本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體的是涉及一種提高治療性功能障礙的昔多芬藥物功效的方法。

背景技術(shù)：

托拉塞米是新一代高效髓袢利尿劑，20多年臨床應(yīng)用證實(shí)，托拉塞米適應(yīng)證廣，利尿作用迅速強(qiáng)大且持久，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是臨床上值得推廣的一類高效利尿劑。其結(jié)構(gòu)式如下：

托拉塞米有利尿、排na+和排cl-作用，但不顯著改變腎小球?yàn)V過率、腎血漿流量和酸堿平衡。作用于髓袢升支粗段，干擾管腔細(xì)胞膜的na+/k+/2cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體系，抑制cl-和na+的重吸收，使管腔液nacl的濃度增高，滲透壓增大，腎髓質(zhì)間液的nacl減少，滲透壓梯度降低，從而干擾尿的濃縮過程，使尿na+，cl-和水的排泄增加。

作為新一代高效髓袢利尿劑，托拉塞米的傳統(tǒng)給藥方式為片劑或靜脈制劑。其中，片劑采用口服的方式，用藥方便，適應(yīng)性廣泛，然而其存在崩解慢、起效慢、吸收差、首過效應(yīng)明顯、胃腸道刺激等副作用多的問題，例如胃腸出血等。靜脈制劑采用靜脈注射的給藥方式，靜脈用藥10分鐘即可起效，達(dá)峰時(shí)間為1～2小時(shí)，其起效速度較口服制劑有很大提高，對(duì)胃腸道等刺激小、副作用少，然而其僅能在醫(yī)院、病房、監(jiān)護(hù)室等地方采用，患者無法自己執(zhí)行，因而適應(yīng)性較窄，一定程度上限制其使用范圍。因此，急需一種起效快、服用方便、適應(yīng)性廣泛的劑型，在保證患者適應(yīng)性的前提下，起到藥物吸收快、副作用小、安全性和耐受性好的效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)之不足而提供的一種起效快、服用方便、適應(yīng)性廣泛的舌下口服制劑，用藥方便，不僅可減少藥物服用劑量，還能使藥物起效加快，并縮短藥物作用時(shí)間、副作用小。

本發(fā)明是采用如下技術(shù)解決方案來實(shí)現(xiàn)上述目的：一種托拉塞米的舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米15-35重量份、滲透促進(jìn)劑30-80重量份、崩解劑35-55重量份、填充劑150-200重量份。

優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米20-30重量份、滲透促進(jìn)劑40-70重量份、崩解劑40-50重量份、填充劑160-180重量份。

優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米25重量份、滲透促進(jìn)劑60重量份、崩解劑45重量份、填充劑170重量份。

優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，其中所述滲透促進(jìn)劑選自由蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、油酸、聚山梨酯80、殼聚糖、環(huán)糊精組成的組中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，其中所述崩解劑選自由低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，其中所述填充劑選自由蔗糖、乳糖、葡萄糖、可溶性淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、木糖醇、微晶纖維素、糊精組成的組中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，采用常規(guī)壓片法制得。

本發(fā)明還提供了所述舌下口服制劑在制備利尿藥中的用途。優(yōu)選的，所述舌下口服制劑，以舌下口服的方式送服。

本發(fā)明采用上述技術(shù)解決方案所能達(dá)到的有益效果是：

舌下給藥的方式，使得托拉塞米從口腔靜脈流向上腔靜脈，可避免肝臟的首過消除，使藥物通過布滿血管的舌下黏膜直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，即經(jīng)過體內(nèi)小循環(huán)，提高了藥物起效的時(shí)間。

由于藥物的吸收無需經(jīng)過消化系統(tǒng)，能避免藥物在胃腸道或肝臟中代謝造成的浪費(fèi)，即避免了托拉塞米經(jīng)過體內(nèi)大循環(huán)，從而大幅度的減少藥物的使用量，減少藥物的副作用。

舌下給藥適用于不能耐受口服或咽下困難，難控制的惡心嘔吐、胃腸道阻塞或意識(shí)不清的患者尤其適用，其中不宜或不能咽下的病人，如有吞咽困難的老人、幼兒、病種患者等。

根據(jù)多次試驗(yàn)，其最快的起效時(shí)間能在30分鐘以內(nèi)，達(dá)到意想不到的效果。

本發(fā)明可將藥物設(shè)計(jì)為薄片狀，以擴(kuò)大藥片與舌下的接觸面積，更利于藥物的吸收，加快藥物起效的時(shí)間。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方案作進(jìn)一步的詳述。

實(shí)施例1

舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米25重量份、殼聚糖60重量份、交聯(lián)聚維酮45重量份、甘露醇170重量份，混合壓片制得。

實(shí)施例2

舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米25重量份、環(huán)糊精50重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉35重量份、甘露醇190重量份，混合壓片制得。

實(shí)施例3

舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米25重量份、油酸80重量份、交聯(lián)聚維酮25重量份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20重量份、蔗糖150重量份，混合壓片制得。

實(shí)施例4

舌下口服制劑，包括以下重量份原料：托拉塞米25重量份、蛋黃卵磷脂70重量份、低取代羥丙基纖維素65重量份、微晶纖維素200重量份，混合壓片制得。

實(shí)驗(yàn)例1

通過正常大鼠舌下給藥模型，考察托拉塞米舌下給藥后尿液中鈉離子、氯離子、鉀離子含量以及總尿量。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：wistar大鼠180-200g，雄性，清潔級(jí)，隨機(jī)分為7組，每組12只。

實(shí)驗(yàn)用藥：實(shí)施例1-4舌下口服制劑各一組(實(shí)驗(yàn)組1-4)、托拉塞米片劑(陽性對(duì)照1)、托拉塞米靜脈注射液(陽性對(duì)照2)、同體積的生理鹽水(空白對(duì)照)。

實(shí)驗(yàn)方法：

實(shí)驗(yàn)前篩選大鼠泌尿作用，大鼠禁食不緊水12h，灌服25ml/kg生理鹽水，2h內(nèi)收集的尿量達(dá)到所灌入水量的40％以上的大鼠可用于實(shí)驗(yàn)。

將各組大鼠灌服25ml/kg生理鹽水，大鼠經(jīng)腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉，后固定在手術(shù)板上，手術(shù)結(jié)扎動(dòng)物食管，向?qū)嶒?yàn)組1-4大鼠舌下放入托拉塞米舌下口服制劑，維持動(dòng)物俯臥姿勢(shì)，使藥物停留在舌下區(qū)域并不溢出口腔外；向陽性對(duì)照1組灌服托拉塞米片劑，向陽性對(duì)照2組腹腔注射托拉塞米注射液，空白對(duì)照組灌服生理鹽水2ml/100g。30min后，將大鼠放入代謝籠內(nèi)(每籠一只)，0.5h、1h、2h、3h、5h分別量計(jì)一次尿量，共計(jì)5h，收集給藥后5h總尿量，結(jié)果見表1。測定尿液中na、k、cl離子濃度，結(jié)果見表2。

表1，托拉塞米舌下口服制劑對(duì)水負(fù)荷大鼠模型5h尿量的影響結(jié)果

表2，托拉塞米舌下口服制劑對(duì)水負(fù)荷大鼠模型na、k、cl離子含量的影響結(jié)果

從上表1可看出，與空白對(duì)照組相比，本發(fā)明實(shí)施例1-4中的舌下口服制劑均可以明顯增加尿液總量，且利尿效果快。與陽性對(duì)照組1及對(duì)照組2相比，其增加尿液總量的趨勢(shì)也更為明顯，并且其利尿效果快魚對(duì)照組1及對(duì)照組2。

從上表2可看出，與空白對(duì)照組相比，本發(fā)明實(shí)施例1-4中的舌下口服制劑均可以明顯增加尿液中鈉離子含量、鉀離子含量、氯離子含量，與陽性對(duì)照組1及對(duì)照組2相比，其增加尿液中鈉鉀氯離子含量的趨勢(shì)也更為明顯。

以上所述的僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明創(chuàng)造構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。