本發(fā)明涉及一種制藥領(lǐng)域，具體地涉及ev71病毒和cva16病毒抑制劑的固體分散體及其固體制劑的制備方法。

背景技術(shù)：

人手足口病(hand-foot-mouthdisease,hfmd)是常見急性傳染病，并分布于全球。手足口病潛伏期為2-10天，平均3-5天，病程一般為7-10天。起病時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，口腔粘膜出現(xiàn)散在皰疹，手足和臀部出現(xiàn)斑丘疹、皰疹，皰疹周圍可有炎性紅暈，皰內(nèi)液體較少。并伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀。少數(shù)病例，特別是ev71感染患兒，可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、神經(jīng)源、性肺水腫、循環(huán)障礙等，病情兇險(xiǎn)，可致死亡或留有后遺癥。引起人手足口病的病毒為：柯薩奇病毒a組(coxasckievirusa,cva)的2、4、5、7、9、10、16型等；柯薩奇病毒b組(coxasckievirusb,cvb)的1、2、3、4、5型等；腸道病毒71型(humanenterovirus71,ev71)；?？刹《?echovirus,echo)等。其中以ev71及cva16型較為常見?，F(xiàn)有常用治療手足口病的抗病毒藥物有：阿昔洛韋、更昔洛韋、干擾素、利巴韋林等，多為廣譜抗病毒藥物，無特異性。

ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)是天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院院長(zhǎng)饒子和團(tuán)隊(duì)研發(fā)的一類針對(duì)手足口病ev71病毒和cva16病毒的高效抑制劑。通過ev71病毒和cva16病毒的高分辨三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出了一種能抑制ev71病毒cva16病毒脫衣殼過程的全新化合物—tjab-1099，cn104744433a(申請(qǐng)公布日：2015年7月1日)。該化合物能夠有效的阻斷ev71病毒在人體內(nèi)的復(fù)制，從而特異性的治療由ev71病毒和cva16病毒引起的手足口病。然而tjab-1099是一種水不溶性的化合物，其水溶性限制了其口服吸收率，使其臨床應(yīng)用和劑型開發(fā)均受到了很大限制。

固體分散體，早在20世紀(jì)60年代就由著名的藥劑學(xué)家sekiguchi等首先提出。難溶性藥物固體分散體是指藥物以分子、無定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固體載體中所形成的分散體系，將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。在藥物固體分散體中，由于藥物的高分散狀態(tài)，且因常采用親水性載體材料，增強(qiáng)了藥物的可潤(rùn)濕性，因而可極大改善藥物的溶出與吸收特性。固體分散體作為一種新型的藥物制劑，不僅制備方法簡(jiǎn)單，成本低廉，可以顯著改善藥物的溶解度，降低藥物不良反應(yīng)和刺激性，增加藥物在胃腸道的吸收，提高藥物的生物利用度。

分散載體常采用親水性載體，親水性載體主要用來制備增溶型固體分散體,難溶性藥物在其中以超微粒子態(tài)、分子態(tài)或過飽和態(tài)存在。由于載體的迅速濕潤(rùn)或溶解，加速了藥物的溶出。常用的親水性載體有聚乙二醇類(peg)，聚乙烯吡咯烷酮類(pvp)，表面活性劑類。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)相關(guān)技術(shù)中的問題，本發(fā)明研究了一種固體分散體、基于該固體分散體的固體制劑的制備方法，以提供一種制備簡(jiǎn)便、吸收快、生物利用度高的固體制劑。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種固體分散體的制備方法，包括：將ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)與分散載體溶解在有機(jī)溶劑中，制得混合溶液；去除所述混合溶液中的有機(jī)溶劑，真空干燥，制得固體分散體,其中，所述ev71病毒和cva16病毒抑制劑的化學(xué)式為

其中，r選自h、c1-6烷基、c1-6烷基氨基。

在上述制備方法中，按質(zhì)量份數(shù)，將1份所述ev71病毒和cva16病毒抑制劑與1～20份所述分散載體溶解在所述有機(jī)溶劑中，制得所述混合溶液。

在上述制備方法中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在30～60℃下去除所述混合溶液中的所述有機(jī)溶劑，真空干燥20～25小時(shí)、粉碎、過篩、得到所述固體分散體。

在上述制備方法中，所述分散載體包括聚乙二醇6000、聚維酮k30、泊洛沙姆188的一種或多種組合。

在上述制備方法中，所述有機(jī)溶劑包括乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、對(duì)二甲苯、丙酮、正己烷、環(huán)己烷的一種或多種組合。

根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，還提供了一種固體制劑的制備方法，將上述制得的所述固體分散體與稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，然后加入潤(rùn)濕劑混合均勻，制得軟材；將所述軟材過篩制成濕粒，干燥，壓片，制得固體制劑。

在上述制備方法中，按質(zhì)量份數(shù)，將1份權(quán)利要求1～8制得的所述固體分散體與10～15份稀釋劑、6～8份崩解劑、3～5份粘合劑和0.3～0.5份潤(rùn)滑劑混合均勻，然后加入潤(rùn)濕劑混合均勻，制得所述軟材。

在上述制備方法中，所述稀釋劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精或乳糖的一種或多種組合，所述崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉的一種或多種組合，所述粘合劑包括聚維酮、甲基纖維素或羥丙纖維素(hpc)的一種或多種組合，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或微粉硅膠的一種或多種的組合，所述潤(rùn)濕劑為蒸餾水或乙醇的一種或多種的組合。

在上述制備方法中，所述固體制劑的形式包括分散片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑、沖劑或泡騰顆粒劑。

本發(fā)明通過將tjab-1099原料藥與分散載體混合，然后去溶劑制備固體分散體。以及然后將固體分散體與稀釋劑、輔料、潤(rùn)濕劑混合制備固體制劑。本發(fā)明提供的制備方法工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，并且所制備的口服固體制劑具有吸收快、生物利用度高、生物相容性好、服用方便的特點(diǎn)，適合于兒童用藥。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的tjab-1099原料藥與peg6000以質(zhì)量比1:4制備而成的固體分散體的體外溶出度對(duì)比圖。

圖2是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的tjab-1099原料藥與pvpk30以質(zhì)量比1:4制備而成的固體分散體的體外溶出度對(duì)比圖。

圖3是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的tjab-1099原料藥與泊洛沙姆188以質(zhì)量比1:4制備而成的固體分散體的體外溶出度對(duì)比圖。

圖4是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的由tjab-1099原料藥與pvpk30以質(zhì)量比1:4得到的固體分散體制備成的分散片的體外溶出度圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明提供的固體分散體制備方法，包括以下步驟：

s1：將ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)與分散載體溶解在有機(jī)溶劑中，制得混合溶液。在該步驟中，用磁力攪拌器將tjab-1099原料藥和分散載體攪拌至完全溶解在有機(jī)溶劑中，優(yōu)選地，按質(zhì)量份數(shù)，將1份tjab-1099原料藥與1～20份分散載體攪拌至完全溶解在有機(jī)溶劑中，制得混合溶液。其中，分散載體為聚乙二醇6000(peg6000)、聚維酮k30(pvpk30)或泊洛沙姆188的一種或多種的組合，其中，peg6000為結(jié)晶性高聚物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱，能與多種藥物配伍；pvpk30為無定形聚合物，易溶于水和多種有機(jī)溶媒；pvpk30溶液蒸去溶劑后仍以無定性狀態(tài)存在，對(duì)藥物有抑晶作用，常用于制備共沉淀物；泊洛沙姆188可增加藥物潤(rùn)濕性，防止藥物顆粒凝聚。其特點(diǎn)是在水和有機(jī)溶劑中均有較大溶解度，熔點(diǎn)較低，有較好的分散能力。有機(jī)溶劑為乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、對(duì)二甲苯、丙酮、正己烷、環(huán)己烷中的一種或多種的組合，其中，有機(jī)溶劑的量能夠完全溶解所需份數(shù)的tjab-1099原料藥和分散載體即可，也可稍多。其中，tjab-1099的化學(xué)式為：

其中，r選自h、c1-6烷基、c1-6烷基氨基。

s2：去除混合溶液中的有機(jī)溶劑，得到tjab-1099固體分散體。在該步驟中，將混合溶液放入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，在30～60℃下去除有機(jī)溶劑，真空干燥24小時(shí)，粉碎、過篩、得到tjab-1099固體分散體，將制備好的固體分散體密封包裝，在4℃冰箱保存。tjab-1099與分散載體形成的固體分散體可以有效的提高藥物的親水親脂性，使藥物在體內(nèi)的吸收能力得到改善，生物利用度提高。

本發(fā)明提供的固體制劑的制備方法，包括以下步驟：

s3：將上述制得的tjab-1099固體分散體與稀釋劑，然后加入稀釋劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑混合均勻，然后加入潤(rùn)濕劑混合均勻，制得軟材。在該步驟中，將tjab-1099固體分散體與適量稀釋劑混合均勻，加入崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻后，加適量的潤(rùn)濕劑，制得軟材，優(yōu)選地，將1份上述制得的tjab-1099固體分散體與10～15份稀釋劑、6～8份崩解劑、3～5份粘合劑和0.3～0.5份潤(rùn)滑劑混合均勻，然后加入潤(rùn)濕劑混合均勻，制得所述軟材。其中，稀釋劑包括淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精或乳糖的一種或多種組合。其中，崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲基淀粉鈉的一種或多種組合，粘合劑包括聚維酮、甲基纖維素或羥丙纖維素(hpc)的一種或多種的組合，潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂或微粉硅膠的一種或多種組合。其中，潤(rùn)濕劑包括蒸餾水或乙醇的一種或多種組合。

s4：將軟材過篩制成濕粒，干燥，壓片，制得固體制劑。在該步驟中，將軟材過篩制濕粒，干燥整粒，然后制備成不同形式的固體制劑。其中，固體制劑的形式包括分散片、泡騰片、膠囊劑、顆粒劑、沖劑或泡騰顆粒劑。

本發(fā)明提供的固體分散體和固體制劑的制備方法，通過將tjab-1099原料藥與分散載體混合制備固體分散體，然后通過將固體分散體與稀釋劑、輔料混合制備基于固體分散體的固體制劑。該制備方法所制備的固體制劑具有吸收快、生物利用度高、生物相容性好、服用方便的特點(diǎn)，解決了抑制劑tjab-1099不溶于水且難溶于油，口服給藥時(shí)體內(nèi)無暴露量，藥效不顯著的問題。

實(shí)施例1：ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)固體分散體的制備

稱取tjab-1099原料藥0.10g，peg60000.4g放入燒杯，加入乙醇25ml，磁力攪拌至完全溶解，轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中50℃除去乙醇，真空干燥24小時(shí)，得到固體分散體0.5g。密封包裝，在4℃冰箱保存。

實(shí)施例2：ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)固體分散體的制備

稱取tjab-1099原料藥0.10g，pvpk300.4g放入燒杯，加入乙醇25ml，磁力攪拌至完全溶解，轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中50℃除去乙醇，真空干燥24小時(shí)，得到固體分散體0.5g。密封包裝，在4℃冰箱保存。

實(shí)施例3：ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)固體分散體的制備

稱取tjab-1099原料藥0.10g，泊洛沙姆1880.4g放入燒杯，加入乙醇25ml，磁力攪拌至完全溶解，轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中50℃除去乙醇，真空干燥24小時(shí)，得到固體分散體0.5g。密封包裝，在4℃冰箱保存。

實(shí)施例4：ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)固體分散體的制備

稱取tjab-1099原料藥0.10g，泊洛沙姆1882.00g放入燒杯，加入乙醇125ml，磁力攪拌至完全溶解，轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中30℃除去乙醇，真空干燥20小時(shí)，得到固體分散體2.1g。密封包裝，在4℃冰箱保存。

實(shí)施例5：ev71病毒和cva16病毒抑制劑(tjab-1099)固體分散體的制備

稱取tjab-1099原料藥0.10g，泊洛沙姆1880.10g放入燒杯，加入蒸餾水5ml，磁力攪拌至完全溶解，轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中60℃除去蒸餾水，真空干燥25小時(shí)，得到固體分散體0.2g。密封包裝，在4℃冰箱保存。

實(shí)施例6：tjab-1099固體分散體的分散片的制備

將實(shí)施例2所制得的固體分散體0.5g，加入預(yù)膠化淀粉6.8g，微晶纖維素(mcc)6.8g，交聯(lián)聚維酮(pvpp)3.7g，聚維酮(pvp)2g，硬脂酸鎂0.2g，混合均勻后，加適量潤(rùn)濕劑，制備軟材，過篩制濕粒，干燥整粒，壓片。密封包裝，室溫保存。

實(shí)施例7：tjab-1099固體分散體的分散片的制備

將實(shí)施例1所制得的固體分散體0.5g，加入預(yù)膠化淀粉2.5g，微晶纖維素(mcc)2.5g，交聯(lián)聚維酮(pvpp)3g，聚維酮(pvp)1.5g，硬脂酸鎂0.15g，混合均勻后，加適量潤(rùn)濕劑，制備軟材，過篩制濕粒，干燥整粒，壓片。密封包裝，室溫保存。

實(shí)施例8：tjab-1099固體分散體的分散片的制備

將實(shí)施例3所制得的固體分散體0.5g，加入預(yù)膠化淀粉4g，微晶纖維素(mcc)3.5g，交聯(lián)聚維酮(pvpp)4g，甲基纖維素2.5g，硬脂酸鎂0.25g，混合均勻后，加適量潤(rùn)濕劑，制備軟材，過篩制濕粒，干燥整粒，壓片。密封包裝，室溫保存。

實(shí)施例9：tjab-1099固體分散體的泡騰片的制備。

將實(shí)施例2所制得的固體分散體0.5g，加入預(yù)膠化淀粉6g，微晶纖維素(mcc)6g，混合均勻。加入枸櫞酸3.0g，碳酸氫鈉5.5g，以7.5％聚維酮乙醇溶液(乙醇溶液中加入適量草莓香精)適宜量，充分研磨，制粒。鼓風(fēng)干燥，壓片。密封包裝，室溫保存。

固體分散體的體外溶出度的測(cè)定實(shí)驗(yàn)

分別按實(shí)施例1、2、3中所述的tjab-1099固體分散體的制備方法，制得固體分散體，進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)。按照中國(guó)藥典2015年版規(guī)定的漿法測(cè)定，以900ml超純水為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.1)℃，轉(zhuǎn)速100r·min^-1。放入8mg固體分散體，分別于1，2，3，4，5，6hr取樣。取樣1ml，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，并補(bǔ)充同溫同體積的介質(zhì)，取續(xù)濾液作為樣品溶液，用hplc檢測(cè)濃度。計(jì)算溶出度并繪制溶出曲線。結(jié)果分別如圖1、2、3所示。

固體分散體的分散片的體外溶出度的測(cè)定實(shí)驗(yàn)

按實(shí)施例6中所述的tjab-1099固體分散體的分散片的制備方法，制得每片含量10mg的分散片，進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)。按照中國(guó)藥典2015年版規(guī)定的漿法測(cè)定，以900ml含有0.5％乙醇的超純水為溶出介質(zhì)，溫度(37±0.1)℃，轉(zhuǎn)速100r·min-1。放入片劑，分別于5，10，20，30，45，60，90，105，120min取樣。同時(shí)做六組平行。取樣1ml，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，并補(bǔ)充同溫同體積的介質(zhì)，取續(xù)濾液作為樣品溶液，用hplc檢測(cè)濃度。計(jì)算溶出度并繪制溶出曲線。結(jié)果如圖4所示。

以上僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。