本發(fā)明涉及藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

近年來隨著環(huán)境污染，哮喘、肺炎、肺癌及其他肺部疾病多發(fā)，肺部給藥系統(tǒng)發(fā)展較快。其中干粉吸入劑給藥系統(tǒng)是使用最廣、效果最好的肺部給藥方式，它采用微粉載體（1~5微米）將藥物顆粒通過肺部氣管傳遞至肺部深處，起到給藥作用。

現(xiàn)有技術(shù)中記載的“蛋白及多肽藥物干粉吸入劑研究新進展”（《藥學(xué)學(xué)報》2015年50卷7期814-823頁），論述了三元給藥系統(tǒng)的優(yōu)點，即采用粗粉載體、細粉載體和含藥細粉混合組成三元給藥系統(tǒng)，有利于藥物細粉在肺部給藥系統(tǒng)中的傳遞，對藥效有所提升。

現(xiàn)有技術(shù)中記載了“氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯復(fù)方干粉吸入劑及其制備工藝”（申請?zhí)朿n200810204741.6），采用氟替卡松丙酸酯和沙美特羅昔萘酸酯藥物、細粉乳糖和粗粉乳糖載體組成了三元給藥系統(tǒng)，實現(xiàn)了較好的藥物的傳遞能力和吸入劑給藥效果；但藥物顆粒的水溶性并沒有得到提升，人體吸收率低，乳糖細粉和粗粉尺寸較大，藥物吸附能力較差。

現(xiàn)有技術(shù)中記載了“一種干粉吸入劑及其制備方法”（申請?zhí)朿n201310581101.8），采用硫酸沙丁胺醇（藥物）、顆粒添加物（乳糖細粉）和載體（乳糖粗粉）組成的三元給藥系統(tǒng)，實現(xiàn)了較好的吸入劑給藥效果；但同樣的，藥物顆粒的水溶性并沒有得到提升，乳糖細粉和粗粉均為一水乳糖晶體，水溶性、藥物吸附能力都較差。

為了提高乳糖載體的藥物吸附能力，現(xiàn)有技術(shù)中記載了“干粉吸入劑、其制備方法和用途”（申請?zhí)朿n200810151281.5），采用碳酸銨或/和碳酸氫銨作為發(fā)泡劑，添加到噴霧干燥制備糖類微粉載體的過程中，制備得到了密度較小的糖類微粉載體，提升了糖類載體的藥物傳遞能力；但所制備的糖類載體不具備納米孔結(jié)構(gòu)，對藥物的吸附能力沒有得到優(yōu)化。

因此，尋求更為高效的干粉吸入劑肺部給藥過程，通過采用更為優(yōu)化的三元給藥系統(tǒng)，提高三元給藥系統(tǒng)的藥物傳遞能力，提升非水溶性藥物的水溶性、療效、人體吸收率，是當(dāng)前需要解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)，通過融合運用微納米材料制備技術(shù)、納米孔吸附藥物限制技術(shù)和三元系統(tǒng)吸入劑技術(shù)，制備新型的、用于干粉吸入劑的三元給藥系統(tǒng)，實現(xiàn)高的藥物傳遞能力和藥物水溶性，以取得更佳的藥物療效。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

第一方面，本發(fā)明提供了一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)，其特征在于：所述干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)包括0.5~20%的吸入劑藥物細粉（中值直徑為1~5μm）、10~70%的含微、介孔的乳糖細粉（中值直徑為5~50μm）和10~70%的含微、介孔的乳糖粗粉（中值直徑為50~200μm）；所述含微、介孔的乳糖細粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均為具有多孔結(jié)構(gòu)的顆粒，孔表面積均為10~80m²/g，孔體積均為0.15~0.99cc/g，并含有直徑小于2nm的微孔和直徑為2~50nm的介孔。

應(yīng)當(dāng)說明的是，三元給藥系統(tǒng)包含藥物部分和粗、細粉載體兩部分，由于藥物部分容易被載體緊密吸附而影響釋放效率，所以采用細粉載體先和粗粉載體結(jié)合，細粉占據(jù)了粗粉載體上的高能量面，則再與藥物部分混合后，藥物與粗粉載體的結(jié)合強度有所下降，藥物的釋放效率也就得到提升；同時藥物的釋放效果收到三元給藥系統(tǒng)的配比控制，細粉載體使用過多則藥物細粉在粗粉載體上的吸附能力則較弱，更容易被釋放，但載藥吸附量有所下降，反之則難以被釋放、藥物吸附量有所提高。

所述含微、介孔的乳糖細粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均為具有多孔結(jié)構(gòu)的顆粒，則表面積極大、孔隙率較高，對藥物成分的吸附能力較大；且采用溶液吸附法時，藥物分子能被吸附到微、介孔中，起到納米限制效果，有更好的藥物吸附、傳遞能力。

也就是說，本發(fā)明提供的一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)，通過設(shè)計載體高孔隙率納米孔系統(tǒng)和三元給藥系統(tǒng)，提高了干粉吸入劑載體的運載藥物、釋放藥物的能力，更為實用。

另一方面，本發(fā)明提供了一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備步驟，包括：在有機溶液中結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；在有機溶液中結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉；將所述乳糖細粉和所述乳糖粗粉分別干燥后混合；將混合物與吸入劑藥物細粉混合，得到產(chǎn)品。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，所述有機溶液的溶劑優(yōu)選為低毒性、易揮發(fā)的有機溶劑，以乙醇為最優(yōu)選。應(yīng)當(dāng)說明的是，在結(jié)晶制備過程中，首先將乳糖水溶液或不定形固體加入有機溶劑中，由于乳糖不溶于有機溶劑，在有機溶液中即產(chǎn)生乳糖的超飽和相，結(jié)晶過程隨即發(fā)生；作為結(jié)晶，可選用的有機溶劑包括醇、醚、酸、酯、酮、氯仿等，但考慮到有機物殘留和干燥問題，優(yōu)選其中低毒性、易揮發(fā)的有機溶劑，故以乙醇最為優(yōu)選。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，所述結(jié)晶為在超飽和態(tài)下結(jié)晶出乳糖晶體，當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度為15~100g/l時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑為5~50μm，即所述的含微、介孔的乳糖細粉；當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度為1~15g/l時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑為50~200μm，即所述的含微、介孔的乳糖粗粉。應(yīng)當(dāng)說明的是，超飽和結(jié)晶速度、程度受溶液中溶質(zhì)的超飽和度控制，其中濃度是控制超飽和程度的最大因素，此外溫度、空間、攪拌速度、震蕩、溶液中懸浮顆粒等因素在熱動力學(xué)上通過影響成核濃度、生長，間接影響超飽和度。由于超飽和度越高，則成核越快，成核快則晶核數(shù)量越多，由于濃度一定，故形成的晶體尺寸越小，因此，當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度高時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑較小，即形成所述的含微、介孔的乳糖細粉；當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度低時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑較大，即形成所述的含微、介孔的乳糖粗粉。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，所述干燥過程的方式為吹干或低壓蒸干，溫度優(yōu)選為30~50度，所述吹干即采用除濕后的氣體吹除有機溶劑，所述低壓蒸干即采用0.01~0.5atm氣壓下蒸除有機溶劑。應(yīng)當(dāng)說明的是，所述吹干或低壓蒸干過程容易導(dǎo)致產(chǎn)品板結(jié)，干燥過程中應(yīng)較為均勻分散的排布待干燥產(chǎn)品，抑或輔以機械或風(fēng)力震蕩來均勻分散待干燥產(chǎn)品；且所述干燥溫度不宜加溫超過50度，否則在殘留有機溶劑的情況下，乳糖晶體會發(fā)生形變，導(dǎo)致孔隙率下降。

在本發(fā)明的進一步實施方式中，所述吸入劑藥物細粉為通過直接研磨藥物制得1~5微米大小的吸入劑藥物細粉微粒，或通過尺寸在5微米及以下的含微、介孔的乳糖細粉在有機溶劑中吸附藥物分子后獲得。應(yīng)當(dāng)說明的是，市售吸入劑藥物粗品的尺寸較大，采用直接研磨制粉的方式是較為常用的以粗制細的方式，通過機械研磨能得到1~5微米大小的吸入劑藥物細粉微粒，呈結(jié)晶態(tài)；更優(yōu)選的方法為將市售吸入劑藥物粗品溶于有機溶劑，選用制備的尺寸在5微米及以下的所述含微、介孔的乳糖細粉作為藥用多孔吸附載體，在有機溶液中進行藥物吸附，由于微、介孔的藥物吸附能力較好，試驗測得的吸附量為0.5~20%（w/w），且被吸附的藥物分子以納米顆粒大小均勻分布在所述含微、介孔的乳糖細粉中，具有提升的水溶性和藥物穩(wěn)定性。

本發(fā)明提供的一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)，首次將微納米材料制備技術(shù)、納米孔吸附藥物限制技術(shù)和三元系統(tǒng)吸入劑技術(shù)融合運用，制備得到了新型的、用于干粉吸入劑的三元給藥系統(tǒng)，實現(xiàn)高的藥物傳遞能力、藥物水溶性和穩(wěn)定性的藥物理化特性，取得更佳的藥物療效。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例中的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法流程圖。

圖2為本發(fā)明實施例二中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的sem掃描電鏡圖。

圖3為本發(fā)明實施例三中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的sem掃描電鏡圖。

圖4為本發(fā)明實施例四中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的sem掃描電鏡圖。

圖5為本發(fā)明實施例五中制備的所述微、介孔乳糖載體粗粉、細粉分別在吸附藥物成分前后的孔徑分布圖。

圖6為本發(fā)明實施例五中制備的所述微、介孔乳糖載體粗粉、細粉的激光粒度測量圖。

圖7為本發(fā)明實施例六中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的照片。

圖8為本發(fā)明實施例六中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)對比基于常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的水溶速率圖。

具體實施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例中的附圖，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例一

本實施例提供一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)，其特征在于：所述干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)包括0.5~20%的吸入劑藥物細粉（中值直徑為1~5μm）、10~70%的含微、介孔的乳糖細粉（中值直徑為5~50μm）和10~70%的含微、介孔的乳糖粗粉（中值直徑為50~200μm）；所述含微、介孔的乳糖細粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均為具有多孔結(jié)構(gòu)的顆粒，孔表面積均為10~80m²/g，孔體積均為0.15~0.99cc/g，并含有直徑小于2nm的微孔和直徑為2~50nm的介孔。

針對本發(fā)明的基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)，本發(fā)明設(shè)計了該干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法。

圖1為本發(fā)明實施例中的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法流程圖，如圖1所示，本發(fā)明提供的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟：

s1：在有機溶液中結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；

s2：在有機溶液中結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：將所述乳糖細粉和所述乳糖粗粉分別干燥后混合；

s4：將混合物與吸入劑藥物細粉混合，得到產(chǎn)品。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明提供的基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法作進一步說明。

實施例二

本實施例提供了一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

s1：在常溫常壓下，向400l乙醇溶液中加入40kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；

s2：在常溫常壓下，向400l乙醇溶液中加入1kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：將所述乳糖細粉和所述乳糖粗粉分別干燥后混合；所述干燥過程的方式為吹干（除濕后的壓縮空氣吹除有機溶劑），溫度為30度；

s4：配置1m的布地奈德乙醇溶液，選用中值直徑為5微米的含微、介孔的乳糖細粉在乙醇中吸附布地奈德分子后，將干燥得到的吸入劑藥物細粉與乳糖粗、細粉混合物混合，得到產(chǎn)品。

實施例三

本實施例提供了一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

s1：在常溫常壓下，向100l乙醇溶液中加入5kg乳糖水溶液（乳糖質(zhì)量分數(shù)為50%），攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；

s2：在常溫常壓下，向50l乙醇溶液中加入0.6kg乳糖水溶液（乳糖質(zhì)量分數(shù)為50%），攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：將所述乳糖細粉和所述乳糖粗粉分別干燥后混合；所述干燥過程的方式為低壓蒸干，采用0.01atm氣壓下蒸除乙醇，溫度為40度；

s4：配置5m的噻托溴銨丙酮溶液，選用中值直徑為3微米的含微、介孔的乳糖細粉在乙醇中吸附噻托溴銨分子后，將干燥得到的吸入劑藥物細粉與乳糖粗、細粉混合物混合，得到產(chǎn)品。

實施例四

本實施例提供了一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

s1：在常溫常壓下，向50l丙酮溶液中加入5kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；

s2：在常溫常壓下，向50l丙酮溶液中加入0.1kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：將所述乳糖細粉和所述乳糖粗粉分別干燥后混合；所述干燥過程的方式為低壓蒸干，采用0.5atm氣壓下蒸除丙酮，溫度為50度；

s4：直接研磨氟替卡松藥物制得1~5微米大小的吸入劑藥物細粉微粒，并與乳糖粗、細粉混合物混合，得到產(chǎn)品。

根據(jù)上述實施例二、實施例三、實施例四制備得到的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的形貌測定：

圖2為本發(fā)明實施例二中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的sem掃描電鏡圖；

圖3為本發(fā)明實施例三中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的sem掃描電鏡圖；

圖4為本發(fā)明實施例四中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的sem掃描電鏡圖。

通過sem掃描電鏡圖測定，所述乳糖載體材料的形態(tài)呈多孔微粒，三元給藥系統(tǒng)較為均勻的分布，滿足肺部給藥的藥物設(shè)計。應(yīng)當(dāng)說明的是，三元給藥系統(tǒng)包含藥物部分和粗、細粉載體兩部分，由于藥物部分容易被載體緊密吸附而影響釋放效率，所以采用細粉載體先和粗粉載體結(jié)合，細粉占據(jù)了粗粉載體上的高能量面，則再與藥物部分混合后，藥物與粗粉載體的結(jié)合強度有所下降，藥物的釋放效率也就得到提升；同時藥物的釋放效果收到三元給藥系統(tǒng)的配比控制，細粉載體使用過多則藥物細粉在粗粉載體上的吸附能力則較弱，更容易被釋放，但載藥吸附量有所下降，反之則難以被釋放、藥物吸附量有所提高。

同時，所述含微、介孔的乳糖細粉和所述含微、介孔的乳糖粗粉均為具有多孔結(jié)構(gòu)的顆粒，且部分具有花形外貌，則表面積極大、孔隙率較高，對藥物成分的吸附能力較大；且采用溶液吸附法時，藥物分子能被吸附到微、介孔中，起到納米限制效果，有更好的藥物吸附、傳遞能力。

在制備所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的過程中，應(yīng)當(dāng)說明的是，在結(jié)晶制備過程中，首先將乳糖水溶液或不定形固體加入有機溶劑中，由于乳糖不溶于有機溶劑，在有機溶液中即產(chǎn)生乳糖的超飽和相，結(jié)晶過程隨即發(fā)生；作為結(jié)晶，可選用的有機溶劑包括醇、醚、酸、酯、酮、氯仿等，但考慮到有機物殘留和干燥問題，優(yōu)選的低毒性的種類，如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、脂肪醇、正壬醇、正癸醇、正十一烷醇、正十二烷醇、正十四烷醇、正十六烷醇、正十八烷醇、正二十烷醇、正二十二醇、二十八烷醇、三十烷醇、2-丙醇、2-丁醇、2-己醇、環(huán)己醇、叔丁醇、三苯甲醇、2-甲基-2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、3-甲基-1-丁醇、戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲基異丁酮、乙酸丙酯、1，1-二乙氧基丙烷、1，1-二甲氧基甲烷、2，2-二甲氧基丙烷、異辛烷、異丙醚、甲基異丙酮、甲基四氫呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸和氯仿等中的一種或幾種，其中乙醇（酒精）為最優(yōu)選。

進一步，所述結(jié)晶為在超飽和態(tài)下結(jié)晶出乳糖晶體，當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度為15~100g/l時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑為5~50μm，即所述的含微、介孔的乳糖細粉；當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度為1~15g/l時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑為50~200μm，即所述的含微、介孔的乳糖粗粉。應(yīng)當(dāng)說明的是，超飽和結(jié)晶速度、程度受溶液中溶質(zhì)的超飽和度控制，其中濃度是控制超飽和程度的最大因素，此外溫度、空間、攪拌速度、震蕩、溶液中懸浮顆粒等因素在熱動力學(xué)上通過影響成核濃度、生長，間接影響超飽和度。由于超飽和度越高，則成核越快，成核快則晶核數(shù)量越多，由于濃度一定，故形成的晶體尺寸越小，因此，當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度高時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑較小，即形成所述的含微、介孔的乳糖細粉；當(dāng)超飽和溶液中乳糖濃度低時結(jié)晶出來的乳糖尺寸的中值直徑較大，即形成所述的含微、介孔的乳糖粗粉。

進一步，所述干燥過程的方式為吹干或低壓蒸干，溫度優(yōu)選為30~50度，所述吹干即采用除濕后的氣體吹除有機溶劑，所述低壓蒸干即采用0.01~0.5atm氣壓下蒸除有機溶劑。應(yīng)當(dāng)說明的是，所述吹干或低壓蒸干過程容易導(dǎo)致產(chǎn)品板結(jié)，干燥過程中應(yīng)較為均勻分散的排布待干燥產(chǎn)品，抑或輔以機械或風(fēng)力震蕩來均勻分散待干燥產(chǎn)品；且所述干燥溫度不宜加溫超過50度，否則在殘留有機溶劑的情況下，乳糖晶體會發(fā)生形變，導(dǎo)致孔隙率下降。

進一步，所述藥物成分為包括β2-受體激動劑（優(yōu)選為沙丁胺醇、沙美特羅）、m-受體拮抗劑（優(yōu)選為溴化異丙托品、噻托溴銨）、皮質(zhì)激素劑（優(yōu)選為布地奈德、氟替卡松）、抗腫瘤藥物、特布他林、酚丙喘寧、福米特羅、丙卡特羅、氨茶堿、茶堿、羥丙茶堿、二羥丙茶堿、二丙酸培氯米松、氟尼縮松、曲安縮松及其衍生物在內(nèi)的一種或多種混合藥物；所述吸入劑藥物細粉為通過直接研磨藥物制得1~5微米大小的吸入劑藥物細粉微粒，或通過尺寸在5微米及以下的含微、介孔的乳糖細粉在有機溶劑中吸附藥物分子后獲得。應(yīng)當(dāng)說明的是，市售吸入劑藥物粗品的尺寸較大，采用直接研磨制粉的方式是較為常用的以粗制細的方式，通過機械研磨能得到1~5微米大小的吸入劑藥物細粉微粒，呈結(jié)晶態(tài)；更優(yōu)選的方法為將市售吸入劑藥物粗品溶于有機溶劑，選用制備的尺寸在5微米及以下的所述含微、介孔的乳糖細粉作為藥用多孔吸附載體，在有機溶液中進行藥物吸附，由于微、介孔的藥物吸附能力較好，試驗測得的吸附量為0.5~20%（w/w），且被吸附的藥物分子以納米顆粒大小均勻分布在所述含微、介孔的乳糖細粉中，具有提升的水溶性和藥物穩(wěn)定性。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明提供的所述干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的在藥物吸附和水溶測試上作進一步說明。

實施例五

本實施例提供了含微、介孔乳糖粗、細粉載體的制備方法，包括如下步驟：

s1：在常溫常壓下，向40l乙醇溶液中加入1kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；

s2：在常溫常壓下，向40l丙酮溶液中加入0.1kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉。

本實施例測量了含微、介孔乳糖細、粗粉載體的在藥物吸附前后的孔隙率變化，圖5為本發(fā)明實施例五中制備的所述微、介孔乳糖載體粗粉、細粉分別在吸附藥物成分前后的孔徑分布圖，圖5左上、右上圖分別表示了細粉在吸附藥物后的孔體積、孔表面積變化，圖5左下、右下圖分別表示了粗粉在吸附藥物后的孔體積、孔表面積變化。

如圖5所示，所述乳糖載體細粉在吸附藥物分子后主要表現(xiàn)為介孔（2~50微米）的孔體積降低和微孔（<5微米）的孔表面積降低，說明了藥物分子被吸附到了該載體的微、介孔中；所述乳糖載體粗粉在吸附藥物分子后主要表現(xiàn)為介孔（2~50微米）的孔體積降低，說明了藥物分子主要被吸附到了該載體的介孔中。

為了驗證sem掃描圖給出的粒徑尺寸精確度，本實施例還采用mastersizer儀器測量了含微、介孔乳糖粗、細粉載體的激光粒度分布圖。

圖6為本發(fā)明實施例五中制備的所述微、介孔乳糖細、粗粉載體的激光粒度測量圖，圖6上、下圖分別為所述乳糖細、粗粉載體的粒徑分布，均在本發(fā)明的描述范圍內(nèi)，即細粉中值直徑為5~50μm，粗粉中值直徑為50~200μm。

實施例六

本實施例提供了一種基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

s1：在常溫常壓下，向30l乙醇的混合溶液中加入5kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖細粉；

s2：在常溫常壓下，向30l乙醇溶液中加入0.1kg不定形乳糖，攪拌結(jié)晶出含微、介孔的乳糖粗粉；

s3：將所述乳糖細粉和所述乳糖粗粉分別干燥后混合；所述干燥過程的方式為低壓蒸干，采用0.1atm氣壓下蒸除乙醇，溫度為40度；

s4：直接研磨溴化異丙托品藥物制得1~5微米大小的吸入劑藥物細粉微粒，并與乳糖粗、細粉混合物混合，得到產(chǎn)品。

為了說明所述干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的產(chǎn)品形貌，圖7為本發(fā)明實施例六中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的照片，為白色粉末。

為了說明所述干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的水溶性，圖8為本發(fā)明實施例六中制備的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)對比基于常規(guī)一水乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的水溶速率圖，對比表面本發(fā)明提供的所述基于微、介孔乳糖載體的干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)有較好的水溶性。

應(yīng)當(dāng)說明的是，由于所述多孔乳糖載體具有粗糙的表面，且內(nèi)部多孔，故跟外界接觸面積較大，易溶于水；而常規(guī)乳糖載體為研磨的一水乳糖晶體，水溶性較差。則作為干粉吸入劑三元給藥系統(tǒng)的載體時，多孔乳糖載體組的水溶速度較快，能在6分鐘后達到80%的藥物釋放效率；而常規(guī)乳糖載體組的水溶速度較慢，水溶10分鐘后的藥物釋放效率僅50%。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型，而并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù)方案的范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求和說明書的范圍當(dāng)中。