技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于中醫(yī)制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種抗人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：：人類乳頭瘤病毒（稱為hpv病毒）屬于乳頭多瘤空泡病毒科乳頭瘤病毒屬，是一種嗜上皮膚性病毒，易感染人和動(dòng)物表皮和粘膜磷狀上皮，hpv感染表皮引起的增生性病變稱為疣，感染粘膜磷狀上皮引起的增生性病變稱為乳頭瘤。長期以來，已知hpv容易引起人類的良性腫瘤和疣，從而嚴(yán)重危及人體的健康；自提出hpv是性傳播致癌因素以來，已成為腫瘤病毒病因研究的熱門課題和開發(fā)重點(diǎn)。在我國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中，疣又稱“刺猴”，癥狀為芝麻或米粒大小的扁平丘疹，或分散、或聚集成片，偶有沿抓痕分布排列成條狀，可傳染他人。中醫(yī)“緒病源候論”“癭瘤等諸候，疣目候中記載：疣目者人手足邊或生如豆，或如結(jié)筋，或五個(gè)或十個(gè)相連肌里，粗強(qiáng)于肉，謂之疣目。研究表明，疣和乳頭瘤的發(fā)病與機(jī)體免疫功能的降低、皮膚擦傷或搔抓等因素有關(guān)。目前，治療疣和乳頭瘤的方法很多，例如利用激光、冷凍、手術(shù)等方法，而藥物方面則采用了“基因誘導(dǎo)特異性抗病毒療法”，另外還有一些中藥制劑也被應(yīng)用于該領(lǐng)域。雖然治療方法很多，但總的來說仍然存在很多問題。冷凍、激光、手術(shù)只能切除了皮膚粘膜表面的疣體，而對潛伏在粘膜上的hpv病毒沒有作用，仍然會(huì)復(fù)發(fā)?；蛘T導(dǎo)抗病毒療法雖然有效果，但是價(jià)格昂貴，難以接受。而普通的中藥制劑藥力一般，不能達(dá)到皮膚粘膜也仍然不能奏效。因此，仍然需要開發(fā)能有效治療疣和乳頭瘤且不容易復(fù)發(fā)的藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：：為解決現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)難題，本發(fā)明提供了一種抗人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑，其原理是采用膜上祛除疣體、滅殺病毒，膜下徹底去掉復(fù)發(fā)病灶治愈hpv病毒，鏟除病灶，進(jìn)行膜上、下同步治療，臨床效果明顯，療效可靠。本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的發(fā)明目的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，提供了一種抗人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑，其是由以下原料按重量份數(shù)比制成：蒼術(shù)8-12份、龍膽草6-12份、車前子8-12份、澤瀉6-12份、柴胡8-12份、咸酸蔃6-12份、紫花地丁8-12份、蒲公英8-15份、依曲替酸15~20份、枸櫞酸鉀15~20份。在上述的實(shí)施方式中，用來制備所述復(fù)方中藥制劑的原料來源及其作用功效如下：蒼術(shù)，為菊科植物茅蒼術(shù)atractylodeslancea（thunb.）dc.或北蒼術(shù)atractylodeschinensis（dc.）koidz.的干燥根莖。辛、苦，溫。歸脾、胃、肝經(jīng)。具有燥濕健脾，祛風(fēng)散寒，明目的功效。用于脘腹脹滿，泄瀉，水腫，腳氣痿躄，風(fēng)濕痹痛，風(fēng)寒感冒，夜盲。龍膽草，為龍膽科植物條葉龍膽gentianamanshuricakitag.、龍膽gentianascabrabunge、三花龍膽gentianatriflorapall或堅(jiān)龍膽gentianarigescensfranch.的干燥根及根莖?？啵?。歸肝、膽經(jīng)。具有清熱燥濕，瀉肝膽火的功效。用于濕熱黃疸，陰腫陰癢，帶下，強(qiáng)中，濕疹瘙癢，目赤，耳聾，脅痛，口苦，驚風(fēng)抽搐。車前子，為車前科植物車前plantagoasiatical.或平車前plantagodepressawilld.的干燥成熟種子。甘，微寒。歸肝、腎、肺、小腸經(jīng)。具有清熱利尿，滲濕通淋，明目，祛痰的功效。用于水腫脹滿，熱淋澀痛，暑濕泄瀉，目赤腫痛，痰熱咳嗽。澤瀉，為澤瀉科植物澤瀉alismaorientalis（sam.）juzep.的干燥塊莖。甘，寒。歸腎、膀胱經(jīng)。歸腎、膀胱經(jīng)。具有利小便，清濕熱的功效。用于小便不利，水腫脹滿，泄瀉尿少，痰飲眩暈，熱淋澀痛；高血脂。柴胡，為傘形科植物柴胡bupleurumchinensedc.或狹葉柴胡bupleurumscorzonerifoliumwilld.的干燥根。苦，微寒。歸肝、膽經(jīng)。具有和解表里，疏肝，升陽的功效。用于感冒發(fā)熱，寒熱往來，胸脅脹痛，月經(jīng)不調(diào)，子官脫垂，脫肛。咸酸蔃，為紫金?？浦参锇谆ㄋ崽俟母Ｎ陡仕?，性平。活血調(diào)經(jīng)；清熱利濕；消腫解毒。主閉經(jīng)；痢疾；腹瀉；小兒頭瘡；皮膚瘙癢；跌打損傷；外傷出血；毒蛇咬傷。紫花地丁，為堇菜科植物紫花地丁violayedoensismakino的干燥全草?？唷⑿?，寒。歸心、肝經(jīng)。具有清熱解毒，涼血消腫的功效。用于疔瘡腫毒，癰疽發(fā)背，丹毒，毒蛇咬傷。蒲公英，為菊科植物蒲公英taraxacummongolicumhand.-mazz.、堿地蒲公英taraxacumsinicumkitag.或同屬數(shù)種植物的干燥全草?？唷⒏?，寒。歸肝、胃經(jīng)。具有清熱解毒，消腫散結(jié)，利尿通淋的功效。用于疔瘡腫毒，乳癰，瘰癘，目赤，咽痛，肺癰，腸癰，濕熱黃疸，熱淋澀痛。依曲替酸又稱阿維a，是依曲替酯的活性代謝產(chǎn)物。依曲替酸不僅能夠治療銀屑病，還能夠治療其他角化異常性皮膚病如魚鱗病、可變性紅斑角皮癥、副腫瘤性肢端角化、厚甲癥等，另外依曲替酸還能夠治療某些皮膚腫瘤以及大皰性皮膚病。但是，依曲替酸在臨床治療過程中會(huì)出現(xiàn)許多不良反應(yīng)：(1)、皮膚黏膜及皮膚附屬器的損害：表現(xiàn)為干燥脫屑龜裂，可出現(xiàn)口干眼干鼻干?；颊呖沙霈F(xiàn)唇炎口角炎結(jié)膜炎。指甲可出現(xiàn)分離營養(yǎng)不良等損害。毛發(fā)可脫落。(2)、肝功能及血脂的影響：長期用藥尤其劑量較大時(shí)可引起肝功能異常以及血脂尤其是甘油三酯的升高。(3)、肌肉骨骼以及神經(jīng)系統(tǒng)的影響：長期用藥可出現(xiàn)骨肥大，骨膜韌帶及肌腱鈣化。研究發(fā)現(xiàn)乳頭瘤病毒才是皮膚疣的病因，而病因生長在皮下粘膜的下面。乳頭瘤病毒的致癌機(jī)制、病毒型別、病毒基因與宿主細(xì)胞的整合，機(jī)體免疫狀態(tài)等多種因素相互作用的結(jié)果。病毒具有誘導(dǎo)細(xì)胞分裂周期加快，出現(xiàn)乳頭瘤改變。病毒主要集中在顆粒層中的細(xì)胞核內(nèi)，在表皮的顆粒層出現(xiàn)挖空細(xì)胞，病毒隨表皮更新而排除體外，可造成自身接種傳染或人與人的傳染。因此，如何找到病因，并從細(xì)胞整合中分離病毒細(xì)胞，再將其滅殺，即是治療乳頭瘤的關(guān)鍵也是抑制癌變的有力措施，也是予防和防止病毒傳染的根本方法。本發(fā)明采用依曲替酸的直接抗hpv作用，具有調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞分化，增殖作用，抑制表皮細(xì)胞的終未分化，具有抗增生，抗腫瘤作用，可中止、抑制甚至可使癌細(xì)胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)，還可直接抑制化學(xué)致癌物的活性。可進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)與受體結(jié)合，形成復(fù)合物又與dna中的特異性因子結(jié)合。優(yōu)先允許正常表皮分化，抑制發(fā)育異常的表皮細(xì)胞，并促使惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，還具有調(diào)節(jié)免疫作用。人類乳頭瘤病毒有120多種類型，但是其病因同源，其特點(diǎn)是：病毒都在皮膚粘膜的下面，而上面則是長在皮膚上的疣體或各種類型的乳頭瘤體。所以，能解皮膚粘膜之下的病毒、鏟除病灶就會(huì)使膜上皮膚的、瘤體逐步萎縮、凋亡而從皮上脫落。為了增強(qiáng)依曲替酸的抗hpv效果，同時(shí)減少因依曲替酸的使用帶來的毒副作用，本發(fā)明將依曲替酸和中藥組合物結(jié)合應(yīng)用，達(dá)到了意想不到的效果。本發(fā)明的中藥組方是根據(jù)我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論的辯證施治原則配方而成，清熱、祛濕、消腫，并可直達(dá)病灶，軟化疣體。其中，紫花地丁、蒲公英、咸酸蔃清熱解毒，活血化瘀。蒼術(shù)、龍膽草、柴胡清熱燥濕，瀉火解毒，具有抗菌、抗病毒作用，利用柴胡使解毒藥力里、表同時(shí)發(fā)揮作用，提升機(jī)體陽氣，增加機(jī)體能量。車前子、澤瀉健脾利濕，祛風(fēng)排毒。依曲替酸分離hpv病毒細(xì)胞與正常細(xì)胞的整合，在皮膚膜下殺死病毒；利用微量元素鉀的特殊功能攜帶清熱解毒活性成分進(jìn)入細(xì)胞滅殺病毒。在一個(gè)優(yōu)選地的實(shí)施方式中，本發(fā)明一種抗人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑是由以下材料按重量份數(shù)比制成的：蒼術(shù)10份、龍膽草12份、車前子10份、澤瀉12份、柴胡12份、咸酸蔃8份、紫花地丁12份、蒲公英12份、依曲替酸15份、枸櫞酸鉀15份。在一個(gè)優(yōu)選地的實(shí)施方式中，本發(fā)明一種抗人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑是由以下材料按重量份數(shù)比制成的：蒼術(shù)12份、龍膽草12份、車前子12份、澤瀉10份、柴胡10份、咸酸蔃10份、紫花地丁12份、蒲公英15份、依曲替酸18份、枸櫞酸鉀18份。在一個(gè)優(yōu)選地的實(shí)施方式中，本發(fā)明一種抗人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑是由以下材料按重量份數(shù)比制成的：蒼術(shù)10份、龍膽草10份、車前子10份、澤瀉12份、柴胡12份、咸酸蔃12份、紫花地丁12份、蒲公英10份、依曲替酸20份、枸櫞酸鉀20份。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療人類乳頭瘤病毒的復(fù)方中藥制劑的制備方法，工藝簡單可靠，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。該制備方法包括以下步驟：(1)、按重量份數(shù)比稱取蒼術(shù)、龍膽草、車前子、澤瀉、柴胡、咸酸蔃、紫花地丁、蒲公英，粉碎，過80-200目篩，粉末混勻，備用；(2)、向粉末中加入6-10倍重量的40-85％乙醇溶液，浸漬3-8天，期間攪拌3-6次，過濾，濾液備用；(3)、將濾液在55-60℃、負(fù)壓4kg/㎝2的攪拌狀態(tài)下去除乙醇，待濾液的總重量減少至1/2時(shí)停止，將余下的中藥液體在80-90℃、負(fù)壓4kg/㎝2下濃縮，當(dāng)中藥液體的總重量減少至原濾液總重量的1/5-1/4時(shí)，停止?jié)饪s、備用；(4)、將濃縮后所剩的中藥液體加入依曲替酸、枸櫞酸鉀，充分混合，加入藥學(xué)上可接受的輔料后，制成丸劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、散劑等常見劑型。優(yōu)選地，本發(fā)明的復(fù)方制劑為丸劑，規(guī)格1克/1丸。服用方式為口服：每日早、晚各一次、每次一丸（一克）。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下積極效果：(1)、本發(fā)明從皮膚粘膜下入手滅殺病毒，將中西醫(yī)和營養(yǎng)學(xué)理論相結(jié)合，采用內(nèi)、外上下整體統(tǒng)一的治療方法，利用依曲替酸有效的分離了病毒細(xì)胞和正常細(xì)胞的整合，使清熱、祛濕、解毒的中藥制劑滅殺病毒細(xì)胞，消除了病毒病灶使皮上疣體逐漸萎縮、脫落。采用微量元素鉀將營養(yǎng)元素代入正常細(xì)胞、修復(fù)受損的正常細(xì)胞，同時(shí)把殘留物代謝出體內(nèi)。(2)、本發(fā)明的積極效果還在于乳頭瘤病毒結(jié)構(gòu)復(fù)雜，又與正常細(xì)胞和其他特異細(xì)胞整合一體，只有在保護(hù)正常細(xì)胞前提下、滅殺病毒細(xì)胞才是治療乳頭瘤病毒的關(guān)鍵屆是本發(fā)明的創(chuàng)造性特點(diǎn)。病毒滅殺后，必須排出體外，受損的正常細(xì)胞也必須修復(fù)，將營養(yǎng)物質(zhì)代入細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞再生是配合治療的同步措施，將滅殺病毒的藥力代入細(xì)胞內(nèi)，再將滅殺的病毒殘?bào)w代出細(xì)胞代謝出體外，采用唯一可完成上述作用的微量元素鉀作為載體，是實(shí)現(xiàn)治療，康復(fù)的有效措施，這是本發(fā)明治療乳頭瘤病毒的特效優(yōu)越性。(3)、由于從乳頭瘤病毒的病因入手殺滅病毒使皮上的疣體，瘤體失去生存的基礎(chǔ)，在病毒消滅之后，疣體，瘤體便會(huì)萎縮脫掉，免去了手術(shù)之苦，從根上治療一治雙效是本發(fā)明又一創(chuàng)造性優(yōu)勢。具體實(shí)施方式：通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明，在不背離本發(fā)明的技術(shù)解決方案的前提下，對本發(fā)明所作的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易實(shí)現(xiàn)的任何改動(dòng)或改變都將落入本發(fā)明的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。實(shí)施例1：稱取蒼術(shù)10克、龍膽草12克、車前子10克、澤瀉12克、柴胡12克、咸酸蔃8克、紫花地丁12克、蒲公英12克，粉碎，過200目篩，粉末混勻，備用；向粉末中加入10倍重量的65％乙醇溶液，浸漬7天，期間攪拌4次，過濾，濾液備用；將濾液在60℃、負(fù)壓4kg/㎝2的攪拌狀態(tài)下去除乙醇，待濾液的總重量減少至1/2時(shí)停止，將余下的中藥液體在90℃、負(fù)壓4kg/㎝2下濃縮，當(dāng)中藥液體的總重量減少至原濾液總重量的1/5時(shí)，停止?jié)饪s、備用；將濃縮后所剩的中藥液體加入依曲替酸15克、枸櫞酸鉀15克，充分混合，加入適量淀粉、蜂蜜、麥芽糊精，制成丸劑，規(guī)格1克/1丸。實(shí)施例2：稱取蒼術(shù)12克、龍膽草12克、車前子12克、澤瀉10克、柴胡10克、咸酸蔃10克、紫花地丁12克、蒲公英15克，粉碎，過100目篩，粉末混勻，備用；向粉末中加入8倍重量的40％乙醇溶液，浸漬8天，期間攪拌3次，過濾，濾液備用；將濾液在55℃、負(fù)壓4kg/㎝2的攪拌狀態(tài)下去除乙醇，待濾液的總重量減少至1/2時(shí)停止，將余下的中藥液體在85℃、負(fù)壓4kg/㎝2下濃縮，當(dāng)中藥液體的總重量減少至原濾液總重量的1/4時(shí)，停止?jié)饪s、備用；將濃縮后所剩的中藥液體加入依曲替酸18克、枸櫞酸鉀18克，充分混合，加入適量淀粉、蜂蜜、麥芽糊精，制成丸劑，規(guī)格1克/1丸。實(shí)施例3：稱取蒼術(shù)10克、龍膽草10克、車前子10克、澤瀉12克、柴胡12克、咸酸蔃12克、紫花地丁12克、蒲公英10克，粉碎，過80-200目篩，粉末混勻，備用；向粉末中加入6倍重量的80％乙醇溶液，浸漬5天，期間攪拌5次，過濾，濾液備用；將濾液在60℃、負(fù)壓4kg/㎝2的攪拌狀態(tài)下去除乙醇，待濾液的總重量減少至1/2時(shí)停止，將余下的中藥液體在80℃、負(fù)壓4kg/㎝2下濃縮，當(dāng)中藥液體的總重量減少至原濾液總重量的1/5時(shí)，停止?jié)饪s、備用；將濃縮后所剩的中藥液體加入依曲替酸20克、枸櫞酸鉀20克，充分混合，加入適量淀粉、蜂蜜、麥芽糊精，制成丸劑，規(guī)格1克/1丸。試驗(yàn)例1：臨床效果研究1、診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)現(xiàn)代中醫(yī)診斷學(xué)所記載的乳頭瘤病毒疾病學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，人類乳頭瘤病毒表征為：氣血失和、復(fù)感外邪，濕熱邪毒郁于肌膚，出現(xiàn)疣體，瘤體，屬性接觸傳播性疾病，皮疹數(shù)量較多或疣體較大，表面濕潤或見糜爛滲液，口渴，小便赤紅，大便干結(jié)等。凡具以上征狀均可納入標(biāo)準(zhǔn)。2、給藥方法：口服給藥：早、晚各一次，每次一丸，（一克）。每十天為一個(gè)療程，共分三個(gè)療程。本發(fā)明組：按照本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的丸劑。對比組1：按照本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的丸劑，區(qū)別在于不含枸櫞酸鉀。對比組2：按照本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的丸劑，區(qū)別在于原料組成為：蒼術(shù)10克、龍膽草12克、車前子10克、澤瀉12克、咸酸蔃8克、紫花地丁12克、蒲公英12克、依曲替酸15克、枸櫞酸鉀15克。對比組3：按照本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的丸劑，區(qū)別在于原料組成為：蒼術(shù)10克、龍膽草12克、車前子10克、澤瀉12克、柴胡12克、紫花地丁12克、蒲公英12克、依曲替酸15克、枸櫞酸鉀15克。對比組4：依曲替酸。3、功效判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)所述體征表現(xiàn)：-治愈：給藥2-3個(gè)療程后，無復(fù)發(fā)，檢測陰性者。-顯效：給藥1-3個(gè)療程后有明顯緩解，消除癥狀70%以上，復(fù)發(fā)無跡象者。-有效：給藥1-3個(gè)療程后有緩解或癥狀消除50%以上，并有繼續(xù)治療前途。-無效：給藥1-3個(gè)療程狀態(tài)無緩解或無消除跡象為。4、臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果：表1各組患者療效比較組別例數(shù)治愈顯效有效無效有效率本發(fā)明組644965493.75%對比組1321881584.38%對比組23214621068.75%對比組3321672778.13%對比組4321364971.88%如表1所示，在本發(fā)明組與對比組1-4的療效比較結(jié)果中，本發(fā)明組的有效率達(dá)到93.75%，顯著大于對比組1-4，并且治愈率也顯著較高，表明本發(fā)明組的特定組方具有更好的治療效果。另外，在治療期間對用藥患者進(jìn)行連續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組和對比組1-3未見明顯皮疹等毒副作用，而對比組4中出現(xiàn)3例皮疹患者，2例血脂異?；颊撸砻鞅景l(fā)明的藥物組合物對人體的毒副作用小。試驗(yàn)例2：典型病例病例1：黃某，女，31歲，2015年3月2日初診：患者1月前因外陰瘙癢、白帶異味量多醫(yī)院就診婦檢見陰道口紅褐色敷生物，查hpv全套顯示hpv16（+）診斷為尖銳濕疣，予藥物口服+外用治療，1療程后復(fù)查癥狀無改善，建議電燒灼治療，患者拒絕，經(jīng)人介紹來我處求診，鑒于患者診斷明確，伴有口苦咽干，煩躁易怒，大便，小便黃赤，睡眠欠佳，舌質(zhì)紅，苔黃膩，肪弦滑內(nèi)服治療，囑治療期間禁止性生活，1療程后復(fù)診患者睡眠明顯好轉(zhuǎn)，無口咽干，大便溏，小便正常，繼服丸劑3療程后，患者復(fù)查hpv全套示陰性，疣體消失，現(xiàn)已痊愈懷孕生子，母女健康。病例2：謝某，女，28歲，2015年4月8日初診：患者1周前因外陰瘙癢、白帶異味量多醫(yī)院就診婦檢見陰道口紅褐敷生物，查hpv全套顯示hpv52（+）及hpv68（+），診斷為尖銳濕疣，來我處求診，鑒于患者診斷明確，伴有納食欠佳，煩躁，舌質(zhì)好，苔黃膩，脈弦，丸劑內(nèi)服治療1療程復(fù)診患者納食增加，大便溏結(jié)不爽，小便正常，繼服丸劑2療程后，患者復(fù)查hpv全套示陰性，疣體消失。病例3：歐某，男，43歲，2013年9月3日初診：患者1周前因外陰瘙癢、丘疹、糜爛滲液醫(yī)院就診龜頭處紅褐色敷生物、周圍小皰疹，查hpv全套顯示hpv81（+），皰疹病毒ii抗體ig10u/ml，診斷為尖銳濕疣，生殖道皰疹。來我處求診，鑒于患者診斷明確，伴有夜間睡眠欠佳，大便正常，小便頻數(shù)刺痛，外陰刺癢不適，煩躁，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦。服本發(fā)明中藥丸劑+治療單純皰疹中藥制劑治療，2療程后復(fù)診患者外陰刺癢減輕，夜間睡眠好轉(zhuǎn)，小便正常，繼服尖銳濕疣丸加單純皰疹方劑1療程，患者復(fù)查hpv全套示陰性，皰疹病毒ii抗體ig10u/ml，疣體消失、局部無水皰、滲液。當(dāng)前第1頁12