰期也可以為在施用根據(jù)本發(fā)明的劑型后約1小時(shí)、約1.5小時(shí)、約2小時(shí)、約3小時(shí)、約4小時(shí)、約5小時(shí)、約6小時(shí)、約7小時(shí)、約8小時(shí)或約9小時(shí)。

在第二方面，本發(fā)明涉及治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀。

因此，在所述的方面，包括所有上述優(yōu)選實(shí)施方案的上述劑型用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含溶于施用流體的納洛酮或其可藥用鹽的鼻內(nèi)藥物劑型，其用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀，其中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，或者其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且其中每個(gè)鼻孔施用流體的體積為≤約250μl，優(yōu)選≤約200μl。

因此，本發(fā)明還涉及治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀的方法，其中鼻內(nèi)施用≤250μl體積施用流體中的相當(dāng)于≥0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。

阿片樣物質(zhì)過量給藥可能是因?yàn)檎`用海洛因、丁丙諾啡、美沙酮、芬太尼、氧可酮、嗎啡以及氫嗎啡酮導(dǎo)致的。因此，阿片樣物質(zhì)過量給藥可能是由非法使用阿片樣物質(zhì)導(dǎo)致。但是，阿片樣物質(zhì)過量給藥也可能是由于阿片樣物質(zhì)治療期間意外誤用阿片樣物質(zhì)導(dǎo)致。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，阿片樣物質(zhì)過量給藥癥狀選自包含以下的組：呼吸抑制、任選地術(shù)后阿片樣物質(zhì)呼吸抑制(optionallypostoperativeopioidrespiratorydepression)、意識(shí)水平改變(alteredlevelconsciousness)、瞳孔縮小(mioticpupil)、低血氧癥(hypoxemia)、急性肺損傷(acutelunginjury)以及吸入性肺炎(aspirationpneumonia)。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在初始滴定期(initialtitrationperiod)期間再施用所述劑型以提供有效量的納洛酮。因此，在用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀時(shí)，可以在初始滴定期期間再施用上述的量以提供有效量的納洛酮。優(yōu)選地，所述初始滴定期為以第一施用步驟為開始的約15分鐘至約30分鐘的時(shí)間?？梢詢?yōu)選再施用根據(jù)本發(fā)明的劑型兩次、三次、四次、五次或甚至六次，以提供有效用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀之量的納洛酮。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的劑型與包含納洛酮或其可藥用鹽的肌內(nèi)和/或靜脈內(nèi)劑型相組合?？梢詢?yōu)選所述肌內(nèi)劑型和/或靜脈內(nèi)劑型包含約0.4mg至約2mg之量的納洛酮或其可藥用鹽。

在一個(gè)方面，本發(fā)明還涉及溶于≤250μl體積施用流體中的相當(dāng)于≥1.0mg鹽酸納洛酮、優(yōu)選約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽在鼻內(nèi)藥物劑型的劑量單元中的用途。

在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，上述所有的納洛酮的量和施用流體的體積可以用于鼻內(nèi)藥物劑型的劑量單元中。

附圖說(shuō)明

圖1描繪實(shí)施例1所述的研究階段，其中：

sd：根據(jù)隨機(jī)序列碼的研究藥物

p1-p4：時(shí)期1-4，每一個(gè)都相同并具有單劑量的根據(jù)隨機(jī)序列碼的研究藥物，隨后進(jìn)行≥14天的洗出(washout)(僅時(shí)期1、2和3)。

圖2示出實(shí)施例1中所述研究的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

圖3示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮36小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖4示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖5示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮36小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

圖6示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

圖7示出使用excel或winnonlin制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮(僅excel)、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖8示出使用excel或winnonlin制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮(僅excel)、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

圖9示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖3相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)(outlying)對(duì)象]、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg的納洛酮36小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖10示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖4相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg的納洛酮4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖11示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖5相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮的36小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

圖12示出使用excel制作的對(duì)于靜脈內(nèi)(iv)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖6相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]、鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮和in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

圖13示出使用winnonlin制作的對(duì)于鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮、in施用1.6mg納洛酮以及靜脈內(nèi)(iv，使用excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖7相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖14示出使用winnonlin制作的對(duì)于鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮、in施用1.6mg納洛酮以及靜脈內(nèi)(iv，使用excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖8相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]4小時(shí)時(shí)間的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

圖15示出使用excel或winnonlin制作的對(duì)于鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮、in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間以及對(duì)于靜脈內(nèi)(iv，使用excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖7相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用8mg鹽酸納洛酮)。

圖16示出使用excel或winnonlin制作的對(duì)于鼻內(nèi)(in)施用1.2mg納洛酮、in施用1.6mg納洛酮4小時(shí)時(shí)間以及對(duì)于靜脈內(nèi)(iv，使用excel)施用0.4mg納洛酮[其中，與圖8相比，剔除了一個(gè)無(wú)關(guān)對(duì)象]的評(píng)估曲線(基于實(shí)施例1的數(shù)據(jù)：鼻內(nèi)施用16mg鹽酸納洛酮)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明部分地在于以下出乎意料的發(fā)現(xiàn)：包含溶于≤250μl體積施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽的鼻內(nèi)藥物劑型表現(xiàn)出顯著的生物利用度、快速起效和較慢的消除模式。

為了在阿片樣物質(zhì)過量給藥中使用，這樣的鼻內(nèi)劑型因此可以在劑量單元中包含有效抵消阿片樣物質(zhì)作用之量的納洛酮，其中，該劑型是具有上述藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(即，顯著的生物利用度、快速起效和較慢的消除模式)的易于使用并且安全的劑型。

在更詳細(xì)地描述本發(fā)明的一些實(shí)施方案之前，先介紹以下定義。

如在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所使用的，沒有量詞修飾的名詞表示一個(gè)/種或更多個(gè)/種，除非上下文清楚地以其他方式指明。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“約”和“近似”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的仍然確保所涉及特征之技術(shù)效果的準(zhǔn)確度區(qū)間。該術(shù)語(yǔ)通常表示偏離所示數(shù)值的±10％，優(yōu)選±5％。

需理解，術(shù)語(yǔ)“包含”是非限制性的。對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“由......組成”應(yīng)認(rèn)為是術(shù)語(yǔ)“包含”的優(yōu)選實(shí)施方案。如果在下文中，某組被定義為至少包括至少某一數(shù)目的實(shí)施方案，則這也意味著包括優(yōu)選地僅由這些實(shí)施方案組成的組。

本文中提及的“納洛酮”是市售的麻醉劑拮抗劑(narcoticantagonist)，其示出用于阻斷外源施用的阿片樣物質(zhì)。它作用于所有阿片樣物質(zhì)受體位點(diǎn)(μ、κ和δ)。經(jīng)口施用之后，納洛酮被迅速吸收(在5至30分鐘之內(nèi))，但是由于廣泛的首過代謝導(dǎo)致其經(jīng)口生物利用度非常低(＜3％)。在低口服劑量中，納洛酮不會(huì)變得全身可得，而主要作用于胃腸道中的局部阿片樣物質(zhì)受體。在阿片樣物質(zhì)過量給藥的情況下，納洛酮逆轉(zhuǎn)濫用的阿片樣物質(zhì)的作用，并且因此用于治療過量給藥。

術(shù)語(yǔ)納洛酮的“可藥用鹽”是指，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等。納洛酮也可以作為堿加成鹽存在，例如堿金屬(包括鋰、鈉和鉀)的金屬鹽。優(yōu)選的鹽是納洛酮的鹽酸鹽。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“鼻內(nèi)劑型”定義為在鼻內(nèi)釋放活性劑的藥物劑型。釋放之后，活性劑隨后經(jīng)鼻粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體循環(huán)。通常來(lái)說(shuō)，每個(gè)施用步驟將鼻內(nèi)劑型以特定的劑量單元或計(jì)量體積施用于鼻子的一個(gè)鼻孔。為了提供完整的劑量單元或完整的計(jì)量體積，可能有必要在施用之前實(shí)施至少一次鼻內(nèi)劑型的裝填步驟(primingstep)。在鼻噴霧劑的情況下，這意味著例如，在鼻子外側(cè)泵入鼻噴霧劑至少一次，直到待施用的計(jì)量體積完全充滿該噴霧器的泵。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“劑量單元”是指在單個(gè)施用步驟中施用于單個(gè)鼻孔的特定量的活性劑。如下文所述，這種量可以為例如，在治療阿片樣物質(zhì)過量給藥的初始步驟中每個(gè)鼻孔0.6mg鹽酸納洛酮。優(yōu)選地，如果在單個(gè)施用步驟中通過僅施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供總量，則在一個(gè)劑量單元中所述量可以相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮?；蛘?，如果在單個(gè)施用步驟中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供總量，則在一個(gè)劑量單元中所述量可以相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮。由于納洛酮或其可藥用鹽溶于施用流體中達(dá)到特定的終濃度，因此每個(gè)單個(gè)施用步驟所施用的量對(duì)應(yīng)于所施用的特定體積。在本發(fā)明中，所述體積優(yōu)選地為≤200μl。

本發(fā)明的鼻內(nèi)劑型可以是例如，鼻噴霧劑。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言清楚的是，鼻噴霧劑在大多數(shù)情況下不僅僅包含≤200μl的終體積。而是所述鼻噴霧劑可以包含例如1.5ml，其中每個(gè)施用步驟施用例如100μl的體積(即，如每次施用的計(jì)量體積)。如上所述，在施用之前可能有必要先進(jìn)行噴霧器的裝填。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，由于存在兩個(gè)鼻孔，所以可以以分成兩個(gè)連續(xù)步驟的給藥方案來(lái)施用鼻內(nèi)劑型，即，第一施用步驟將活性劑量的一半施用于一個(gè)鼻孔，隨后將另一半施用于另一個(gè)鼻孔。這種“分開的”施用方式對(duì)于本發(fā)明而言是優(yōu)選的，因?yàn)槊總€(gè)鼻孔可以使用較小的體積。

在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明因此涉及包含納洛酮或其可藥用鹽的鼻內(nèi)藥物劑型，其中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且其中每個(gè)鼻孔施用流體的體積為≤250μl。因此可以將相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮的量施用于每個(gè)鼻孔，以達(dá)到上述總量。

但是，也可以在單個(gè)施用步驟中將活性劑施用于一個(gè)鼻孔。每個(gè)鼻孔使用與分開施用于兩個(gè)鼻孔相同的體積，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言明顯的是，施用流體中活性劑的濃度則需為上述濃度的兩倍以提供相同量的活性劑。

在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明因此涉及包含納洛酮或其可藥用鹽的鼻內(nèi)藥物劑型，其中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且其中施用流體的體積為每個(gè)鼻孔≤250μl。因此，可以將相當(dāng)于1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量?jī)H施用于一個(gè)鼻孔。

一般來(lái)說(shuō)，藥物劑型包含特定量的活性劑以達(dá)到特定的效果。因此，例如，在片劑(即，一種口服劑型)中可以包含10mg的量的活性劑。通過在一個(gè)施用步驟中向患者施用這樣片劑，在患者體內(nèi)提供10mg的有效量。如上文已經(jīng)討論的，由于存在兩個(gè)鼻孔，所以活性劑鼻內(nèi)施用的情況有所不同。鑒于此，需理解，無(wú)論施用方案包括僅對(duì)一個(gè)鼻孔的單個(gè)施用步驟還是包括對(duì)兩個(gè)鼻孔的兩個(gè)連續(xù)施用步驟，最終鼻內(nèi)施用的活性劑的量都是治療活性量。不管是單個(gè)施用步驟的方法還是兩個(gè)連續(xù)施用步驟的方法在本文中都稱為“一個(gè)施用步驟”，其意思是，提供期望的治療活性量，例如，1.2mg或相當(dāng)于1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“施用流體”優(yōu)選地指包含溶解狀態(tài)之活性劑的溶液。但是，本文使用的“施用流體”也可以指包含以固相分散在流體相中之至少一些活性劑(并且任選的其他成分)的混懸劑。因此，當(dāng)提及混懸劑時(shí)，術(shù)語(yǔ)“溶解”以“分散”的意思使用。如下文所述，所使用的制劑也可以是凝膠或凝膠樣(gel-like)制劑。因此，術(shù)語(yǔ)“施用流體”也指凝膠相或凝膠樣相。

本文使用的術(shù)語(yǔ)“生物利用度”是指活性劑在體循環(huán)中的程度以及活性劑進(jìn)入體循環(huán)的速率。對(duì)于不同的劑型，活性劑的生物利用度可以特別地通過將待分析的劑型(例如，鼻內(nèi)劑型)提供的auct值(見下文)與靜脈內(nèi)劑型提供的auct值進(jìn)行比較來(lái)評(píng)價(jià)。因此，以％表示的生物利用度可以通過用待分析劑型的auct值除以靜脈內(nèi)劑型的auct值并乘以因數(shù)100來(lái)計(jì)算。

“cmax值”表示活性劑納洛酮的最大血漿濃度。

“tmax值”表示達(dá)到cmax值的時(shí)間點(diǎn)。換言之，tmax是觀察到最大血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)。

“auc(曲線下方的面積)”值對(duì)應(yīng)于血漿濃度-時(shí)間曲線下方的面積。auc值與吸收進(jìn)血液循環(huán)中的活性劑納洛酮的總量成比例，因此是生物利用度的量度。

“auct值”是從施用時(shí)刻至最后可測(cè)量濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下方面積的值。auct值通常使用線性梯形法(1ineartrapezoidalmethod)來(lái)計(jì)算。

末期速率常數(shù)(terminalphaserateconstant)“λz”使用在對(duì)數(shù)線性末期中確定的那些點(diǎn)來(lái)估計(jì)。

表觀末期半衰期(apparentterminalphasehalf-life)“t1/2”(也稱為“t1/2z”)通常由ln2與λz的比值來(lái)確定。

最后的測(cè)量點(diǎn)至無(wú)窮之間的血漿濃度-時(shí)間曲線下方的面積可以由觀察到的最終血漿濃度(clast)與λz的比值來(lái)計(jì)算。然后，其加上auct，得到“aucinf”，“aucinf”為從施用時(shí)刻至無(wú)窮的血漿濃度-時(shí)間曲線下方的面積。

本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本文所述的鼻內(nèi)藥物劑型表現(xiàn)出，施用后體循環(huán)中的早期表現(xiàn)(earlyappearance)表明低的tmax以及體循環(huán)中納洛酮的相對(duì)較長(zhǎng)的血漿半衰期。此外，根據(jù)本發(fā)明的劑型還表現(xiàn)出約25％至約35％的相當(dāng)高的生物利用度。

不受科學(xué)理論約束，本發(fā)明人目前假設(shè)，所述顯著作用(早期tmax和/或相對(duì)長(zhǎng)的消除半衰期(即，納洛酮的持續(xù)作用)和/或相當(dāng)高的生物利用度)可能是由于全部量的納洛酮在表現(xiàn)出高度血管化之鼻粘膜處的迅速吸收。為了達(dá)到該作用，似乎有必要施用小體積的納洛酮，使得避免由吞咽(其對(duì)應(yīng)于具有低生物利用度的經(jīng)口施用，見上文)、從鼻孔流出等導(dǎo)致的損失。因此，對(duì)于施用優(yōu)選地應(yīng)使用低于0.5ml的小體積施用流體，更優(yōu)選低于0.25ml的施用流體。一般來(lái)說(shuō)，該體積可以在以下范圍內(nèi)：30μl至400μl、35μl至350μl、40μl至300μl、50μl至250μl、60μl至200μl、70μl至150μl或80μl至120μl。

應(yīng)將本發(fā)明視為以緊急情況下(即，在阿片樣物質(zhì)過量給藥的情況下)的急救醫(yī)療護(hù)理為背景。在大多數(shù)情況下，過量給藥是由于靜脈內(nèi)濫用阿片樣物質(zhì)，并且可能導(dǎo)致濫用者失去意識(shí)。有了本發(fā)明，可以以安全有效的方法(即，通過鼻內(nèi)施用)施用納洛酮以抵抗阿片樣物質(zhì)的過量給藥。

此外，當(dāng)遇到過量給藥的情況時(shí)，可以由阿片樣物質(zhì)成癮者的家庭成員、朋友或護(hù)理人員立即施用納洛酮。因此，即使在急救醫(yī)護(hù)人員到達(dá)之前也可以開始治療，這明顯地降低了過量給藥致死結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)或由過量給藥引起之主要后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在這種情景下，應(yīng)該為與具有阿片樣物質(zhì)過量給藥之可能性的對(duì)象生活在一起的家庭成員、朋友或其他護(hù)理人員提供根據(jù)本發(fā)明的鼻內(nèi)劑型。

由于納洛酮需要以足以抵抗阿片樣物質(zhì)之效果的濃度存在于濫用者的體循環(huán)中，所以必須在一個(gè)施用步驟中提供有效量的納洛酮。但是，該有效量根據(jù)濫用者和過量給藥的嚴(yán)重程度而變化，因此可能有必要在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)通過重復(fù)的施用步驟來(lái)實(shí)施滴定直至達(dá)到有效量。

通常來(lái)說(shuō)，可以通過評(píng)估對(duì)象的呼吸速率來(lái)確定納洛酮的有效量，其中呼吸速率的增加表示納洛酮的抵抗作用。如果在施用第一納洛酮?jiǎng)┝恐蠹s5分鐘至約10分鐘無(wú)法檢測(cè)出這樣的增加，則應(yīng)該施用第二劑量，然后再評(píng)估對(duì)象的呼吸速率。如果必須兩個(gè)或數(shù)個(gè)施用步驟以達(dá)到納洛酮的有效劑量，則這通常稱為“滴定”。在該情況下，這樣的滴定步驟通常在首個(gè)15至20分鐘內(nèi)實(shí)施。

當(dāng)治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其癥狀時(shí)，用于靜脈內(nèi)施用納洛酮的特別優(yōu)選的一般起始量對(duì)應(yīng)于約0.4mgiv(另參見本申請(qǐng)的實(shí)施例2)。因此，由于該出乎意料的發(fā)現(xiàn)(例如，關(guān)于納洛酮的鼻內(nèi)生物利用度)，所以用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥或其至少一種癥狀的鼻內(nèi)施用之納洛酮的最優(yōu)選起始量對(duì)應(yīng)于相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量(其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，或者其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量)?？梢蕴貏e優(yōu)選相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮、約1.4mg鹽酸納洛酮、約1.5mg鹽酸納洛酮以及約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮作為通常的起始量。

對(duì)于納洛酮之有效量的另一通常起始點(diǎn)可以為在一個(gè)施用步驟中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.2mg鹽酸納洛酮的量。

因此，可以向單個(gè)鼻孔施用200μl體積的包含濃度為相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二個(gè)鼻孔施用100μl包含濃度為相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

或者，可以向單個(gè)鼻孔施用150μl體積的包含濃度為相當(dāng)于8mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.2mg鹽酸納洛酮的量?；蛘?，可以向第一鼻孔施用75μl體積的包含濃度為相當(dāng)于8mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75μl包含濃度為相當(dāng)于8mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

又或者，可以向單個(gè)鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.2mg鹽酸納洛酮的量?；蛘?，可以向第一鼻孔施用50μl體積的包含濃度為相當(dāng)于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50μl包含濃度為相當(dāng)于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

對(duì)于有效量的另一通常起始點(diǎn)可以是在一個(gè)施用步驟中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.6mg鹽酸納洛酮的量。

因此，可以向單個(gè)鼻孔施用200μl體積的包含濃度為相當(dāng)于8mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于8mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用100μl包含濃度為相當(dāng)于8mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

或者，可以向單個(gè)鼻孔施用150μl體積的包含濃度為相當(dāng)于10.7mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.6mg鹽酸納洛酮的量?；蛘?，可以向第一鼻孔施用75μl體積的包含濃度為相當(dāng)于10.7mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75μl包含濃度為相當(dāng)于10.7mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

又或者，可以向單個(gè)鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50μl體積的包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50μl包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

對(duì)于有效量的另一通常起始點(diǎn)可以為在一個(gè)施用步驟中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約2.4mg鹽酸納洛酮的量。

因此，可以向單個(gè)鼻孔施用200μl體積的包含濃度為相當(dāng)于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供2.4mg鹽酸納洛酮的量?；蛘撸梢韵虻谝槐强资┯?00μl體積的包含濃度為相當(dāng)于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用100μl包含濃度為相當(dāng)于12mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

或者，可以向單個(gè)鼻孔施用150μl體積的包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供2.4mg鹽酸納洛酮的量?；蛘?，可以向第一鼻孔施用75μl體積的包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75μl包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

又或者，可以向單個(gè)鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于24mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供2.4mg鹽酸納洛酮的量?；蛘撸梢韵虻谝槐强资┯?0μl體積的包含濃度為相當(dāng)于24mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50μl包含濃度為相當(dāng)于24mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

對(duì)于有效量的另一通常起始點(diǎn)可以為在一個(gè)施用步驟中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約3.2mg鹽酸納洛酮的量。

因此，可以向單個(gè)鼻孔施用200μl體積的包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供3.2mg鹽酸納洛酮的量?；蛘?，可以向第一鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用100μl包含濃度為相當(dāng)于16mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

或者，可以向單個(gè)鼻孔施用150μl體積的包含濃度為相當(dāng)于21.4mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供3.2mg鹽酸納洛酮的量?；蛘?，可以向第一鼻孔施用75μl體積的包含濃度為相當(dāng)于21.4mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用75μl包含濃度為相當(dāng)于21.4mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

又或者，可以向單個(gè)鼻孔施用100μl體積的包含濃度為相當(dāng)于32mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，以提供3.2mg鹽酸納洛酮的量。或者，可以向第一鼻孔施用50μl體積的包含濃度為相當(dāng)于32mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體，然后再向第二鼻孔施用50μl包含濃度為相當(dāng)于32mg鹽酸納洛酮/ml施用流體之納洛酮的施用流體。

也可以優(yōu)選地以相當(dāng)于4mg鹽酸納洛酮、6mg鹽酸納洛酮、8mg鹽酸納洛酮、10mg鹽酸納洛酮、12mg鹽酸納洛酮、14mg鹽酸納洛酮或16mg鹽酸納洛酮的量來(lái)起始，其中優(yōu)選地在2×100μl的施用流體中提供所述量，用于在一個(gè)施用步驟中的兩次連續(xù)施用于兩個(gè)鼻孔?？梢詢?yōu)選地排除鼻內(nèi)施用的相當(dāng)于1mg或2mg鹽酸納洛酮的量作為起始點(diǎn)。

需理解，上述第二施用步驟(即，連續(xù)施用于第二鼻孔)在本發(fā)明中不被視為出于滴定目的的重復(fù)施用。而是如上所述，應(yīng)將施用于第一鼻孔和施用于第二個(gè)鼻孔視為一個(gè)施用步驟。

一般可以優(yōu)選地在包括對(duì)兩個(gè)鼻孔的兩個(gè)連續(xù)施用步驟(每次包含100μl施用流體)的一個(gè)施用步驟中施用納洛酮。對(duì)于這樣的施用步驟，還可以優(yōu)選：施用流體中納洛酮或其可藥用鹽的濃度為相當(dāng)于6mg鹽酸納洛酮/mi施用流體至80mg鹽酸納洛酮/ml施用流體，優(yōu)選相當(dāng)于10mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ml施用流體，更優(yōu)選相當(dāng)于20mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至60mg鹽酸納洛酮/ml施用流體，最優(yōu)選相當(dāng)于20mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至50mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。在該設(shè)置中，施用流體中特別優(yōu)選的納洛酮或其可藥用鹽的濃度為相當(dāng)于18mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至20mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

一旦起始劑量不足以作為有效的納洛酮?jiǎng)┝?，則另一個(gè)施用步驟可能是必要的。在這種情況下，實(shí)施滴定至有效的量(見上文)。因此，可以施用第二劑量，其中所述第二劑量?jī)?yōu)選地對(duì)應(yīng)于所施用的初始第一劑量，即，它可以相當(dāng)于1.2mg鹽酸納洛酮、1.6mg鹽酸納洛酮、2.4mg鹽酸納洛酮或3.2mg鹽酸納洛酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第二劑量可以對(duì)應(yīng)于相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量(其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，或者其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量)。

至于第一劑量，第二劑量的施用可以只包括單個(gè)施用步驟(即，施用于一個(gè)鼻孔)，或者可以包括對(duì)兩個(gè)鼻孔的兩個(gè)連續(xù)施用步驟，從而提供一個(gè)施用步驟。

在一些情況下，可能有必要在分開的施用步驟中施用第三劑量或者甚至第四或第五劑量的納洛酮，從而達(dá)到所期望的效果。

需理解，應(yīng)將所有上述施用步驟視為在初始治療期期間實(shí)施的步驟，通常在首個(gè)約15分鐘至約30分鐘內(nèi)。如上文所述，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明達(dá)到了慢的消除模式。因此，可能不必重復(fù)施用納洛酮。

但是，在一些過量給藥的情況下，可能有必要鼻內(nèi)(或通過不同的途徑)再施用納洛酮，以維持抵抗作用?？赡苡斜匾诘谝淮问┯弥蟮睦缂s2、3、4、5或6小時(shí)之后進(jìn)行再施用(其中第一次施用可以包括在初始滴定期間的若干施用步驟)

當(dāng)通過鼻內(nèi)途徑再施用納洛酮時(shí)，可以使用與如上所述相同的劑量和體積。因此，所述再施用劑量?jī)?yōu)選地對(duì)應(yīng)于所施用的第一劑量。

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本文所述鼻內(nèi)藥物劑型的至少一種與包含納洛酮的肌內(nèi)劑型和/或靜脈內(nèi)劑型相組合。因此，可以在施用包含納洛酮的肌內(nèi)劑型和/或靜脈內(nèi)劑型之前或之后施用鼻內(nèi)藥物劑型。根據(jù)待治療對(duì)象的病癥，這樣的組合施用可以是必要的，并且通常由受過訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)人員來(lái)判斷。當(dāng)將本發(fā)明的鼻內(nèi)施用與經(jīng)肌內(nèi)施用和/或靜脈內(nèi)施用相組合時(shí)，可以優(yōu)選經(jīng)肌內(nèi)和/或靜脈內(nèi)施用約0.4mg至約2mg納洛酮。

如可以從本發(fā)明的實(shí)施例部分推斷的，包含溶于小體積中之納洛酮的鼻內(nèi)劑型提供低tmax、高生物利用度和相對(duì)長(zhǎng)的消除半衰期。

與包含納洛酮的口服劑型相比，本發(fā)明的鼻內(nèi)劑型表現(xiàn)的生物利用度似乎高出至少約10倍。此外，tmax似乎比口服劑型的tmax低。

與靜脈內(nèi)施用的納洛酮相比(其中，將其生物利用度設(shè)為100％，并用作參考)，本發(fā)明的劑型的生物利用度似乎相當(dāng)高。靜脈內(nèi)施用的納洛酮表現(xiàn)出在約1分鐘至2分鐘內(nèi)快速起效，其似乎僅比本發(fā)明劑型起效稍快。

如由本發(fā)明的實(shí)施例部分中描述的研究所證實(shí)的，靜脈內(nèi)施用的納洛酮表現(xiàn)出約60分鐘至90分鐘的消除半衰期。靜脈內(nèi)施用的納洛酮的該相當(dāng)短的消除半衰期需要重復(fù)施用或連續(xù)輸注以避免阿片樣物質(zhì)過量給藥之癥狀(例如，呼吸抑制)的復(fù)發(fā)。

明顯地，該靜脈內(nèi)再施用或連續(xù)輸注伴隨著缺陷，例如，需要有資格的醫(yī)務(wù)人員，并且具有重復(fù)的針頭戳傷危險(xiǎn)，或者需要由這些人員監(jiān)控連續(xù)輸注。通過本發(fā)明的劑型可以克服這些缺陷，這是因?yàn)楸景l(fā)明的鼻內(nèi)劑型表現(xiàn)出約數(shù)小時(shí)的消除半衰期。

因此，本發(fā)明的藥物劑型似乎特別適用于在阿片樣物質(zhì)過量給藥的情況下施用，從而逆轉(zhuǎn)該過量給藥和/或其癥狀(例如，呼吸抑制)。

優(yōu)選地，所述鼻內(nèi)劑型為鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型或粘膜霧化裝置，所有這些劑型都不但可以由受過訓(xùn)練的醫(yī)務(wù)人員容易地施用，而且可以由未受過醫(yī)學(xué)訓(xùn)練的對(duì)象容易地施用。對(duì)于本說(shuō)明，優(yōu)選的是，所述鼻內(nèi)劑型對(duì)應(yīng)于能夠在俯臥位(supineposition)和直坐位(uprightposition)起作用的裝置；在本發(fā)明中明顯優(yōu)選這種裝置(另參見上文所提到的裝置)。

在鼻內(nèi)劑型中使用的制劑可以是溶液劑、混懸劑或鼻用凝膠/凝膠樣制劑。如果旨在額外的納洛酮的持續(xù)釋放，則可以特別地使用凝膠或凝膠樣制劑。

在鼻內(nèi)制劑中使用的典型藥物賦形劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，并且可以用于根據(jù)本發(fā)明的制劑。其包括對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言已知的吸收/滲透率增強(qiáng)劑、粘合劑、載體等。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道，可以在該制劑中使用其他典型試劑，例如張度劑(tonicityagent)、緩沖劑、溶劑、助溶劑、粘度劑或膠凝劑(gellingagent)。

特別優(yōu)選使用鼻噴霧劑。因此，例如，可以使用包含劑量單元的鼻噴霧劑，所述劑量單元包含溶于≤200μl體積施用流體的相當(dāng)于≥0.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽?？梢蕴貏e優(yōu)選地使用每個(gè)劑量單元中包含100μl體積施用流體中的0.6mg鹽酸納洛酮的鼻噴霧劑。因此，一個(gè)包括對(duì)兩個(gè)鼻孔進(jìn)行兩次連續(xù)施用的施用步驟會(huì)導(dǎo)致提供1.2mg鹽酸納洛酮的量。最優(yōu)選的是相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮的量或約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量。

或者，可以使用每劑量單元中包含100μl體積施用流體中的0.8mg鹽酸納洛酮的鼻噴霧劑。因此，一個(gè)包括對(duì)兩個(gè)鼻孔進(jìn)行兩次連續(xù)施用的施用步驟會(huì)導(dǎo)致提供1.6mg鹽酸納洛酮的量。該鼻噴霧劑總計(jì)可以包含至少600μl，其似乎足以用于至少五個(gè)劑量單元以及所需的殘余體積(例如，用于裝填)。明顯地，用于初始滴定或用于后期施用的再施用應(yīng)該可以使用這樣的噴霧劑。

一般來(lái)說(shuō)，每個(gè)劑量單元的以下體積可以特別地用于根據(jù)本發(fā)明的鼻噴霧劑中：約25μl、約50μl、約70μl、約90μl、約100μl、約120μl、約130μl或約140μl。

可以在臨床試驗(yàn)中獲得描述血漿曲線的參數(shù)，首先對(duì)一些測(cè)試者進(jìn)行一次性鼻內(nèi)施用活性劑納洛酮。然后將個(gè)體測(cè)試者的血漿值平均化，獲得例如，auc平均值、cmax平均值和tmax平均值。在本發(fā)明的上下文中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如auc、cmax和tmax)是指平均值。此外，在本發(fā)明的上下文中，體內(nèi)參數(shù)(例如，auc、cmax、tmax的值)是指向人患者和/或健康人對(duì)象施用單一劑量之后獲得的參數(shù)或值。

如果測(cè)量健康人對(duì)象的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如，tmax平均值、cmax平均值以及auc平均值)，則通常通過在大約10至25名健康的人對(duì)象的測(cè)試群體中測(cè)量血漿值隨時(shí)間的發(fā)展來(lái)獲得這些參數(shù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)(例如歐洲藥品評(píng)估局(europeanagencyfortheevaluationofmedicalproducts，emea)或食品及藥品管理局(fda))將通常認(rèn)可從例如20至24名測(cè)試者獲得的數(shù)據(jù)。所獲得的參數(shù)優(yōu)選地涉及單次劑量施用研究。

上下文中的術(shù)語(yǔ)“健康的”人對(duì)象是指通常具有平均的身高、體重和生理學(xué)參數(shù)(例如，血壓等)的白種人(caucasian)起源的典型男性或女性?；诓⒏鶕?jù)臨床試驗(yàn)的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ich)推薦的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇用于本發(fā)明目的的健康的人對(duì)象。出于本發(fā)明的目的，可以根據(jù)實(shí)施例部分中給出的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)鑒定健康的對(duì)象。

本發(fā)明的另一些優(yōu)選的實(shí)施方案涉及：

1.鼻內(nèi)藥物劑型，其包含溶于施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽，所述納洛酮或其可藥用鹽的終濃度達(dá)到相當(dāng)于5mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至100mg鹽酸納洛酮/ml施用流體，優(yōu)選相當(dāng)于5mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至70mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

2.根據(jù)1所述的劑型，其中每個(gè)鼻孔施用200μl至50μl體積的施用流體，優(yōu)選200μl體積的施用流體，更優(yōu)選100μl體積的施用流體。

3.根據(jù)1所述的劑型，其中所述終濃度為相當(dāng)于6.5mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至33mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

4.根據(jù)3所述的劑型，其中每個(gè)鼻孔施用200μl體積的施用流體，優(yōu)選100μl體積的施用流體。

5.根據(jù)1所述的劑型，其中所述終濃度為相當(dāng)于8.5mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至44mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

6.根據(jù)5所述的劑型，其中每個(gè)鼻孔施用150μl體積的施用流體，優(yōu)選75μl體積的施用流體。

7.根據(jù)1所述的劑型，其中所述終濃度為相當(dāng)于13mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至66mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

8.根據(jù)7所述的劑型，其中每個(gè)鼻孔施用100μl體積的施用流體，優(yōu)選50μl體積的施用流體。

9.根據(jù)1所述的劑型，其中所述終濃度為相當(dāng)于18.5mg鹽酸納洛酮/ml施用流體至94mg鹽酸納洛酮/ml施用流體。

10.根據(jù)9中所述的劑型，其中每個(gè)鼻孔施用70μl體積的施用流體，優(yōu)選35μl體積的施用流體。

11.根據(jù)1至10中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀。

本發(fā)明另一些優(yōu)選的實(shí)施方案涉及：

1.鼻內(nèi)藥物劑型，其包含溶于≤250μl體積、優(yōu)選≤200μl體積施用流體中的劑量單元，所述劑量單元包含以下量的納洛酮或其可藥用鹽：相當(dāng)于≥0.5mg鹽酸納洛酮，優(yōu)選地相當(dāng)于≥0.6mg鹽酸納洛酮。

2.根據(jù)1所述的劑型，其中所述納洛酮或其可藥用鹽的量在以下范圍內(nèi)：相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至12mg鹽酸納洛酮，優(yōu)選相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至6mg鹽酸納洛酮，更優(yōu)選相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至3.75mg鹽酸納洛酮，最優(yōu)選相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮至2.0mg鹽酸納洛酮。

3.根據(jù)1或2所述的劑型，其中所述施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：200μl至35μl，優(yōu)選200μl至50μl，更優(yōu)選200μl至100μl，最優(yōu)選150μl至100μl。

4.根據(jù)1至3中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述納洛酮或其可藥用鹽的量相當(dāng)于0.6mg鹽酸納洛酮或1.2mg鹽酸納洛酮，并且施用流體的體積在200μl至50μl、優(yōu)選200μl至100μl、更優(yōu)選150μl至100μl的范圍內(nèi)。

5.根據(jù)1至4中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型在人體內(nèi)提供的活性劑納洛酮的生物利用度為20％至40％，如將經(jīng)靜脈內(nèi)施用納洛酮之生物利用度設(shè)置為100％作為參考確定的。

6.根據(jù)1至5中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內(nèi)施用后5分鐘至18分鐘內(nèi)起效。

7.根據(jù)1至6中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型提供活性劑納洛酮在人體內(nèi)施用后1.5小時(shí)至9小時(shí)的血漿半衰期。

8.根據(jù)1至7中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述施用流體選自包含以下的組：水和鹽水溶液，優(yōu)選水中的nacl，更優(yōu)選濃度為0.9％重量/體積的水中的nacl。

9.根據(jù)1至8中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型包含至少兩個(gè)劑量單元，優(yōu)選至少三個(gè)劑量單元，更優(yōu)選至少四個(gè)劑量單元，最優(yōu)選至少五個(gè)劑量單元。

10.根據(jù)1至9中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型選自包含以下劑型的組：鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型和粘膜霧化裝置。

11.根據(jù)1至10中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀。

12.根據(jù)12所述的劑型，其中所述阿片樣物質(zhì)過量給藥癥狀選自包含以下的組：呼吸抑制、意識(shí)水平改變、瞳孔縮小、低血氧癥、急性肺損傷和吸入性肺炎。

13.根據(jù)11或12所述的劑型，其中在初始滴定期期間再施用所述劑型，以提供有效量的納洛酮。

14.根據(jù)11至13中任一項(xiàng)所述的劑型，其中將所述劑型與包含納洛酮或其可藥用鹽的肌內(nèi)和/或靜脈內(nèi)劑型相組合。

15.溶于≤250μl體積施用流體中的相當(dāng)于≥0.5mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽在鼻內(nèi)藥物劑型的劑量單元中的用途。

實(shí)施例

下文給出了本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)施例。但是，這些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：

在下文中，給出了在四交叉研究(four-waycrossoverstudy)中為確定納洛酮的鼻內(nèi)生物利用度和舌下生物利用度而對(duì)健康的志愿者進(jìn)行的單中心(single-center)、開放標(biāo)簽、隨機(jī)化研究的結(jié)果。

研究概述

目的：為了評(píng)估與向健康對(duì)象靜脈內(nèi)施用1mg納洛酮相比，鼻內(nèi)施用8mg和16mg納洛酮以及經(jīng)舌下施用16mg納洛酮的絕對(duì)生物利用度。

方法：采用鼻內(nèi)施用8mg納洛酮和16mg納洛酮、經(jīng)舌下施用16mg納洛酮以及靜脈內(nèi)施用1mg納洛酮的單中心、開發(fā)標(biāo)簽、隨機(jī)化4交叉研究。采用4序列williams設(shè)計(jì)(4-sequencewilliamsdesign)。

對(duì)象的數(shù)目：計(jì)劃：12名對(duì)象；用于pk度量的全分析：12名對(duì)象；安全群體：12名對(duì)象；完成：10名對(duì)象；中斷：2名對(duì)象[由于他們自己的選擇]。

入選的指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)象為年齡≥18且≤55歲的健康狀況良好的男性和/或女性，所述的健康狀況良好通過在病史、體檢(包括鼻咽檢測(cè)和口腔檢查)、心電圖(ecg)以及臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)定方面沒有顯著的臨床發(fā)現(xiàn)來(lái)確定。

測(cè)試治療、劑量和施用模式：

1：以400μl(每個(gè)鼻孔200μl)鼻內(nèi)施用8mg和16mg納洛酮。其對(duì)應(yīng)于約0.11mg/kg體重(對(duì)于8mg)和0.22mg/kg體重(對(duì)于16mg)。

施用如下進(jìn)行：

通過除去帽并按下來(lái)裝填鼻噴霧劑的泵。重復(fù)該步驟至少6次，或直到出現(xiàn)細(xì)噴霧；在即將給藥之前完成裝填。

對(duì)象處于站立位或直坐位，并且應(yīng)該輕輕地擤鼻子以清潔鼻孔。對(duì)象應(yīng)該將頭稍微向前翹起，并通過在鼻子外側(cè)手指按壓待合攏的鼻孔來(lái)輕輕地合攏一個(gè)鼻孔。

將裝置插入開放的鼻孔，并進(jìn)行2次噴射進(jìn)入鼻孔。對(duì)象應(yīng)該通過該鼻孔輕輕地向內(nèi)吸氣，移除裝置，對(duì)另一個(gè)鼻孔重復(fù)以上步驟。

2：經(jīng)舌下施用1ml溶液中的16mg納洛酮，其在舌下保持5分鐘。

鹽酸納洛酮粉末獲自mallenckrodtchemical(批號(hào)e09611)。在0.9％的氯化鈉溶液(將ph調(diào)至5.6)中制備溶液。

參考治療、劑量和施用模式：經(jīng)30秒的時(shí)間以1ml的推注劑(bolus)施用1mg靜脈內(nèi)納洛酮。

10ml小瓶中的1mg/ml鹽酸納洛酮獲自bristol-meyerssquibbholdingspharma，ltd，usa。

治療和研究的持續(xù)時(shí)間：在時(shí)期1的給藥之前14天內(nèi)進(jìn)行篩選期。存在4個(gè)單劑量的開放標(biāo)簽治療，各治療之間有至少14天的洗出。在第45天完成了第四次給藥的評(píng)估之后或者在研究早期中止之后，對(duì)對(duì)象進(jìn)行研究結(jié)束的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)(見圖1)。

治療時(shí)間表：在4個(gè)研究時(shí)期的每一期中研究藥物的單次給藥；研究藥物的每次給藥之后進(jìn)行至少14天的洗出期(僅1期、2期和3期)。

評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

分析群體：登記的群體定義為簽署了知情同意書的任意對(duì)象。安全群體定義為接受任意研究治療并且隨后至少有一個(gè)安全評(píng)估的任意對(duì)象。用于藥代動(dòng)力學(xué)度量的全分析群體定義為那些接受研究治療并且隨后至少有一項(xiàng)有效的pk度量的對(duì)象。

藥代動(dòng)力學(xué)/血液采樣時(shí)間：在每次給藥之后的以下時(shí)刻進(jìn)行用于藥代動(dòng)力學(xué)的采血：時(shí)刻0(即將給藥之前)，第1、2、4、10、30、40分鐘和第1、2、4、6、8、12、16、24小時(shí)。

藥代動(dòng)力學(xué)度量：通過經(jīng)驗(yàn)證的藥代動(dòng)力學(xué)分析程序使用非房室法(noncompartmentalmethod)得出對(duì)于納洛酮和6β-納洛醇(naloxol)之a(chǎn)uct、aucinf、cmax、tmax、λz以及t1/2z的單個(gè)對(duì)象藥代動(dòng)力學(xué)度量。

安全性：使用不良事件、臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、生命特征和ecg來(lái)評(píng)估安全性。

生物分析方法：通過lc-ms/ms方法使用之前經(jīng)驗(yàn)證的測(cè)定來(lái)定量納洛酮和6β-納洛醇的血漿濃度。此外，分析(通過glp法和/或非glp法)對(duì)象血漿樣本的與納洛酮相關(guān)的其他代謝物。

統(tǒng)計(jì)方法：描述性地總結(jié)每次治療的每個(gè)分析物的血漿濃度和藥代動(dòng)力學(xué)度量(確定n、平均值、sd、適于auct、aucinf的幾何平均數(shù)和cmax、se(僅對(duì)于濃度)、中值、最小值和最大值)。計(jì)算鼻內(nèi)治療和舌下治療的絕對(duì)生物利用度。

本研究的詳述

研究設(shè)計(jì)：本研究是為了評(píng)估與靜脈內(nèi)施用的納洛酮相比，經(jīng)鼻施用的兩種劑量的納洛酮和舌下施用的一種劑量的納洛酮的藥代動(dòng)力學(xué)而在健康的成年男性和女性對(duì)象中進(jìn)行的單次給藥的、開放標(biāo)簽的、4次治療的、4個(gè)時(shí)期的、隨機(jī)化的交叉研究。對(duì)象接受根據(jù)隨機(jī)碼的4次治療的每一次，在各給藥之間至少有14天的洗出期。在給藥第一天之前的14天之內(nèi)對(duì)對(duì)象進(jìn)行篩選。然后，合格的對(duì)象在各研究期的給藥之前一晚登記進(jìn)入研究單位。在禁食過夜之后，第二天早上向?qū)ο笫┯醚芯克幬铩Ｔ诟餮芯繒r(shí)期中，在施用研究藥物之后進(jìn)行采集藥代動(dòng)力學(xué)的血樣，持續(xù)36小時(shí)，對(duì)象在采完第24小時(shí)的血樣之后即可退離。對(duì)象返回研究單位以提供第36小時(shí)的pk血樣。在整個(gè)研究期間，監(jiān)測(cè)生命特征，并記錄不良事件(ae)。對(duì)對(duì)象進(jìn)行結(jié)束研究的程序，對(duì)于在篩選時(shí)的、在他們最后一次門診訪問期間或提前結(jié)束/中止本研究的那些也進(jìn)行類似的程序。

研究群體的入選標(biāo)準(zhǔn)：

-任何種族的男性和女性。

-年齡≥18歲且≤55歲(含端值)。

-bmi在18kg/m²至32kg/m²范圍之內(nèi)(含端值)，體重在50kg至100kg的范圍之內(nèi)(含端值)。

-女性必須是非哺乳期的、非妊娠期的，并且在篩選時(shí)提供陰性的血清妊娠測(cè)試，且在接受每次研究藥物的給藥之前24小時(shí)內(nèi)提供陰性的尿妊娠測(cè)試。wocbp必須同意使用激素類避孕藥、具有額外殺精劑的避孕套或子宮內(nèi)避孕器。絕經(jīng)后的女性對(duì)象必須已經(jīng)絕經(jīng)＞1年，并且具有與絕經(jīng)狀態(tài)相符的較高的血清fsh。

-一般健康狀況良好，這通過在病史、體檢、臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、生命特征和ecg方面未發(fā)現(xiàn)顯著異常來(lái)證明。

-提供手寫的知情同意書。如果知情同意書中不包含hipaa標(biāo)準(zhǔn)，則必須簽署知情同意書的獨(dú)立附件。

-愿意并且能夠遵從協(xié)議的全部規(guī)則，包括返回門診訪問。

研究群體的排除標(biāo)準(zhǔn)：

-對(duì)納洛酮或相關(guān)化合物的任何過敏史。

-對(duì)象滿足美國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)、美國(guó)疼痛協(xié)會(huì)和美國(guó)成癮醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的成癮標(biāo)準(zhǔn)：“其特征是包括以下的一種或更多種行為：對(duì)于藥物使用的控制力受損、強(qiáng)迫性使用、盡管產(chǎn)生傷害仍持續(xù)使用以及渴求”，但是本研究不包括煙草依賴性。

-給藥前的i小時(shí)內(nèi)oowsl4分?jǐn)?shù)＞4。

-可能干擾藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的病癥史或任何當(dāng)前病癥。

-可能干擾鼻內(nèi)藥物吸收的鼻部病癥，包括任何類型的鼻炎、息肉、完全或部分的任意病理學(xué)阻塞(例如，鼻中隔的顯著偏離、近期的外傷或手術(shù))、活動(dòng)性出血(activebleeding)或復(fù)發(fā)性鼻出血的近期史或任何的潰瘍。

-在鼻腔或口腔中的任何異物(包括首飾)、或者進(jìn)入任一腔或穿過中隔或舌的任何穿孔(包括用于首飾的穿洞)。

-鼻窺鏡檢查的異常粘膜包括：

萎縮性粘膜(atrophicmucosa)、穿孔、多發(fā)性息肉、任一側(cè)的鼻通道完全阻塞、血管瘤

-可能干擾口內(nèi)(舌下)藥物吸收的口部病癥包括任意類型的潰瘍、感染或近期的外傷或手術(shù)。

在研究開始前兩個(gè)星期以內(nèi)進(jìn)行常規(guī)牙齒清潔或計(jì)劃在研究期間進(jìn)行牙齒清潔。

-口腔衛(wèi)生差，包括牙齦炎。

-異常口腔粘膜的檢查包括：

萎縮性粘膜、惡性或良性腫瘤(包括纖維瘤和血管瘤)或囊腫(cyst)、大皰病變(bullouslesion)(例如，天皰瘡(pemphigus)或多形性紅斑(erythemamultiforme))、舌炎、口瘡性潰瘍(aphthousulcer)、扁平苔蘚、粘膜白斑病、感染[細(xì)菌性的、霉菌性的、病毒性的(例如，皰疹性的)]。

在給藥前的4星期之內(nèi)的鼻內(nèi)產(chǎn)品(處方藥、非處方藥或任何其他鼻內(nèi)施用產(chǎn)品)的任何使用。

-第一次給藥之前的4星期以內(nèi)的或在本研究進(jìn)程期間的任何處方藥的使用(避孕藥物或絕經(jīng)后女性的激素替代療法(hrt)除外)。可以根據(jù)具體情況基于短半衰期的藥物(例如，四環(huán)素)和/或沒有已知的顯著藥物相互作用的藥物(例如，非那雄胺)進(jìn)行免除(exception)。

-在任何給藥之前7天以內(nèi)或給藥之后兩天以內(nèi)期間的任何非處方藥物的使用，包括維生素和草藥(herbal)或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑?？梢愿鶕?jù)具體情況基于短半衰期的藥物進(jìn)行免除。

-在本次研究中初始給藥前的30天期間內(nèi)參與臨床藥物研究。

-在第一次給藥之前4星期以內(nèi)的任何嚴(yán)重疾病。

-在施用研究藥物前的30天內(nèi)或在本研究期間的任意時(shí)間獻(xiàn)血或捐獻(xiàn)血液產(chǎn)品。

-拒絕在施用研究藥物前的至少10小時(shí)和施用后的至少4小時(shí)進(jìn)行禁食或在每次限制期間拒絕完全戒食含咖啡因或含黃嘌呤的飲料。

-酒精攝取量超過相當(dāng)于＞21單位/星期(12盎司(oz)啤酒＝4盎司葡萄酒(wine)＝13盎司烈酒(shot)＝1單位)。

-施用研究藥物的48小時(shí)以內(nèi)飲用酒精飲料。

-在施用研究藥物的45天內(nèi)有抽煙史(必須在篩選時(shí)具有陰性的可的寧(cotinine))。

-在篩選尿藥物篩選、血液酒精或血清學(xué)(包括，抗hbc和抗hcv)時(shí)的陽(yáng)性結(jié)果。

-研究者因?yàn)橐恍]有在排除標(biāo)準(zhǔn)中特別說(shuō)明的原因而認(rèn)為對(duì)象不適合。

施用方法：在每個(gè)給藥日的早上向?qū)ο笫┯醚芯克幬?。在禁食至?0小時(shí)之后向?qū)ο蠼o藥。給藥之后，對(duì)象保持直坐位最少4小時(shí)。通過計(jì)量的給藥鼻噴霧裝置施用鼻內(nèi)劑量。每個(gè)鼻孔施用200μl，總體積為400μl。對(duì)于每次鼻內(nèi)施用，頭稍微向前翹起。指導(dǎo)對(duì)象在施用之后克制擤鼻子或打噴嚏。在源文件中記錄接受鼻內(nèi)給藥的對(duì)象在給藥的5分鐘以內(nèi)所打的任何噴嚏。

通過以下來(lái)施用納洛酮的舌下劑量：使對(duì)象將溶液(0.4ml)保持在舌下持續(xù)5分鐘，然后用水徹底沖洗口腔，棄掉吐出的沖洗液(rinse)殘余物。對(duì)象處于站立位或直坐位。指導(dǎo)對(duì)象不要吞咽任何沖洗液。此外，在沖洗之后1小時(shí)內(nèi)使他們克制飲水。

在對(duì)象處于坐位時(shí)，作為30秒推注劑來(lái)給予靜脈內(nèi)納洛酮。

絲果：

安全性：在所有治療組中，治療出現(xiàn)的不良事件(treatment-emergentadverseevent，teae)的發(fā)生率相似：8mg鼻內(nèi)納洛酮13teae]；16mg鼻內(nèi)納洛酮[5teae]；16mg舌下納洛酮[1teae]；1mg靜脈內(nèi)納洛酮[4teae]。最常見的teae發(fā)生于胃腸疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的soc(systemorganclass，系統(tǒng)器官類)。胃腸疾病teae僅在16mg鼻內(nèi)組、1mg靜脈內(nèi)組和16mg舌下組中觀察到，而神經(jīng)系統(tǒng)teae僅在8mg和16mg鼻內(nèi)組以及1mg靜脈內(nèi)組中觀察到。

不存在死亡、嚴(yán)重不良事件或其他重大的不良事件。一個(gè)對(duì)象在本研究的第44天記錄了顯著異常的高甘油三酯值(8.355mmol/l)。然而，該對(duì)象在第-9天(接受研究藥物之前)已經(jīng)記錄了高于正常范圍的甘油三脂值(4.189mmol/l)。

另一對(duì)象在本研究的第44天記錄了顯著異常的低鉀值(3.3mmol/l)、顯著異常的高sgpt值(371u/l)和顯著異常的高總膽紅素值(39.33umol/l)。該對(duì)象在接受研究藥物之前，該對(duì)象的鉀值、sgpt值和總膽紅素值是正常的。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)期間觀察到這些實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，并未被研究者報(bào)道為疑似不良事件。因此，沒有提供因果關(guān)系評(píng)估。由于與所研究藥物的施用在時(shí)間上的聯(lián)系，主辦者根據(jù)who算法(whoalgorithm)認(rèn)為該事件“有可能”相關(guān)。

沒有發(fā)生臨床相關(guān)的ecg改變。

三名對(duì)象的脈搏率有顯著異常的改變，一名對(duì)象的血壓有顯著異常的改變。在3名對(duì)象中，鼻內(nèi)施用納洛酮(2名對(duì)象：一名對(duì)象在施用8mg之后，一名對(duì)象在施用16mg之后)和靜脈內(nèi)施用推注劑(1mg)施用(1名對(duì)象)之后，報(bào)道了血管迷走神經(jīng)發(fā)作(vasovagalattack)的teae。在本研究中未觀察到異常生命特征改變的總體趨勢(shì)。

對(duì)6名對(duì)象的10種teae施用了伴隨治療(concomitanttherapy)。這10種teae中有3種為血管迷走神經(jīng)發(fā)作，讓對(duì)象處于仰臥位以恢復(fù)。沒有對(duì)這些對(duì)象給予額外的藥物。一名對(duì)象因?yàn)轭^痛接受了兩次額外的藥物。在痔切除(hemorrhoidremoval)、蕁麻疹(urticaria)、胃食管反流(gastroesophagealreflux)、惡心(nausea)和尿道感染的單個(gè)事件中施用了額外的藥物。

藥代動(dòng)力學(xué)：在鼻內(nèi)施用納洛酮之后，該藥物在體循環(huán)中很快出現(xiàn)，血漿濃度早在給藥之后6分鐘(中值為18分鐘)時(shí)就達(dá)到峰值。由8mg劑量和16mg劑量分別記錄的平均絕對(duì)生物利用度為32％和27％，這通過用鼻內(nèi)納洛酮的auc除以靜脈內(nèi)參考納洛酮的auc并乘以100％來(lái)進(jìn)行。與靜脈內(nèi)參考相關(guān)聯(lián)的迅速消除半衰期(＜1h)相比，由8mg和16mg的鼻內(nèi)劑量分別記錄的平均半衰期為數(shù)個(gè)小時(shí)。這些數(shù)據(jù)表明通過鼻內(nèi)途徑的納洛酮的高水平吸收以及相當(dāng)慢的消除模式。相比之下，當(dāng)通過舌下途徑施用時(shí)，相對(duì)于靜脈內(nèi)參考的納洛酮平均絕對(duì)生物利用度為約2％。這堪比以前在經(jīng)口施用之后記錄的生物利用度。

在圖2中描述了納洛酮的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

實(shí)施例2：

基于實(shí)施例1獲得的數(shù)據(jù)，對(duì)靜脈內(nèi)或鼻內(nèi)施用之納洛酮的量進(jìn)行以下預(yù)測(cè)。

用于靜脈內(nèi)施用納洛酮的典型起始點(diǎn)在約0.4mg(iv)的范圍內(nèi)?；趯?shí)施例1中1mgiv納洛酮、8mgin納洛酮和16mgin的auc值，可以估計(jì)，in納洛酮與1mgiv的劑量-比例范圍為3mg至4mg。對(duì)于0.4mgiv納洛酮，這導(dǎo)致用于鼻內(nèi)施用納洛酮的典型起始量范圍為1.2mg至1.6mg。

基于本研究實(shí)施例1關(guān)于鼻內(nèi)(in)施用8mg納洛酮或16mg納洛酮以及靜脈內(nèi)(iv)施用1mg納洛酮的原始數(shù)據(jù)，針對(duì)以下量預(yù)測(cè)血漿濃度：0.4mg納洛酮iv、1.2mg納洛酮in和1.6mg納洛酮in。

使用第一種方法(excel)，通過對(duì)平均曲線進(jìn)行非房室分析來(lái)計(jì)算基于in施用8mg納洛酮和iv1mg納洛酮之原始數(shù)據(jù)的cmax值和auct值，將其縮放到所提出的劑量，結(jié)果如下：

在圖3(總時(shí)長(zhǎng)為36h)和圖4(時(shí)長(zhǎng)為4h)中描繪了相應(yīng)的曲線。

使用excel，也通過對(duì)平均曲線進(jìn)行非房室分析來(lái)計(jì)算基于in施用16mg納洛酮和iv施用1mg納洛酮之原始數(shù)據(jù)的cmax值和auct值，將其縮放到所提出的劑量，結(jié)果如下：

在圖5(總時(shí)長(zhǎng)為36h)和圖6(時(shí)長(zhǎng)為4h)中描繪了相應(yīng)的曲線。

使用第二種方法(winnonlin建模)，通過房室藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)擬合in施用8mg納洛酮的原始數(shù)據(jù)，然后基于該模型來(lái)模擬濃度。相應(yīng)的cmax值和auct值如下(總時(shí)長(zhǎng)為36h)：

在圖7中描繪了4h時(shí)長(zhǎng)的相應(yīng)曲線以及使用excel預(yù)測(cè)的濃度(見上文)。

使用winnonlin，也通過房室藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)擬合in施用16mg納洛酮的原始數(shù)據(jù)，然后基于該模型來(lái)模擬濃度。相應(yīng)的cmax值和auct值如下(總時(shí)長(zhǎng)為36h)：

在圖8中描繪了4h時(shí)長(zhǎng)的相應(yīng)曲線以及使用excel預(yù)測(cè)的濃度(見上文)。

如可以從圖7特別推論的，與iv施用0.4mg相比，分別對(duì)于in1.2mg和1.6mg量的納洛酮血漿水平的預(yù)測(cè)表現(xiàn)出具有更長(zhǎng)平臺(tái)期的更平穩(wěn)增加。但是，in曲線的初始斜率也十分陡。此外，與iv曲線相比，in曲線在cmax之后表現(xiàn)出十分平穩(wěn)的下降。

實(shí)施例3：

如從圖4、6、7和8所證明的，對(duì)于iv0.4mg量之納洛酮預(yù)測(cè)的血漿濃度曲線表現(xiàn)出兩個(gè)峰，其中在數(shù)分鐘之后的第一個(gè)峰之后是對(duì)應(yīng)于cmax峰的第二個(gè)峰。

由于這種十分不尋常的iv曲線，所以決定在對(duì)靜脈內(nèi)施用0.4mg量的納洛酮進(jìn)行血漿濃度曲線預(yù)測(cè)時(shí)排除一個(gè)無(wú)關(guān)的對(duì)象，所述對(duì)象明顯是該“雙峰iv曲線”的原因。使用excel和winnonlin計(jì)算對(duì)應(yīng)于實(shí)施例2所示之?dāng)?shù)據(jù)的1.2mg納洛酮in和1.6mg納洛酮in。

使用excel，通過對(duì)平均曲線進(jìn)行非房室分析來(lái)計(jì)算基于排除了無(wú)關(guān)對(duì)象之iv1mg納洛酮數(shù)據(jù)的cmax值和auct值，將其縮放到iv0.4mg劑量，結(jié)果如下(以基于in8mg數(shù)據(jù)的in值再次描繪)：

在圖9(總時(shí)長(zhǎng)為36h)和圖10(時(shí)長(zhǎng)為4h)中描繪了相應(yīng)的曲線。

在下表中，與基于in16mg的數(shù)據(jù)計(jì)算的in1.2mg和in1.6mg的cmax和auct的值相比，示出基于排除了無(wú)關(guān)對(duì)象之iv1mg納洛酮數(shù)據(jù)計(jì)算的cmax和auct的值：

在圖11(總時(shí)長(zhǎng)為36h)和圖12(時(shí)長(zhǎng)為4h)中描繪了相應(yīng)的曲線。

如實(shí)施例2已經(jīng)描述的，in施用8mg納洛酮的原始數(shù)據(jù)也通過房室藥代動(dòng)力學(xué)模型來(lái)擬合，然后基于該模型(winnonlin建模)來(lái)模擬濃度。在圖13中描述了時(shí)長(zhǎng)為4h的相應(yīng)曲線以及排除了無(wú)關(guān)對(duì)象(基于excel)的iv0.4mg曲線。圖14示出基于in16mg納洛酮數(shù)據(jù)的用于建模的相應(yīng)曲線以及排除了無(wú)關(guān)對(duì)象(基于excel)的iv0.4mg曲線。

最后，圖15和圖16總結(jié)了上述實(shí)施例3的時(shí)長(zhǎng)為4h的數(shù)據(jù)。

圖15特別地示出與0.4mg的iv施用相比，分別對(duì)于1.2mg和1.6mg之量預(yù)測(cè)的in納洛酮血漿水平表現(xiàn)出具有長(zhǎng)得多的平臺(tái)期的更平穩(wěn)增加。也被證明的是，與iv曲線相比，in曲線在cmax之后表現(xiàn)出平穩(wěn)的下降。

以下內(nèi)容對(duì)應(yīng)于原申請(qǐng)的權(quán)利要求書：

1.鼻內(nèi)藥物劑型，其包含劑量單元，所述劑量單元包含溶于≤約250μl、優(yōu)選≤約200μl體積施用流體中的相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮或者約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。

2.根據(jù)實(shí)施方案1所述的劑型，其中如果單個(gè)施用步驟包括施用于兩個(gè)鼻孔，則所述劑量單元包含相當(dāng)于約0.65mg鹽酸納洛酮至約0.8mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。

3.根據(jù)實(shí)施方案1所述的劑型，其中如果單個(gè)施用步驟包括施用于一個(gè)鼻孔，則所述劑量單元包含相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。

4.根據(jù)實(shí)施方案1至3中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：約200μl至約35μl，優(yōu)選約200μl至約50μl，更優(yōu)選約200μl至約100μl。

5.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述施用流體選自包含以下的組：水和鹽水溶液，優(yōu)選nacl水溶液，更優(yōu)選0.9％(重量/體積)的nacl水溶液。

6.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的劑型，其中所述劑型選自包含以下劑型的組：鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型和粘膜霧化裝置。

7.鼻內(nèi)藥物劑型，其包含溶于施用流體中的納洛酮或其可藥用鹽，所述劑型用于治療阿片樣物質(zhì)過量給藥和/或其至少一種癥狀，其中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮至約1.6mg鹽酸納洛酮的量，其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，或者其中通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且其中每個(gè)鼻孔的施用流體的體積為≤約250μl，優(yōu)選≤約200μl。

8.根據(jù)實(shí)施方案7所述應(yīng)用的劑型，其中鼻內(nèi)施用相當(dāng)于約1.3mg鹽酸納洛酮或約1.4mg鹽酸納洛酮或約1.5mg鹽酸納洛酮或約1.6mg鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。

9.根據(jù)實(shí)施方案7或8所述應(yīng)用的劑型，其中每個(gè)鼻孔的施用流體的體積在以下范圍內(nèi)：約200μl至約35μl，優(yōu)選約200μl至約50μl，更優(yōu)選約200μl至約100μl。

10.根據(jù)實(shí)施方案7至9中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中每個(gè)鼻孔的施用流體的體積在約150μl至約100μl的范圍內(nèi)。

11.根據(jù)實(shí)施方案7至10中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量。

12.根據(jù)實(shí)施方案7至11中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述施用流體選自包含以下的組：水和鹽水溶液，優(yōu)選naci水溶液，更優(yōu)選0.9％(重量/體積)的nacl水溶液。

13.根據(jù)實(shí)施方案7至12中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述劑型在劑量單元中包含溶于施用流體中的所述量或所述量的一半，所述量取決于是通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量還是通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量。

14.根據(jù)實(shí)施方案13所述應(yīng)用的劑型，其中所述劑型包含單個(gè)劑量單元或兩個(gè)劑量單元，這取決于是通過施用于一個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量還是通過施用于兩個(gè)鼻孔來(lái)提供所述量，并且所述劑型用于單次使用。

15.根據(jù)實(shí)施方案13所述應(yīng)用的劑型，其中所述劑型包含至少兩個(gè)劑量單元，優(yōu)選至少三個(gè)劑量單元，更優(yōu)選至少四個(gè)劑量單元，最優(yōu)選至少五個(gè)劑量單元，并且所述劑型用于多次使用。

16.根據(jù)實(shí)施方案7至15中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述劑型選自包含以下劑型的組：鼻噴霧劑、鼻粘膜粘附劑型和粘膜霧化裝置。

17.根據(jù)實(shí)施方案7至16中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述劑型包含納洛酮作為唯一的藥用活性化合物。

18.根據(jù)實(shí)施方案7至17中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述阿片樣物質(zhì)過量給藥由阿片樣物質(zhì)的非法使用導(dǎo)致或由在醫(yī)學(xué)阿片樣物質(zhì)治療期間阿片樣物質(zhì)的意外誤用導(dǎo)致。

19.根據(jù)實(shí)施方案7至18中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述阿片樣物質(zhì)過量給藥的癥狀選自包含以下的組：呼吸抑制，任選地術(shù)后阿片樣物質(zhì)呼吸抑制；意識(shí)水平改變；瞳孔縮?。坏脱醢Y；急性肺損傷和吸入性肺炎。

20.根據(jù)實(shí)施方案7至19中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中在初始滴定期期間再施用所述量以提供有效量的納洛酮。

21.根據(jù)實(shí)施方案7至20中任一項(xiàng)所述應(yīng)用的劑型，其中所述劑型與包含納洛酮或其可藥用鹽的肌內(nèi)劑型和/或靜脈內(nèi)劑型相組合。