本發(fā)明屬于藥物制劑
技術領域：
，具體涉及一種薄荷腦亞微乳制劑制備的薄荷腦噴霧劑及其應用。
背景技術：
：薄荷腦，又稱薄荷醇，化學名為l-1-甲基-4-異丙基環(huán)己-3-醇，是自唇形科植物薄荷(menthahaplocalyxbriq)的新鮮莖和葉經(jīng)水蒸氣蒸餾、冷凍、重結晶等步驟制得的。工業(yè)上從薄荷中提取薄荷油和薄荷腦，通常采用水蒸汽蒸餾法或有機溶劑提取法，前者的缺點是提取效率較低，后者存在的問題則是有機溶劑殘留。超臨界二氧化碳萃取法，可消除上述兩種方法之弊端，逐漸成為薄荷腦提取的首選工藝。薄荷腦在醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、化妝品的等行業(yè)都具有非常廣泛的用途，如作為賦香劑用于飲料、糖果、牙膏、香水等食品和輕工產(chǎn)品的生產(chǎn)；在醫(yī)藥方面，可用于皮膚或粘膜的清涼、止癢、止痛之用，或用于鼻、咽、喉炎癥及頭痛、神經(jīng)痛等癥的治療，也可作為驅風藥內服等等用途。在藥理作用方面，薄荷腦已知具有清涼、止癢、止痛、防腐、刺激、麻醉和抗炎等作用。薄荷腦的清涼作用，是通過受體trpm(transientreceptorpotentialmelastatin)8進行誘導；其冷感受通道trpm8為trp(transientreceptorpotential)的家族成員之一，受致涼化合物激活，易導致膜電位去極化、及ca2+離子內流，并易使通道開放。由于trpm8表達于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)的冷反應感覺神經(jīng)元，使得冷刺激和薄荷醇可刺激肺支氣管的傳入迷走神經(jīng)，于腸系膜迷走神經(jīng)節(jié)以及胃、血管平滑肌、肝臟、膀胱上皮中都有不同程度的trpm8的表達?，F(xiàn)有研究表明，另一trp家族成員trpv1，則為辣椒素(capsaicin)之受體，主要表達于感覺神經(jīng)。trpv1陽性的神經(jīng)支配整個呼吸道，包括上呼吸道(鼻、喉、氣管)和肺實質(肺泡、平滑肌、血管)。類似trpv1激動劑，如辣椒素、枸櫞酸，可在人和豚鼠中引發(fā)咳嗽。我們的動物實驗和文獻報道均顯示，薄荷醇可顯著抑制辣椒素或枸櫞酸的引咳作用。雖然薄荷腦止咳作用的確切機理并不清楚，但其可以提高辣椒素或枸櫞酸的引咳閾值，確是有臨床支持的。在人體試驗(包括成人和兒童)中，薄荷腦的止咳作用也得到了廣泛驗證。另外，與止咳作用不同，薄荷腦則可刺激吞咽動作，這可解除其對咽喉部或有麻醉作用之擔憂。事實上，薄荷腦用于止咳制劑，已有悠久歷史。國內外，這類制劑主要為非處方止咳滴劑(如hallscoughdrops，ricolanaturalherbcoughdrops，honeescoughdrops，cvscoughdrops)、糖漿(如natrabioadultcoughsyrup)或口腔清新劑等。由于薄荷腦易溶于乙醇，但水溶性極低，所以基本上這類制劑均屬于油劑或含酒精制劑，特別不適宜于呼吸道給藥之用?，F(xiàn)有技術中為了改善薄荷腦的水溶性能，常需要添加一些助溶劑類物質，雖然一定程度上改善了薄荷腦的水溶性能，但是仍然需要添加較大量的乙醇互溶，仍然無法從根本上解決含薄荷腦制劑酒精含量較多的問題。技術實現(xiàn)要素：為此，本發(fā)明所要解決的技術問題在于提供一種用薄荷腦亞微乳制備的薄荷腦噴霧劑，以解決現(xiàn)有技術中薄荷腦水溶性差的問題，并進一步提供薄荷腦噴霧劑的應用。為解決上述技術問題，本發(fā)明所述的一種水包油型薄荷腦亞微乳，包括如下含量的組分：所述重量份和所述體積份的關系為g/ml的關系。優(yōu)選的，所述的水包油型薄荷腦亞微乳，包括如下重量份的組分：薄荷腦5-20重量份；油相20-50重量份；乳化劑5-20重量份；水相10-30體積份。更優(yōu)選的，所述的水包油型薄荷腦亞微乳，包括如下重量份的組分：所述油相選自桉樹油、橄欖油、大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油或菜籽油中的至少一種；所述乳化劑選自磷脂、明膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、pluronicf-68、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的至少一種。其中，所述磷脂包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂、鞘磷脂等。所述亞微乳最優(yōu)選的方案，還包括0.001-10重量份的助乳化劑和/或0.001-10重量份的抗氧劑。所述助乳化劑包括吐溫、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、阿拉伯膠、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸醇、膽酸、膽酸鹽、油酸或油酸鹽；所述抗氧劑包括維生素e、亞硫酸鹽類、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、甲硫氨酸、谷胱甘肽、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫脲、沒食子酸丙酯、叔丁基對羥基茴香醚或二叔丁基對甲酚。本發(fā)明還公開了一種制備所述水包油型薄荷腦亞微乳的方法，包括如下步驟：取選定量的所述薄荷腦溶于所述油相中混勻，并加入選定量的所述乳化劑和水相，通過乳化裝置充分乳化，制得所需水包油型亞微乳。更優(yōu)的，所述水包油型亞微乳中含薄荷腦的質量體積濃度為1w/v％。本發(fā)明還公開了所述水包油型薄荷腦亞微乳或所述方法制備得到的薄荷腦亞微乳用于制備治療咳嗽、上呼吸道感染、咽喉炎、鼻炎藥物的用途。所述藥物為呼吸道給藥制劑，包括但不限于噴霧劑、滴鼻劑。本發(fā)明還公開了一種薄荷腦噴霧劑，由所述水包油型薄荷腦亞微乳或所述方法制備得到的薄荷腦亞微乳制得。更優(yōu)的，所述噴霧劑中含薄荷腦的質量體積濃度為1w/v％。本發(fā)明還公開了一種制備所述薄荷腦噴霧劑的方法，包括將所述水包油型薄荷腦亞微乳添加常規(guī)溶劑制得所需濃度的噴霧劑的步驟。所述溶劑包括常規(guī)的水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖液。所述噴霧劑中還可加入適量的防腐劑，如乙酸鈉、苯甲酸、對羥基苯甲酸酯類、山梨醇等；也可以根據(jù)不同需求，加入各種添加劑(如調味劑、果味成分、香料等)，組成二級配方；還可以加入有關西藥或中草藥(如化痰、止咳類藥物)組成其他復方制劑。本發(fā)明所述的薄荷腦亞微乳制劑，利用水包油技術，將水溶性極低的薄荷腦改變成為容易吸收的亞微乳劑型，在完全不需要添加乙醇的情況下，即可制成噴霧劑型，可通過呼吸道給藥。薄荷腦氣霧還可伴隨呼吸，上達鼻腔，下達氣管、支氣管，達到良好的止咳效果。同時，由于噴霧劑不含乙醇，更適合于兒科患者使用。所述噴霧劑可用于急性、亞急性、慢性咳嗽的治療，也可以用于上呼吸道感染或各種過敏原等引起的咽喉炎、鼻炎或不適等的治療，還可用于制作滴鼻劑等制劑。本發(fā)明旨在為制備一種簡單、有效而使用方便的新型薄荷腦噴霧劑建立方法學。該方法的突出特點是不含乙醇，主要用藥部位為咽喉部。雖然鼻道用藥也較簡單、方便，但直接滴入液體制劑(絕大部分為油劑)，因局部刺激或其他不適而可接受性差。此外，無乙醇制劑，也更適合于兒科患者使用。本發(fā)明，除了以噴霧劑的形式用于急性、亞急性、慢性咳嗽的治療，也可以用于上呼吸道感染或各種過敏原等引起的咽喉炎、鼻炎或不適等的治療，還可用于制作滴鼻劑等制劑。具體實施方式實施例1薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦10g、精制桉樹油30g、大豆卵磷脂10g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳?0g薄荷腦溶于30g桉樹油中制成油相，然后加入10g大豆卵磷脂和20ml蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用蒸餾水與所述亞微乳混勻，按照所需噴霧劑的濃度，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(w/v)為1％的噴霧劑或其他濃度的噴霧劑。實施例2薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦10g、精制橄欖油30g、大豆卵磷脂10g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳?0g薄荷腦溶于30g橄欖油中制成油相，然后加入10g大豆卵磷脂和20ml蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用蒸餾水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)含量為(w/v)1％或其他濃度的噴霧劑。實施例3薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦10g、精制桉樹油30g、大豆卵磷脂10g、維生素e1.2g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳?0g薄荷腦溶于30g桉樹油中制成油相，然后加入10g大豆卵磷脂、1.2g維生素e和20ml蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用蒸餾水與所述亞微乳混勻，按照所需噴霧劑的濃度，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(w/v)為1％的噴霧劑或其他濃度的噴霧劑。實施例4薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦10g、精制橄欖油30g、蛋黃卵磷脂10g、抗壞血酸0.75g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳?0g薄荷腦溶于30g橄欖油中制成油相，然后加入10g大豆卵磷脂、0.75g抗壞血酸和20ml蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用蒸餾水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)含量為(w/v)1％或其他濃度的噴霧劑。實施例5薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦10g、精制桉樹油30g、大豆卵磷脂10g、吐溫805g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳?0g薄荷腦溶于30g桉樹油中制成油相，然后加入10g大豆卵磷脂、吐溫和20ml蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用蒸餾水與所述亞微乳混勻，按照所需噴霧劑的濃度，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(w/v)為1％的噴霧劑或其他濃度的噴霧劑。實施例6薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦10g、精制橄欖油30g、大豆卵磷脂10g、吐溫805g、維生素e1.5g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳?0g薄荷腦溶于30g橄欖油中制成油相，然后加入10g大豆卵磷脂、維生素e、吐溫和20ml蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用蒸餾水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)含量為(w/v)1％或其他濃度的噴霧劑。實施例7薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦1g、精制橄欖油3g、阿拉伯膠0.8g、西黃蓍膠0.5g、蒸餾水100ml?！局苽浞椒ā咳∷霰『赡X溶于油相，然后加入所述乳化劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用生理鹽水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(w/v)為1％或其他濃度的噴霧劑。實施例8薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦100g、精制花生油300g、聚氧乙烯脂肪酸酯80g、蒸餾水200ml?！局苽浞椒ā咳∷霰『赡X溶于油相，然后加入所述乳化劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用生理鹽水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(質量體積含量)為1％或其他濃度的噴霧劑。實施例9薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦50g、精制大豆油200g、聚山梨酯100g、甲基纖維素0.01g、蒸餾水100ml?！局苽浞椒ā咳∷霰『赡X溶于油相，然后加入所述乳化劑、助乳化劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用生理鹽水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)含量(w/v)為1％或其他濃度的噴霧劑。實施例10薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦80g、精制芝麻油300g、脂肪酸山梨坦50g、海藻酸鈉10g、維生素e1.2g、蒸餾水150ml。【制備方法】取所述薄荷腦溶于油相，然后加入所述乳化劑、助乳化劑、抗氧劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用磷酸鹽緩沖液與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(質量體積含量)為1％的噴霧劑或其他濃度的噴霧劑。實施例11薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦3g、精制菜籽油3g、西黃蓍膠1g、吐溫0.1g、抗壞血酸0.5g、蒸餾水2ml?！局苽浞椒ā咳∷霰『赡X溶于油相，然后加入所述乳化劑、助乳化劑、抗氧劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(質量體積含量)為1％的噴霧劑或其他濃度的噴霧劑。實施例12薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦80g、橄欖油300g、明膠50g、油酸1.2g、沒食子酸丙酯0.01g、蒸餾水20ml?！局苽浞椒ā咳∷霰『赡X溶于油相，然后加入所述乳化劑、助乳化劑、抗氧劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(w/v)為1％的噴霧劑。實施例13薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦50g、橄欖油100g、阿拉伯膠100g、蒸餾水120ml。【制備方法】取所述薄荷腦溶于油相，然后加入所述乳化劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)濃度含量(w/v)為1％或其他濃度的噴霧劑。實施例14薄荷腦止咳噴霧劑【配方】本實施例所述薄荷腦止咳噴霧劑配方包括如下組分：薄荷腦60g、桉樹油200g、卵磷脂50g、蒸餾水100ml?！局苽浞椒ā咳∷霰『赡X溶于油相，然后加入所述乳化劑和蒸餾水，通過乳化裝置充分乳化，制得水包油型亞微乳。最后用水與所述亞微乳混勻，制得藥物(以薄荷腦計)含量(質量體積含量)為1％或其他濃度的噴霧劑。實驗例1實驗材料1.1實驗儀器(1)medlab生物信號采集系統(tǒng)：南京美易；(2)體積描記盒：自制；(3)呼吸換能器：北京冀諾泰科技發(fā)展有限公司(4)純水儀：美國labconco公司；(5)低溫冰箱：美國formascientific公司；(6)精密天平：ag245型，瑞典mettlertoledo公司；(7)truboboy霧化吸入器，德國百瑞有限公司；1.2實驗試劑(1)受試藥物：實施例1制得噴霧劑，由杭州漢光生物醫(yī)藥技術有限公司；(2)辣椒素：sigma公司m1022，批號：106k7039v；(3)吐溫80：fxbio公司；(4)可待因：國藥集團工業(yè)有限公司，批號：201112021；(5)其他試劑為國產(chǎn)分析純。1.3實驗動物豚鼠，300-400g，雌雄不拘，購于浙江大學醫(yī)學院實驗動物中心，合格證號220010014。飼養(yǎng)環(huán)境：濕度40-60％；光照12h暗、12h明，動物自由飲水進食，動物飼養(yǎng)于清潔級動物房，本次實驗所有操作和實驗流程均遵守《動物實驗管理條例》。2實驗方法2.1引咳方法將豚鼠置于10cm×5cm×5cm描記盒中，穩(wěn)定1min后，用壓縮吸入機氣霧10-4m辣椒素溶液(對照組用溶媒代替)5min后，霧化給藥2min，繼續(xù)霧化辣椒素引咳10min，記錄此10min內豚鼠咳嗽次數(shù)。初次篩選咳嗽次數(shù)多于10次少于30次的豚鼠保留用作正式實驗。2.2實驗動物分組表1動物分組和給藥方案組別測試物n給藥途徑濃度mg/ml給藥方案1空白組7霧化0霧化溶劑對照2min2模型組8霧化0霧化溶劑對照2min3可待因50mg/ml8霧化50霧化2min4受試藥物8mg/ml7霧化85受試藥物8mg/ml7霧化20霧化2min6受試藥物8mg/ml7霧化502.3藥物配制1、辣椒素：稱取辣椒素，加入合適體積的含10％乙醇(1ml)和10％聚山梨酯80的生理鹽水中，超聲至完全溶解，再用生理鹽水稀釋至10-4m備用。2、可待因：準確稱取可待因置于研缽中反復研磨，加入適當生理鹽水，超聲溶解。2.4統(tǒng)計學分析所有實驗數(shù)據(jù)均以mean±sd表示，由ssps16.0數(shù)據(jù)處理軟件行方差分析和組間t檢驗，綜合數(shù)據(jù)，作出評價結論，p＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。3實驗結果3.1空白組和模型組呼吸波對比豚鼠置于體積描記箱中，用壓縮吸入機氣霧10-4m辣椒素溶液5min后，霧化給予受試藥物溶劑對照2min，模型組再次霧化辣椒素引咳10min(空白組霧化辣椒素溶劑)。結果顯示在初次接觸辣椒素時豚鼠均出現(xiàn)一定咳嗽，霧化溶劑2min后再次接觸辣椒素豚鼠出現(xiàn)大量咳嗽現(xiàn)象，而再次接觸辣椒素溶劑時則出現(xiàn)極少量的咳嗽。3.2受試藥物的鎮(zhèn)咳效果豚鼠在初次接觸辣椒素5min后，分別霧化給予溶劑對照a及不同濃度的受試藥物，后再次接觸10-4m辣椒素引咳10min(空白組采用辣椒素溶劑對照)，結果顯示再次接觸辣椒素能顯著誘發(fā)豚鼠咳嗽，受試藥物能劑量依賴性抑制再次接觸辣椒素誘發(fā)的豚鼠咳嗽，其在濃度為8、20、50mg/ml時的抑制率分別達到13.54％、62.86％、71.57％；陽性藥可待因亦能顯著誘導再次接觸辣椒素所誘發(fā)的豚鼠咳嗽(見下表2)。表2受試藥物的鎮(zhèn)咳效果###，p<0.001vs對照組；***，p<0.001，vs模型組4結論受試藥物能劑量依賴性地抑制短時間內再次由辣椒素引起的咳嗽，在20、50mg/ml時與模型組相比具有顯著性差異，具備進一步深入研究價值。顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護范圍之中。當前第1頁12