本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種利用金銀花有效部位組合物制成的腸溶微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
金銀花味甘、性寒，具有清熱解毒消腫的功能，為治溫病初期，外感風(fēng)熱，癰瘡癤腫之要藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明金銀花主要的藥理作用有(1)抑菌作用：金銀花對(duì)金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌等多種致病菌均有較強(qiáng)的抑菌作用；(2)抗病毒作用：金銀花對(duì)流感病毒、狐兒病毒、皰疹病毒、合胞病毒和柯薩奇b組3型病毒、鉤端螺旋體，猴免疫缺陷病毒等均有不同程度的抑制作用。(3)消除水腫：金銀花能促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，對(duì)炎癥早期的毛細(xì)血管通透性增高和滲出性水腫有明顯的抑制作用；(4)增強(qiáng)免疫功能：金銀花能促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬功能。(5)止血作用：金銀花及其所含的有機(jī)酸類化合物可通過抑制adp誘導(dǎo)血小板的激活，而抑制血小板聚集。另外還有抗過敏、抗氧化、降血脂、降血糖、抗腫瘤等藥理作用。
目前臨床上使用的金銀花制劑主要以黃酮類、有機(jī)酸類及揮發(fā)油類部位作為有效部位發(fā)揮清熱解毒作用，中國(guó)藥典以綠原酸及木犀草苷含量作為金銀花藥材的質(zhì)量控制指標(biāo)。目前上市的金銀花制劑主要有金銀花露、金銀花合劑、金銀花糖漿、復(fù)方金銀花顆粒及復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚金銀花注射液。現(xiàn)有制劑含有的有效部位存在差異，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)沒有統(tǒng)一，但功能主治基本相同。這主要是有機(jī)酸、黃酮類及揮發(fā)油類有效部位間理化性質(zhì)存在較大差異，單一提取方法不可能將三類部位同時(shí)提取分離，沒有將三類有效部位有機(jī)融合在一起，沒有實(shí)現(xiàn)三類有效部位協(xié)同功效，可能僅僅發(fā)揮了金銀花的部分效果。
多組分、多靶點(diǎn)作用是中藥的作用特點(diǎn)，中藥在治療慢性腸炎方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。慢性腸炎屬于中醫(yī)“不利”、“泄瀉”、“休息痢”范疇，金銀花抗病毒、止血、消除水腫及增強(qiáng)免疫功能的藥理作用正好與慢性腸炎臨床癥狀相對(duì)應(yīng)。
慢性腸炎指腸道的慢性炎癥性疾病，長(zhǎng)期慢性、間斷性腹部隱痛、腹脹、腹瀉為本病主要表現(xiàn)，急性炎癥期尚有發(fā)熱、失水、酸中毒或休克出血表現(xiàn)。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，其病因可能與細(xì)菌、霉菌、病毒、原蟲等微生物感染有關(guān)、也可能為過敏、變態(tài)反應(yīng)等原因所致，確切發(fā)病原因目前尚不清楚。針對(duì)腸道炎癥一般通過敏感菌試驗(yàn)選擇抗菌藥物，但由于本病病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)用抗菌藥物往往導(dǎo)致菌群失調(diào)而加重病情。因此，目前西藥的治療方法主要采用對(duì)癥治療，比如采取止瀉、退熱或解痙藥物等。因此急需尋找有效治療慢性腸炎的藥物或方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種有效治愈慢性腸炎的中藥制劑，分別提取分離金銀花中總黃酮、總有機(jī)酸及揮發(fā)油類部位，將各部位按提取率進(jìn)行配比得金銀花有效部位組合物，進(jìn)一步制備金銀花組合物腸溶微丸，提高藥物在病變部位的濃度，充分利用金銀花多部位多靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢(shì)、最大限度發(fā)揮金銀花治療熱癤瘡瘍、抗菌消炎、清熱解毒、止血止痢之功效，給臨床提供一種有效治愈慢性腸炎的中藥制劑。
技術(shù)方案：
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種利用金銀花有效部位組合物制成的腸溶微丸及其制備方法，該腸溶微丸由金銀花的有機(jī)酸類有效部位、黃酮類有效部位、總揮發(fā)油及賦形劑組成。
優(yōu)選地，所述的金銀花有機(jī)酸類有效部位、黃酮類有效部位及總揮發(fā)油部位的重量比為1∶1∶0.1。
優(yōu)選地，所述賦形劑為空白丸芯、稀釋劑、崩解劑及腸溶包衣材料。
優(yōu)選地，所述的空白丸芯為蔗糖型丸芯、乳糖型丸芯中的一種或兩種的混合物。
優(yōu)選地，所述的稀釋劑為微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉、蔗糖中的一種或幾種的混合物。
優(yōu)選地，所述的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種混合物。
優(yōu)選地，所述的腸溶包衣材料為eudragitl30d-55、鈦白粉。
具體制備步驟為：
(1)有效部位組合物的制備：將含有金銀花有機(jī)酸類的有效部位、黃酮類有效部位及金銀花總揮發(fā)油的部位混合，并低溫粉碎，即得金銀花有效部位的組合物；
(2)載藥微丸的制備：取金銀花有效部位組合物、稀釋劑及崩解劑混合均勻，置于包衣造粒機(jī)的飼料室中，將50～60目空白丸芯置于造粒室內(nèi)，表面噴灑粘合劑水溶液，采用離心造粒粉末層積法制備金銀花有效部位組合物載藥微丸，待載藥微丸長(zhǎng)大約24～30目，開啟出料口，取出，40℃烘干，用標(biāo)準(zhǔn)篩篩分，收取24～30目微丸，備用；
(3)包衣微丸的制備：取檸檬酸三乙酯、滑石粉加適量純化水混合，高速剪切勻化使分散均勻，與eudragitl30d-55水分散液混合均勻得包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌，稱取載藥微丸，置于流化床包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，包衣增重10％；在操作過程中保持微丸不黏結(jié)，包衣完成后將此微丸與0.2％(w)的微粉硅膠混勻，40℃烘箱干燥24h，篩取24-30目之間微丸，即得。
附圖說(shuō)明
附圖為不同的時(shí)間綠原酸及木犀草苷自金銀花微丸中的釋放度曲線。
具體實(shí)施方式
下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干變型和改進(jìn)，這些也應(yīng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
(1)有效部位組合物的制備：
取金銀花并粉碎處理，加8倍重量的水回流煎煮3次，每次煎煮時(shí)間2h，過濾，且合并3次煎煮液，再濃縮為相對(duì)密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量為70％，靜置24h，過濾，取續(xù)濾液減壓濃縮，并回收乙醇至原體積的1/5，濃縮液加4倍重量的水稀釋，得有機(jī)酸粗提液；粗提液調(diào)節(jié)ph至3.0，經(jīng)大孔吸附樹脂吸附，先后經(jīng)7倍柱體積水及10倍柱體積75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥即得有機(jī)酸類的有效部位；
取金銀花并粉碎處理，加入20倍重量的65％乙醇回流提取3次，每次提取時(shí)間為1.5h，并將提取液合并；將提取液過濾，用石油醚處理以除去脂溶性部位，然后用等體積量的乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓濃縮后轉(zhuǎn)入水相得黃酮類粗提液；粗體液經(jīng)大孔樹脂吸附，用5倍柱體積95％乙醇(ph11)洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥即得黃酮類的有效部位；
金銀花總揮發(fā)油部位的提?。喝〗疸y花并粉碎處理，加入10倍量純水浸泡2h，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時(shí)間為4h；
將金銀花有機(jī)酸類有效部位、黃酮類有效部位及總揮發(fā)油有效部位按重量比1∶1∶0.1混合、低溫粉碎即得金銀花有效部位的組合物。
(2)載藥微丸的制備∶
取金銀花有效部位組合物200g、乳糖200g及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g混合均勻，置于包衣造粒機(jī)的飼料室中，將50-60目蔗糖空白丸芯置于造粒室內(nèi)，以3％羥丙基甲基纖維素為黏合劑，采用離心造粒粉末層積法制備金銀花有效部位組合物載藥微丸，待載藥微丸長(zhǎng)大約24～30目，開啟出料口，取出，40℃烘干，用標(biāo)準(zhǔn)篩篩分，收取24～30目微丸，備用。
(3)包衣微丸的制備：
取檸檬酸三乙酯10g、滑石粉20g加適量純化水混合，高速剪切勻化使分散均勻，與聚合物重量為200g的eudragitl30d-55水分散液混合均勻得包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌；稱取200g載藥微丸，置于流化床包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，包衣增重10％。在操作過程中保持微丸不黏結(jié)，包衣完成后將此微丸與0.2％(w)的微粉硅膠混勻，40℃烘箱干燥24h，篩取24-30目之間微丸即得金銀花有效部位組合物腸溶微丸。
實(shí)施例2
(1)有效部位組合物的制備：
取金銀花并粉碎處理，加8倍量水回流煎煮3次，每次煎煮時(shí)間2h，濾過，且合并3次煎煮液，再濃縮至相對(duì)密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量為70％，靜置24h后，濾過，取續(xù)濾液減壓濃縮回收乙醇至原體積的1/5，濃縮液加4倍量的水稀釋得有機(jī)酸粗提液；粗提液調(diào)節(jié)ph至3.0，經(jīng)大孔吸附樹脂吸附，先后經(jīng)7倍柱體積水及10倍柱體積75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空干燥即得有機(jī)酸類有效部位；
取金銀花并粉碎處理，加入20倍量65％乙醇回流提取3次，每次提取時(shí)間為1.5h，并將提取液合并；將提取液過濾，用石油醚處理以除去脂溶性部位，然后用等體積乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，減壓濃縮后轉(zhuǎn)入水相得黃酮類粗提液；粗體液經(jīng)大孔樹脂吸附，用5倍柱體積95％乙醇(ph11)洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥即得黃酮類有效部位；
金銀花總揮發(fā)油包的提取：取金銀花并粉碎處理，加入10倍量純水浸泡2h，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取時(shí)間為4h；
將金銀花有機(jī)酸類有效部位、黃酮類有效部位及揮發(fā)油包合物按重量比1∶1∶0.1混合、低溫粉碎即得金銀花有效部位組合物。
(2)載藥微丸的制備：
取金銀花有效部位組合物200g、乳糖200g及干淀粉20g混合均勻，置于包衣造粒機(jī)的飼料室中，將50-60目蔗糖空白丸芯置于造粒室內(nèi)，以3％羥丙基甲基纖維素為黏合劑，采用離心造粒粉末層積法制備金銀花有效部位組合物載藥微丸，待載藥微丸長(zhǎng)大約24～30目，開啟出料口，取出，40℃烘干，用標(biāo)準(zhǔn)篩篩分，收取24～30目微丸，備用。
(3)包衣微丸的制備：
取檸檬酸三乙酯10g、滑石粉20g、鈦白粉10g加適量純化水混合，高速剪切勻化使分散均勻，與聚合物重量為200g的eudragitl30d-55水分散液混合均勻得包衣液，包衣過程中持續(xù)攪拌。稱取200g載藥微丸，置于流化床包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，包衣增重10％。在操作過程中保持微丸不黏結(jié)，包衣完成后將此微丸與0.2％(w)的微粉硅膠混勻，40℃烘箱干燥24h，篩取24-30目之間微丸即得金銀花有效部位組合物腸溶微丸。
以下選用綠原酸及木犀草苷作為指標(biāo)性部位進(jìn)行釋放度研究。
按照《中國(guó)藥典》2015年版溶出度測(cè)定法第二法進(jìn)行測(cè)定：
(1)酸中釋放度的測(cè)定：溶出杯中加入0.1mol/l鹽酸溶液750ml，維持釋放介質(zhì)溫度37±0.5℃，加入金銀花有效部位組合物腸溶微丸，開動(dòng)攪拌，轉(zhuǎn)速75r/min。分別于分別于10min、20min、40min、60min、80min、120min取樣5ml(并立即補(bǔ)加0.1mol/l鹽酸溶液5ml)，樣品用0.45μm的濾膜濾過，參照中國(guó)藥典2015版“金銀花”標(biāo)準(zhǔn)中綠原酸及木犀草苷含量測(cè)定法測(cè)定釋放介質(zhì)中綠原酸與木犀草苷含量；
(2)ph6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度測(cè)定：釋放度測(cè)定耐酸時(shí)限考察完成后，立即取濃度為0.2mol/l的磷酸鈉溶液250ml(預(yù)熱至37℃)加入到溶出杯中，將轉(zhuǎn)速調(diào)節(jié)為60r/min，分別于10min、20min、30min、45min、60min取樣5ml(并立即補(bǔ)加ph6.8磷酸鹽緩沖液5ml)，樣品用0.45μm的濾膜濾過，參照中國(guó)藥典2015版“金銀花”標(biāo)準(zhǔn)中綠原酸及木犀草苷含量測(cè)定法測(cè)定釋放介質(zhì)中綠原酸與木犀草苷含量；
(3)計(jì)算不同時(shí)間綠原酸及木犀草苷自微丸中的釋放度，繪制釋放度曲線。
對(duì)實(shí)施例1進(jìn)行釋放度研究，由結(jié)果可知制備的腸溶微丸在酸中的釋放度小于10％，在ph6.8的緩沖液中的釋放度于45min時(shí)超過了80％，符合中國(guó)藥典中關(guān)于腸溶制劑釋放度的規(guī)定。