本發(fā)明涉及一種吡羅昔康巴布貼劑。
背景技術(shù)：
吡羅昔康(2-甲基-4-羥基-n-(2-吡啶基)-2h-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物,cas:36322-90-4)是一種非甾體抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鎮(zhèn)痛治療，可通過抑制環(huán)氧酶使組織局部前列腺素的合成減少及抑制白細胞的趨化性和溶酶體酶的釋放而起到藥理作用。但由于抑制環(huán)氧酶-2所需的濃度高于抑制環(huán)氧酶-1的濃度，因此胃腸道的不良反應(yīng)較多，以傳統(tǒng)的口服給藥方式在治療外傷及關(guān)節(jié)、軟組織、肌肉的炎癥產(chǎn)生的疼痛時，因需要服藥量較大，造成副作用較大，且無法控制藥物釋放，難于對患處進行持久有效的鎮(zhèn)痛消炎效果?，F(xiàn)有的吡羅昔康外用制劑主要為凝膠劑與貼劑，但由于載藥量較小，難于長時間的發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用。與常規(guī)外用制劑相比，水凝膠貼劑(巴布劑，cataplasm)具有載藥量大，促進藥物經(jīng)皮透過，且對皮膚無過敏反應(yīng)和刺激作用，剝離時無拉痛感且無殘留等優(yōu)點。然而由于水凝膠貼劑的藥物儲庫中載藥量較大，且一般需要敷貼較長時間，其理想的釋藥特性應(yīng)該是快速持續(xù)釋放，在快速起效的同時在整個敷貼周期內(nèi)都能持續(xù)穩(wěn)定的釋藥。對于吡羅昔康這種胃腸副作用較大的抗炎藥物來說，這點尤其重要，因此提供一種能夠快速持續(xù)釋藥的吡羅昔康巴布貼劑成為現(xiàn)有技術(shù)中亟待解決的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決前述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種吡羅昔康巴布貼劑，所述巴布貼劑由背襯層、藥物儲庫和保護層組成，其特征是所述藥物儲庫由以下重量百分比的組分組成：
作為活性成分的吡羅昔康1％～2％；
油相成分10～15％，所述油相成分由癸酸甘油酯、凡士林和月桂酸組成，癸酸甘油酯、凡士林和月桂酸的重量比為1～1.2:0.3～0.4：0.08～0.12，所述吡羅昔康分散于油相中；
作為水相成分的部分中和聚丙烯酸鈉5-10％，丙三醇15-20％，卡波姆9341％～1.5％、羥丙基甲基纖維素(hpmc)1.5～2％，ph調(diào)節(jié)劑、甘羥鋁0.2％～0.4％，依地酸鈣鈉0.1％～0.3％，二甲基亞砜(dmso)0.2～0.3％，填充劑1～3％及余量的水；所述部分中和聚乙烯酸鈉優(yōu)選為np700。所述ph調(diào)節(jié)劑為將水相成分ph調(diào)節(jié)至5～6.5的氫氧化鈉溶液。所述填充劑為高嶺土。
在研究中發(fā)現(xiàn)，將吡羅昔康溶解在油相成分后再乳化分散于水凝膠中形成藥物儲庫，既可以持續(xù)快速釋藥，又可以控制釋藥速度，從而顯著提高水凝膠貼劑中作為活性成分的吡羅昔康的透皮吸收速度，能夠?qū)崿F(xiàn)有效成分的快速和持續(xù)穩(wěn)定釋放。且在研究中我們進一步發(fā)現(xiàn)，該效果依賴于油相成分的組成配比及水相成分中特定比例n-乙酰半胱氨酸與甘氨酸的加入，油相成分經(jīng)過篩選采用了加入了少量月桂酸的月桂酸甘油酯，改變油相成分的成分及配比均會顯著影響吡羅昔康的釋放速度，，而水相成分中的特定比例的n-乙酰半胱氨酸與甘氨酸則可以使水凝膠貼劑在敷貼后期也保持較高的釋放速度。三者匹配，使得到的吡羅昔康巴布貼劑能夠兼顧快速與持續(xù)釋藥性能。在處方篩選時我們進一步發(fā)現(xiàn)，n-乙酰半胱氨酸與甘氨酸的選取與比例確定具有特定性，無論是減少其中任何一種成分，或者改變其用量，均會顯著影響到的水凝膠貼劑的釋藥性能，且上述處方僅在活性成分為吡羅昔康時效果明顯，改變活性成分時，其釋藥性能明顯低于本發(fā)明提供的吡羅昔康巴布貼劑。
具體實施方式
本發(fā)明實施例中的一種吡羅昔康巴布貼劑按照以下方法制備
1)油相成分配制，將油相成分的原料加熱至50-70℃，加入吡羅昔康微粉，攪拌分散得到油相液(1)
2)將水相成分散于水得到水凝膠，將水凝膠加熱至50～70℃后在用均混器攪拌的同時加入溫度為50-70℃的油相液(1)，油相加入后再加入填充劑后攪拌均勻；經(jīng)靜置真空脫氣后得到膏狀的藥物儲庫；
3)將藥物儲庫涂布于背襯層上，并在上表面貼附保護層。得到吡羅昔康巴布貼。得到的一種吡羅昔康巴布貼劑的規(guī)格為3g藥物儲庫/34cm2背襯層
所有實施例及對照例中，部分中和聚丙烯酸鈉為np700(showadenkokk生產(chǎn))，填充劑為2％高嶺土。
實施例1～6的配方見下表
對照例1～6的配方見下表
與實施例1～6相比，對照例1～6的配方中部分改變油相成分配比(對照例1、2)，部分不加入dmso(對照例3、4)，將dmso替換為常用的溶劑丙二醇或n-甲基吡咯烷酮(nmp)(對照例5、6)
通過對實施例1～6得到的巴布劑進行考察，可知其外觀平整、均勻，藥物儲庫膏體光滑；成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜殘留量均符合要求。
藥理實施例1體外釋放實驗
按照中國藥典2010版第二部附錄xd中釋放度測定法中第三法(槳碟法，用于透皮貼劑)中提供的方法對實施例1～6得到的巴布貼緊急釋放度測定。具體方法如下
試驗以生理鹽水為釋放介質(zhì)，將釋放介質(zhì)加入溶出杯內(nèi)，預(yù)溫至(32±0.5℃)將巴布劑除去保護層，裁剪成2.5cmx7.5cm大小，平放入透析袋(截留分子量14,000)中，釋放面朝上,置于兩層碟片之間，使碟片邊緣夾住透析袋兩端，再用皮筋纏繞固定,以固定碟片。于10min、20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分別從溶出杯內(nèi)取樣6ml，并補充等體積(32+0.5)℃新鮮釋放介質(zhì)，平行試驗6片，取平均值計算。經(jīng)過檢測表明，本申請實施例中的巴布劑的體外釋放度均在2h達到90％以上。
藥理實施例2，體外透皮實驗
采用改良franz擴散池法，以離體3月齡大鼠腹部皮膚為屏障，用實施例1～6及對照例1～6制備得到的巴布貼劑進行進行體外透皮試驗。具體實驗方法為：
取3月齡健康大鼠麻醉處死后，用剪刀除盡腹部毛，取下無損傷的皮膚，除去皮下組織，洗凈后分別固定于franz擴散池的釋放口，接受室中加入ph7.4磷酸緩沖液作釋放介質(zhì)，保持內(nèi)皮層與溶液密切接觸。將揭去保護層的巴布劑貼于皮膚上，調(diào)節(jié)水浴使外層套層溫度恒定于(32±0.5)℃，攪拌速度為100rpm，分別于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小時吸取釋放介質(zhì)4ml，同時補加等量pbs液。計算累計吸收百分?jǐn)?shù)(即累計透過的吡羅昔康占藥物儲庫中吡羅昔康總量的百分比分?jǐn)?shù))結(jié)果如下表
上述結(jié)果表明，本發(fā)明提供的一種吡羅昔康巴布貼劑，在進行體外透皮吸收實驗時，12h的累計藥物透過率均高于75％，且藥物釋放率隨時間增加速度較為均勻、說明本發(fā)明采用的技術(shù)方案中，通過分別優(yōu)選油相成分與水相成分的組成，既提高了一種吡羅昔康巴布貼劑的透皮吸收速度，又能夠控制藥物在整個敷貼時間段內(nèi)較為均勻的釋放，實現(xiàn)了兩種特性的平衡。在處方篩選時我們發(fā)現(xiàn)油相成分優(yōu)選癸酸甘油酯、凡士林和月桂酸的組合，水相成分優(yōu)選加入少量的dmso，僅有同時具備處方范圍內(nèi)的上述成分，才能實現(xiàn)吡羅昔康快速均勻釋放的效果。通過與對比例的對照實驗表明，改變油相成分成分，不加入dmso或?qū)⑵涮鎿Q為類似的丙二醇或nmp，均會影響吡羅昔康的釋放效果，且在進一步實驗中我們還發(fā)現(xiàn)，該輔料配方與吡羅昔康均有關(guān)聯(lián)性，當(dāng)改變活性成分時，即使采用同樣的輔料配方，也會無法產(chǎn)生本發(fā)明提供的一種吡羅昔康巴布貼劑具有的快速均勻釋藥效果。