本申請是申請日為2010年2月19日、申請?zhí)枮?01080016140.8、發(fā)明名稱“可植入醫(yī)用器件的表面處理方法”的專利申請的分案申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可植入醫(yī)用器件的表面處理方法以及用該方法處理的醫(yī)用器件的領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

在許多類型的可植入醫(yī)用器件(例如整形外科植入物、椎弓根螺釘、牙齒植入物、脊椎植入物和傳感器)中，為了負(fù)荷和應(yīng)力傳遞，需要在器件表面和周圍組織(最常見為骨)之間具有強(qiáng)相互作用。這樣的器件用于穩(wěn)定骨折、強(qiáng)化脆弱的骨和錨定假體。

這種器件(在下文中提及時稱為“植入物”)的表面在被骨環(huán)繞時已顯示骨融合(osseointegrate)。在植入物就位之后因新骨形成或者因與植入物表面直接接觸的已有骨的重塑而發(fā)生骨融合(在植入物和周圍的活骨之間形成結(jié)構(gòu)連接)。可以在植入物表面上直接形成骨，或者可存在非常薄的插入蛋白層。在許多研究中已經(jīng)證實(shí)了這種骨融合，包括組織學(xué)、x-光成像學(xué)以及拔出(pullout)、移除扭矩、共振頻率分析和其它機(jī)械測試。

植入物通常為純金屬、合金或陶瓷器件。鈦、氧化鋯、鉿、鉭、不銹鋼和鈷鉻是常用材料。應(yīng)理解植入物的表面形貌(topography)(粗糙度、表面特征是隨機(jī)的還是重復(fù)的)會影響植入物-組織界面處的骨形成的速度和質(zhì)量。通常認(rèn)為已在納米和微米尺度上進(jìn)行粗糙化的植入物能提高骨形成的速度和質(zhì)量。由此得到的用于痊愈和骨融合的時間縮短是非常理想的，這使得能夠進(jìn)行早期裝填和減少治療時間。另外，對于具有特定形貌的表面來說，植入物-骨界面的強(qiáng)度和硬度可以更大。

有多種已見諸文獻(xiàn)的改變植入物表面形貌或粗糙度的方法。這些包括噴砂(particleblasting)(粗砂、沙子或其它磨蝕性顆粒)、酸蝕刻、等離子體噴霧、陽極化處理、微電弧氧化或者這些方法的組合。這可導(dǎo)致單一水平的粗糙度或者范圍在1nm～100μm尺度范圍內(nèi)的多種可調(diào)水平的粗糙度。這些類型的形貌和紋理對于商購產(chǎn)品是已知的，并且例如可從ep0388576得知。

以上所述的表面修飾方法也可改變表面的化學(xué)。通常金屬在暴露于空氣和水時形成表面氧化物。這種暴露可在生產(chǎn)或外科手術(shù)定位或處理期間發(fā)生。與水的反應(yīng)可發(fā)生在植入物表面，其中形成羥基(boehmh.p.,1971acidicandbasicpropertiesofhydroxylatedmetaloxidesurfaces,discussionsofthefaradaysociety,52,264-275)。在化學(xué)上，植入物的表面可以是金屬自身、金屬氧化物或羥基化表面，例如鈦、二氧化鈦或鈦羥基。碳和其它雜質(zhì)可能因生產(chǎn)、儲存或處理過程而存在于植入物表面上。

非常希望在將植入物置于組織或骨中時其被身體的天然組織液徹底潤濕。組織液包含營養(yǎng)素、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)、生長因子以及在康復(fù)和骨形成過程中非常重要的其它物質(zhì)。植入物也可在例如生產(chǎn)過程中或治療前用液體或凝膠、生長因子進(jìn)行預(yù)處理。接觸植入物的任何液體、凝膠或溶液應(yīng)徹底潤濕表面并滲透任何形貌特征(topographicalfeature)。

已顯示在基質(zhì)或植入物表面上的生物相容性、生物粘附和表面張力或接觸角之間存在關(guān)聯(lián)(baier,1972,theroleofsurfaceenergyinthrombogenesis,bull,n.y.acad.med.48,257-272)。具有粗糙化表面的植入物的主要問題之一在于當(dāng)將液體施加到植入物表面上時可能的疏水性或者表面不能徹底潤濕。這可歸因于表面被有機(jī)或疏水性材料污染或歸因于因表面張力而妨礙了液體滲透的表面幾何形狀。作為接觸角測量的表面的親水性和疏水性可使用量角器或wihelmy板而容易地推知。

關(guān)鍵在于組織液或施加液體徹底滲入表面形貌以確保營養(yǎng)素、蛋白質(zhì)和生長因子能維持細(xì)胞代謝、康復(fù)和骨形成。然而表面的形貌或紋理的性質(zhì)是重要的。提高表面的粗糙度可導(dǎo)致空氣被捕捉到液體層下方，從而妨礙了潤濕。另外，形貌的縱橫比(槽或孔的高度或深度相對于其寬度或圓周)非常重要，因?yàn)檫@會導(dǎo)致橋接和橋形成，由此使液體不能滲入這樣的紋理。

因此，本發(fā)明的一個目的使提供一種處理植入物方法，由此可提高植入物表面的親水性或濕潤度以提高液體在表面上的滲入?；蛘撸蛄硗?，特定生物分子可被吸引到表面。這些目標(biāo)可在植入物的部分或整個表面上實(shí)現(xiàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種包含表面介電絕緣層的可植入醫(yī)用器件的表面處理方法，所述方法包括將離子施加到所述介電絕緣層上，所述離子能形成靜電荷并在向所述表面施加液體時局部產(chǎn)生與所述可植入醫(yī)用器件的至少部分表面相關(guān)聯(lián)的電場。

在一個實(shí)施方式中，所述電場用于將特定生物分子吸引到所述介電絕緣層，例如通過電泳。優(yōu)選所述生物分子選自肽、多肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、核酸、rna、反義核酸、小干擾rna、核酶、基因、碳水化合物、血管生成因子、細(xì)胞周期抑制劑和抗再狹窄劑。優(yōu)選所述液體是電解質(zhì)溶液。

優(yōu)選將所述離子施加到所述介電絕緣層的部分而不是全部表面上。不必用離子包被或徹底覆蓋介電絕緣層。

在一個實(shí)施方式中，所述施加的離子能夠改變所述可植入醫(yī)用器件的至少部分表面的可濕性。

所述方法還可包括在將所述離子施加到其上的所述介電絕緣層上產(chǎn)生電極圖案和/或形貌特征。

優(yōu)選所述靜電荷不足以引發(fā)電泳。

在一個優(yōu)選形式中，介電絕緣層設(shè)置在所述植入物表面上，隔開所述植入物的金屬部件和導(dǎo)電性流體。所述介電絕緣層可包括金屬氧化物層(例如二氧化鈦層)和/或可具有在1nm～100μm范圍內(nèi)的厚度。

在一個實(shí)施方式中，所述介電絕緣層包括疏水涂層，例如玻璃、陶瓷或無定形含氟聚合物涂層。

在一個實(shí)施方式中，通過以下方式將所述離子的水溶液施加到所述介電絕緣層：噴灑、浸泡或?qū)⑺鲋踩胛锊糠纸胨鏊芤褐?，所述水溶液?yōu)選包括揮發(fā)性有機(jī)化合物。另外，所述水溶液可以是生理等滲的鹽溶液，優(yōu)選濃度為0.1～2.0％。

可通過等離子體氣相淀積將所述離子施加到所述介電絕緣層。

優(yōu)選所述離子包括在體液中天然發(fā)現(xiàn)的離子。在一個實(shí)施方式中，所述離子包括na⁺或k⁺或mg²⁺陽離子或者cl^-或po4^-陰離子。

優(yōu)選所述施加的離子的厚度在1nm～100μm的范圍內(nèi)。

所述表面處理方法優(yōu)選還包括干燥植入物的步驟，例如通過提供高溫、提供干燥劑或者將植入物置于空氣或其它氣流中。

在另外的實(shí)施方式中，使用外部交流或直流電源來施加所述靜電荷，優(yōu)選10mv～400v范圍內(nèi)的電壓，和/或其中所述靜電荷的頻率在0～20khz的范圍內(nèi)。所述靜電荷可具有正弦、矩形、三角或斜坡波形。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種用前述任一段落中所述的表面處理方法處理的可植入醫(yī)用器件。

根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種可植入醫(yī)用器件，優(yōu)選牙齒植入物，所述可植入醫(yī)用器件包括其上設(shè)有表面介電絕緣層的金屬層，所述介電絕緣層上具有能夠形成靜電荷的離子，所述靜電荷能夠在向所述表面施加液體時局部產(chǎn)生與所述可植入醫(yī)用器件的至少部分表面相關(guān)聯(lián)的電場。

根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種改變可植入醫(yī)用器件的可濕性的方法，包括以下步驟：

用前述任一段落中所述的方法處理可植入醫(yī)用器件；

將經(jīng)處理的器件與液體接觸，從而引發(fā)電潤濕。

優(yōu)選在所述醫(yī)用器件的植入過程中引發(fā)電潤濕?；蛘?，在引發(fā)電潤濕之前植入所述醫(yī)用器件。優(yōu)選所述液體是體液，例如血液。

本發(fā)明的其它特征在所附權(quán)利要求中描述。

附圖說明

現(xiàn)在將僅通過舉例的方式參考以下附圖來更具體地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，其中：

圖1是用本發(fā)明方法處理過的植入物的部分剖面示意圖；且

圖2是顯示在用本發(fā)明方法處理過的植入物表面處產(chǎn)生的表面電荷的圖表。

具體實(shí)施方式

電潤濕在數(shù)字微流體領(lǐng)域中是已知的方法，其中可使用外部施加電場來改變疏水性表面的潤濕特性。

通過以下方式來實(shí)施電潤濕方法：在對其施加靜電荷(電荷或電壓)的基質(zhì)表面上產(chǎn)生合適的電極圖形或形貌特征，從而引起接觸角的變化、液滴形狀的變化、流體運(yùn)動和總的表面可濕性的提高。

這種電潤濕使得能操縱流體和發(fā)展具有可控可濕性的表面。電潤濕是非常成功的，并且能常規(guī)地實(shí)現(xiàn)幾十度的接觸角變化。

在可植入醫(yī)用器件(包括牙齒植入物)的領(lǐng)域中，外部施加靜電荷是無法實(shí)現(xiàn)和/或不合需要的。因此，在一個方面，本發(fā)明涉及一種可植入醫(yī)用器件的表面處理方法，該方法消除了對外部施加靜電荷的需要。

圖1顯示了通過下述方法處理的可植入醫(yī)用器件的部分剖面示意圖。植入物1包括金屬或金屬合金的植入體2，所述植入體2在其表面上具有絕緣介電層3。植入體2可具有噴砂與蝕刻或者其它起紋理的表面。介電層3可為金屬氧化物層，例如諸如二氧化鈦，其經(jīng)常存在于鈦醫(yī)用植入物上。介電層可固有地存在于表面上(諸如上面所提及的金屬氧化物層)或者可通過以下方法步驟而產(chǎn)生：所述方法步驟包括用疏水性的薄表面涂層覆蓋植入體2。可能的涂層包括玻璃、陶瓷和無定形含氟聚合物，但其它也可被考慮。介電層3可具有1nm～100μm范圍內(nèi)的典型厚度。

所述方法的下一個步驟包括用離子處理植入物的表面。在一個實(shí)施方式中，植入物1被浸入或浸泡在1％的mgcl2·6h2o溶液中并進(jìn)行超聲攪拌以確保在粗糙化表面中不會俘獲任何空氣氣泡。其它適于施加離子的溶液也可被考慮。例如，cl^-離子可由nacl的鹽溶液來施加。

可通過噴霧、浸泡或者將植入物部分或完全浸入電解質(zhì)水溶液而將離子施加到植入物表面?；蛘呖墒褂玫入x子體氣相淀積。溶液可僅為電解質(zhì)與水，或者可加入揮發(fā)性有機(jī)化合物以增強(qiáng)滲透。電解質(zhì)的濃度可以是可變的。一個例子是0.9％的鹽溶液，其是生理等滲的。另外，有機(jī)化合物的量可變。

然后將濕的植入物干燥，例如在50～90℃的烘箱中5～15分鐘，以驅(qū)除水并將離子保留在植入物的表面上?？梢砸远喾N可能的方式來進(jìn)行植入物的干燥，例如：在高溫下，在循環(huán)空氣或干燥劑的存在下，或者在氣體或空氣流中。干燥對于牽引離子并將其沉積在表面的凹陷、孔和毛細(xì)管狀特征中來說是重要的。

現(xiàn)在經(jīng)干燥的植入物1在其表面上具有離子4。離子4并非在常規(guī)意義上包被了植入物的表面——離子無需覆蓋植入物的整個表面。將離子具體地但不是專有地施加到植入物表面的粗糙化部分的凹陷、孔和毛細(xì)管狀特征將會產(chǎn)生這種離子的局部集中。所施加的離子的厚度可以是可變的，并且可以在1nm～100μm的范圍內(nèi)。所施加的離子不足以為植入物實(shí)施任何類型的保護(hù)性涂層功能。

使用被稱為在介質(zhì)上電潤濕(ewod)的技術(shù)，經(jīng)處理的植入物表面上的離子能夠在其上形成靜電荷并且在向所述表面施加液體時產(chǎn)生與植入物的至少部分表面相關(guān)聯(lián)的電場。

如果在金屬表面電極和電解質(zhì)溶液之間施加低于電泳作用啟動的電壓，則會在固-液界面處自發(fā)地積累出電雙層(electricdoublelayer)，所述電雙層由金屬表面上的電荷以及界面液體側(cè)上帶相反電荷的抗衡離子云組成。這導(dǎo)致理想的可濕性提高。這樣的電潤濕導(dǎo)致接觸角和界面張力的降低、親水性和表面形貌滲透的提高，克服了橋接和毛細(xì)管阻抗。

在經(jīng)處理的植入物中，植入體2包括電極。經(jīng)處理的植入物可以浸入液體、用液體涂布或以其它方式與液體接觸以啟動ewod，所述液體例如是導(dǎo)電性的電解質(zhì)溶液。液體可以是在與施加到經(jīng)處理的植入物上的離子接觸時變?yōu)閷?dǎo)電性的非導(dǎo)電性液體。介電絕緣層3將植入體電極與將會在ewod中使用的電解質(zhì)溶液相絕緣。在這種ewod構(gòu)造中，在介電-電解質(zhì)界面處積累電雙層。

用于ewod的電解質(zhì)溶液可以是組織液、血液、鹽水或載有藥物、生長因子等的載液(carrierfluid)。電解質(zhì)溶液的類型或濃度對可濕性沒有顯著影響。因此，該溶液可以是單一的鹽溶液或鹽組合的溶液。典型的堿金屬陽離子諸如na⁺或k⁺以及對應(yīng)的離子cl^-、po4^-是許多適用品的例子。因此這樣的鹽溶液可包括身體組織液。

在這種方式中，在與電解質(zhì)溶液接觸時經(jīng)處理的植入物可產(chǎn)生局部的靜電力，而無需施加外部電壓，由此提高了表面的親水性并且使液體能夠完全滲透表面形貌。

圖2顯示了當(dāng)使經(jīng)處理的植入物與合適的液體諸如血液、組織液或鹽水接觸時產(chǎn)生的電荷(箭頭表示植入物與液體接觸的時間點(diǎn))。當(dāng)液體被引到植入物表面時，電壓隨時間降低。

如果施加到植入物表面的離子來自鹽na⁺cl^-，則還有一個優(yōu)點(diǎn)是該鹽將溶解在電解質(zhì)溶液中，所述電解液如果是體液則完全無害，將是這種體液或生理液體的組分。

ewod過程可像在體內(nèi)一樣同樣良好地在體外進(jìn)行。

在一個實(shí)施方式中，局部產(chǎn)生的電場可用于將特定的生物分子吸引到表面。這能使得在直接鄰近表面處進(jìn)行更好和更高水平的骨形成。示例性生物分子的非窮舉式名單包括：肽、多肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、核酸、rna、反義核酸、小干擾rna、核酶、基因、碳水化合物、血管生成因子、細(xì)胞周期抑制劑和抗再狹窄劑。

在另一個實(shí)施方式中，施加到包括具有介電層的金屬植入物表面和合適液體(其可以是組織液或載有藥物、生長因子等的載液)的電路的電壓將會引起電潤濕，從而導(dǎo)致接觸角的減小、親水性和表面形貌滲透的提高，克服了橋接和毛細(xì)管阻抗。或者，或另外地，該方法可用于將諸如上面所列的特定生物分子吸引到表面。所施加的電壓可來自直流或交流電流，并且可在10mv～400v的范圍內(nèi)，其頻率可為0～20khz，可具有正弦、矩形、三角、斜坡或任意波形。

在本發(fā)明的通篇說明書和權(quán)利要求書中，詞語“包括”和“包含”以及它們的變體均表示“包括但不限于”，且它們并非意圖(而且不會)排除其它的部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在本發(fā)明的通篇說明書和權(quán)利要求書中，除非上下文中明確要求，單數(shù)也包含復(fù)數(shù)。特別是，當(dāng)使用不定冠詞時，除非上下文中明確要求，申請文件應(yīng)理解為涵蓋復(fù)數(shù)以及單數(shù)。

在與特定方面協(xié)同描述特征、整數(shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)時，本發(fā)明的實(shí)施方式或例子應(yīng)理解為也適用于本文所述的任何其它方面、實(shí)施方式或例子，除非它們不相容。本申請文件(包括任何所附權(quán)利要求、摘要和附圖)中披露的所有特征和/或如此披露的任何方法或過程的所有步驟，可以任何組合進(jìn)行結(jié)合，除了這些特征和/或步驟的至少一些特征相互排他之外。本發(fā)明不限于任何前述實(shí)施方式的細(xì)節(jié)。本發(fā)明延伸至本申請文件(包括任何所附權(quán)利要求、摘要和附圖)中披露的特征的任何新的一項(xiàng)或任何新的組合，或者延伸至如此披露的任何方法或過程的步驟的任何新的一項(xiàng)或任何新的組合。

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