本申請為2008年2月29日提交的發(fā)明名稱為“降鈣素的口服施用”的pct申請pct/us2008/055399的分案申請，所述pct申請進入中國國家階段日期為2009年9月1日，申請?zhí)?00880006790.7。本發(fā)明涉及肽類藥物特別是降鈣素的口服有效藥物組合物、其施用以及人類中對肽類藥物的作用有響應的疾病的治療。
背景技術：
：在過去，由于肽類藥物的生物利用度太低而不能口服施用這些藥物，肽類藥物的遞送通過注射實現(xiàn)。技術實現(xiàn)要素：令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肽類藥物制劑例如降鈣素制劑，如包含降鈣素和例如口服遞送物質的制劑，依次地、單獨地或同時地與液體例如預定量液體的口服施用，極大地增加了該肽類藥物如降鈣素的口服吸收和全身生物利用度。還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當在沒有食物的情況下施用和/或攝入時，肽類藥物制劑例如降鈣素制劑，如包含降鈣素和例如口服遞送物質的制劑，依次地、單獨地或同時地與液體例如預定量液體的口服施用，極大地增加了該肽類藥物如降鈣素的口服吸收和全身生物利用度。本發(fā)明涉及與液體例如水一起施用的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及以一定的時間間隔在餐前與一定量的液體例如水一起施用的藥物組合物。所述藥物組合物及其施用方式非常適合于遞送肽類藥物，如降鈣素。因此本發(fā)明涉及施用包含肽類藥物如降鈣素和一種或多種口服遞送物質的藥物組合物以及一定量的液體的特定方法；和使用所述施用方法治療對肽類藥物如降鈣素的作用有響應的疾病的方法。另外，該方法涉及定時施用所述組合物。在一個實施方案中，在一定量的液體中進行口服施用，例如少量獨立于食物攝入的液體。在另一個實施方案中，在沒有食物時進行本發(fā)明的口服施用，有利地在消耗食物前有短暫間隔，例如在餐前有短暫間隔，以便提高降鈣素的口服生物利用度。本發(fā)明的方法增加了肽類藥物如降鈣素的口服吸收和全身生物利用度。特別地，與沒有液體的施用方式相比，與液體(例如少量液體)一起施用增加了(例如極大地增加了)肽類藥物(如降鈣素)的口服吸收和全身生物利用度。特別地，與餐前沒有液體的施用方式相比，餐前與液體一起施用增加了(例如極大地增加了)肽類藥物(如降鈣素)的口服吸收和全身生物利用度。特別地，與餐前沒有較大量液體的施用方式相比，餐前與少量液體一起施用增加了(例如極大地增加了)肽類藥物(如降鈣素)的口服吸收和全身生物利用度。特別地，本發(fā)明涉及對降鈣素的作用有響應的疾病的治療方法，包括在餐前的一定時間間隔對人類宿主口服施用包含降鈣素和口服遞送物質的藥物組合物以及一定量的液體。對所述肽類藥物如降鈣素的作用有響應的疾病例如是佩吉特病、高鈣血癥和骨質疏松。降鈣素商購可得或可通過已知方法合成。所述口服藥物組合物可包含治療有效量的降鈣素，特別是選自以下的降鈣素：鮭魚降鈣素(sct)、(asu1-7)-鰻魚降鈣素和人降鈣素，更特別的是游離或鹽形式的鮭魚降鈣素。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了在消耗食物前向人類宿主口服施用包含肽類藥物和一種或多種口服遞送物質的藥物組合物的方法，其中所述藥物組合物與約5ml至約200ml的量的液體一起施用。在一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中在餐前約10分鐘至約120分鐘的范圍內、但在前一次進餐后至少一小時施用所述藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中液體是水性液體。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中液體的量在約15和約150ml之間。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中水的量在約25和約100ml之間。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中水的量為約50ml。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中所述藥物組合物包含：a)口服遞送物質，其為n-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸、n-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基癸酸或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸，以及b)約0.1-2.5mg肽類藥物；其中以重量計的口服遞送物質的量(以游離酸的相應量表示)與肽類藥物的量之比在約10至約250:1范圍內。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中口服遞送物質是n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸的二鈉鹽、n-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基癸酸的二鈉鹽或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸的二鈉鹽，或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中所述肽類藥物是降鈣素。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中液體的量為約50ml并且餐前時間為約60分鐘并且多肽類藥物的量為0.8mg。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中液體的量為約50ml并且餐前時間為約60分鐘并且多肽類藥物的量為0.6mg。在另一方面，本發(fā)明提供了通過施用治療量的肽類藥物來治療對肽類藥物的作用有響應的疾病的方法，其中通過上述的方法進行施用。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中所述疾病是骨質疏松和/或骨關節(jié)炎。在另一方面，本發(fā)明提供了通過一天兩次施用治療量的肽類藥物治療骨關節(jié)炎的上述的方法，其中通過上述的方法進行施用。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的方法，其中所述施用是在早上進行一次并在晚上進行一次。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物在制備適合口服施用、用于治療對肽類藥物的作用有響應的疾病的藥物中的應用，所述組合物包含肽類藥物和一種或多種口服遞送物質，并且其中所述組合物與約5ml至約200ml的量的液體一起口服施用，并且其中所述藥物組合物在消耗食物前約10分鐘至約120分鐘的范圍內施用。在另一方面，本發(fā)明提供了上述的應用，其中所述疾病是骨質疏松或骨關節(jié)炎。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥盒，其包含：a)包含降鈣素和口服遞送物質的口服藥物組合物，所述口服遞送物質為n-(5-氯水楊酰基)-8-氨基辛酸二鈉鹽、n-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基癸酸二鈉鹽或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸二鈉鹽，或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；以及b)書面說明，指出與5ml至約200ml量的液體一起服用所述口服藥物組合物；或c)書面說明，該說明指出可以在消耗食物前約2小時服用所述口服藥物組合物；以及5ml至約200ml的量的液體。本文所用術語“約”指所引用數(shù)值的實際數(shù)字以及所引用數(shù)字或數(shù)值上下最多10％以內的范圍。本文所用術語“少量”是在約5ml和約200ml之間，例如在約25ml和約100ml之間，如約50ml。本文所用術語“降鈣素”可包括天然、合成或重組的人降鈣素、鮭魚降鈣素、豬降鈣素或鰻魚降鈣素。適當?shù)娜丝诜┝繉⒗绺鶕?jù)個體的年齡、口服制劑以及所治療病癥的性質和嚴重性而變化。sct的人口服劑量通常在0.4mg至2.5mg之間的范圍，特別是在0.6mg至1.2mg之間，更特別在0.6mg至0.8mg之間，例如0.6mg、0.7mg或0.8mg，而對患者例如平均約70kg的人類而言尤其為0.8mg。一種有用的口服遞送物質是5-cnac，特別是其二鈉鹽或水合物或溶劑合物，如乙醇溶劑合物。通常地，例如5-cnac二鈉鹽的水合物或乙醇溶劑合物含有約一分子的水或乙醇/分子口服遞送物質，因此是單水合物或單乙醇溶劑合物。本文所用術語“5-cnac”指n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸。除非另有指出，與5-cnac有關的所使用的術語“二鈉鹽”是指任何形式二鈉鹽。在u.s.專利號5,773,647中描述了5-cnac，其內容在此引入作為參考，并可用其描述的方法制備。wo00/59863中描述了其鈉鹽和醇溶劑合物和水合物，以及制備它們的方法，其同樣在此引入作為參考。wo00/59863的實施例2和7分別涉及5-cnac二鈉鹽單水合物和5-cnac二鈉鹽單乙醇溶劑合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，涉及了向人類宿主口服施用包含肽類藥物和一種或多種口服遞送物質的藥物組合物的方法，且其中所述施用在消耗食物之前，其中藥物組合物與約5ml至約200ml的量的液體一起施用，且其中藥物組合物在消耗食物前約10分鐘至約120分鐘的范圍內施用。藥物組合物可進一步包含遞送物質，例如5-cnac、snad和snac，及其二鈉鹽和水合物和溶劑合物，例如乙醇溶劑合物。合適的口服遞送物質是在u.s.專利號5,773,647和5,866,536，以及國際申請wo00/59863中所描述的那些，其內容在此引入作為參考。其特定實施方案是國際申請wo00/59863中描述二鈉鹽、單水合物和乙醇溶劑合物，包括它們的制備。所述液體應當是無毒的液體，進一步地是與肽類藥物相容的液體，以便不會對所述肽類藥物的活性產生不利影響。因此，涉及根據(jù)上文的方法，其中所述液體是水。合適的液體是水性液體或溶液，例如水。所述液體可以是任何與藥物組合物相容的無毒液體。液體可以是矯味的，并可以是任何普通消費飲料。液體如水的量可以在約5ml至約200ml之間，例如在約15ml至約150ml之間，例如約40ml至約120ml，或在約25ml至100ml之間，如約50ml。如果施用是在餐前不久進行的，施用的短時間間隔至少是餐前10分鐘，最多可以是約餐前5小時，例如約2小時，或約20分鐘至約90分鐘，或約30至70分鐘，或約60分鐘。施用還優(yōu)選在餐后至少30分鐘、優(yōu)選至少1小時，例如至少4小時進行。膳食可以是任何標準的膳食，例如在一天的某些時間攝入的食物，如早晨(如在約07.00至約08.00之間)、中午(如在約12.00至約13.00之間)和晚上(如在約18.00至約20.00之間)，例如早餐、午餐和晚餐。優(yōu)選地，所述組合物在晚餐前的上述時間范圍內施用。對治療骨關節(jié)炎或相關疾病而言，所述組合物優(yōu)選一天兩次施用，優(yōu)選在早餐和晚餐前的上述時間限制內施用。在預定的晚間給藥前約1小時可消耗零食。在一個實施方案中，在本發(fā)明的施用前沒有消耗零食。在另一個實施方案中，在給藥前例如在預定的晚間給藥前約1小時消耗了零食。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過一天兩次施用治療量的肽類藥物治療骨關節(jié)炎的方法，其中與50ml液體在早餐和晚餐前至少30分鐘進行施用。優(yōu)選的肽類藥物是降鈣素。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過施用治療量的肽類藥物治療骨質疏松的方法，其中與50ml液體在晚餐前至少30分鐘進行施用。優(yōu)選的肽類藥物是降鈣素。因此，本發(fā)明的一個特定方面是用包含肽類藥物(如降鈣素)和口服遞送物質的制劑通過向需要其的人類宿主施用所述制劑和一定量的液體來提高和最大化降鈣素在人類中口服吸收和全身生物利用度的方法。液體的量應當盡可能地低，但同時足以使患者能吞咽藥片。該量例如可在約5至約200ml之間變化。優(yōu)選的量是在約40至約150ml之間，或在約25ml至約100ml之間。還更優(yōu)選的量是約50ml。在本發(fā)明的一個方面，液體的量在100ml至200ml之間并且餐前時間在15至45分鐘之間，例如餐前30分鐘。在本發(fā)明的另一方面，液體的量在5ml至100ml之間并且餐前時間在40至120分鐘之間，例如餐前60分鐘。本發(fā)明方法的一個有益效果是提高了口服生物利用度。鑒于生物利用度提高，本發(fā)明的另一方面涉及在要向有需要的人類宿主口服施用的包含降鈣素和口服遞送物質的制劑中降低對治療效果而言所需的降鈣素的量的方法，該方法包括在消耗食物前的短時間間隔、優(yōu)選餐前約30分鐘至約1小時并優(yōu)選如本文進一步所指示地那樣施用所述制劑。制劑中口服遞送物質的量相對于降鈣素的量取決于遞送物質的性質并通常在約10至約1,000:1的范圍，優(yōu)選在約10至約500:1的范圍，最優(yōu)選約10至約250:1。例如，當5-cnac二鈉鹽用作口服遞送物質時，以重量計的5-cnac二鈉鹽的量(以5-cnac游離酸的相應量表示)與sct的量之比在約10至約250:1范圍，優(yōu)選約25至約100:1。用于本發(fā)明的特定組合物可以是口服藥物組合物，其包含：a)口服遞送物質，其為5-cnac、snad或snac的二鈉鹽、或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；以及b)約0.1-2.5mg的降鈣素；其中以重量計的口服遞送物質的量(以游離酸的相應量表示)與降鈣素的量的比在約10至約250:1的范圍內。藥物組合物可包含5-cnac二鈉鹽或其水合物以及約0.1-2.5mg的sct，其中以重量計的口服遞送物質的量與降鈣素的量之比如以上所定義在約10至約200:1的范圍內，或約25至約100:1。本發(fā)明的一個特定方面涉及藥盒，其包含：a)包含降鈣素和口服遞送物質的口服藥物組合物，所述口服遞送物質為n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸二鈉鹽、n-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基癸酸二鈉鹽或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸二鈉鹽，或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；以及b)書面說明，指出與5至約200ml、優(yōu)選約40至約150ml或還更優(yōu)選約50ml的量的液體一起服用所述口服藥物組合物；或c)書面說明，該說明指出可以在消耗食物前約2小時、有利地約20分鐘至約70分鐘、優(yōu)選約30至70分鐘、或最優(yōu)選約60分鐘服用所述口服藥物組合物；以及5ml至約200ml的量的液體，優(yōu)選約40ml至約150ml、25ml至100ml，或還更優(yōu)選約50ml。除了如上所述的書面說明之外，藥盒還可包含約0.1-2.5mg的降鈣素；其中以重量計的口服遞送物質的量(以游離酸的相應量表示)與降鈣素的量之比在約10至約250:1的范圍內。更優(yōu)選的是包含5-cnac二鈉鹽或其水合物和約0.1-2.5mg的sct的藥盒，其中以重量計的口服遞送物質的量與降鈣素的量之比如以上所定義在約10至約200:1的范圍內。用于口服施用的固體藥物組合物的形式可以是膠囊(包括軟膠囊)、片劑、膠囊形片劑或其他固體口服劑型，所有這些劑型均可按本領域已知的方法制備。優(yōu)選地，固體藥物組合物還含有交聯(lián)聚維酮和/或聚維酮，有利地是交聯(lián)聚維酮。交聯(lián)聚維酮可以是任何交聯(lián)聚維酮。交聯(lián)聚維酮是n-乙烯基-2-吡咯烷酮、也稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮的合成交聯(lián)均聚物，其分子量為1,000,000或更高。商購可得的交聯(lián)聚維酮包括可購自isp的polyplasdonexl、polyplasdonexl-10、polyplasdoneinf-10，可購自basf公司的kollidonci。優(yōu)選的交聯(lián)聚雛酮是polyplasdonexl。聚維酮為由直鏈1-乙烯基-2-吡咯烷酮基團組成的合成聚合物，分子量通常在2,500和3,000,000之間。商購可得的聚維酮包括可購自basf公司的kollidonk-30、kollidonk-90f以及可購自isp的plasdonek-30和plasdonek-29/32。交聯(lián)聚維酮和聚維酮商購可得?；蛘?，可以通過已知方法進行合成。交聯(lián)聚維酮、聚維酮或其組合在所述組合物中通常以相對于總藥物組合物的總重量的0.5-50％(以重量計)的量存在、優(yōu)選以相對于藥物組合物總重量的2-25％、更優(yōu)選5-20％(以重量計)的量存在。本發(fā)明的一個特定方面是用于向人類口服施用sct的藥物組合物，其包含5-cnac二鈉鹽、降鈣素和交聯(lián)聚維酮，以游離酸表示的5-cnac與sct的重量比在約10至約200:1的范圍內?；蛘撸腆w藥物組合物可含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或膠體二氧化硅此外，降鈣素和口服遞送物質可以以例如sct和5-cnac二鈉鹽的共凍干混合物的形式使用。所述組合物可以以通常用量另外包含添加劑，包括但不限于ph調節(jié)劑、防腐劑、矯味劑、掩味劑、芳香劑、保濕劑、張度劑(tonicifier)、著色劑、表面活性劑、增塑劑、潤滑劑如硬脂酸鎂，助流劑、助壓劑、增溶劑、賦形劑、稀釋劑如微晶纖維素、例如fmc公司提供的avicelph102，或其任何組合。其他添加劑可包括磷酸緩沖鹽、檸檬酸、乙二醇以及其他分散劑。如果所述組合物預期用于治療骨質疏松時，該組合物通常每天一次口服施用，例如晚餐前施用，以全身遞送治療有效量的降鈣素。如果所述組合物預期用于治療骨關節(jié)炎時，該組合物通常每天兩次口服施用，例如早餐前施用和晚餐前施用，以全身遞送治療有效量的降鈣素。如果所述藥物組合物預期用于治療骨質疏松時，該組合物優(yōu)選應當在晚餐前約30至約60分鐘與約50至約100ml的量的水一起服用。如果所述組合物預期用于治療骨關節(jié)炎時，該組合物優(yōu)選應當在早餐和晚餐前約30至約60分鐘每天兩次地與約50至約100ml的量的水一起服用。本發(fā)明的固體藥物組合物可通過常規(guī)方法制備，例如通過混合活性物質的混合物或各活性物質、遞送物質及其他成分，填充入膠囊，或不填充入膠囊而加壓制成形制成片劑。此外，通過已知方法可形成固體分散體，隨后進一步加工形成片劑或膠囊。實施例中給出了通常的藥物制劑。在實施例中，5-cnac表示n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸。當實施例中的成分是其二鈉鹽時，實際使用的是相應量二鈉鹽一水合物。實施例中給出的量是無水二鈉鹽的量。通過測定在餐前不同間隔時間及在進餐時與不同量的水一起施用藥物后達到的降鈣素的血漿濃度來確定降鈣素口服吸收和全身生物利用度的增加。通常地，血漿濃度在施用藥物后預定的時期測定以便確定最大血漿濃度(cmax)和以曲線下面積(auc)確定的吸收總量。具體實施方式本發(fā)明的組合物可以根據(jù)下列實施例制備。實施例1，片劑將經(jīng)40目篩預篩的0.52gsct、經(jīng)35目篩預篩的120g5-cnac二鈉鹽和20gpolyplasdonexl(交聯(lián)聚維酮，nf)合并于500ml瓶中并用turbula混合器以46rpm的速率混合2分鐘。向瓶中加入經(jīng)35目篩預過篩的另外125.4g5-cnac二鈉鹽和32.5gavicelph102，并以46rpm的速率混合8分鐘。向瓶中再加入32.5gavicel并以46rpm的速率混合5分鐘。用35目篩將4.0g硬脂酸鎂篩入所述瓶中并以46rpm的速率混合1分鐘。用manestyb3b壓片機將最終混合物壓制成片劑。片重為約400mg。實施例2，片劑將14g5-cnac二鈉鹽和0.56gcab-o-sil的混合物經(jīng)40目篩過篩。將0.3g5-cnac二鈉鹽/cab-o-sil混合物、經(jīng)40目篩預過篩的0.028gsct和經(jīng)30目篩預過篩的0.56gac-di-sol合并于1夸脫v-混合機機筒中。將混合物混合兩分鐘。將約14.3g5-cnac二鈉鹽/cab-o-sil混合物以幾何學方式加入到v-混合機機筒中，并在每次加入(相繼加入約0.8、1.7、3.2和8.6g)后混合2分鐘。將經(jīng)40目篩預過篩的12.43gavicelph102和0.42g硬脂酸鎂加入到v-混合機機筒中并混合5分鐘。然后將最終的混合物經(jīng)40目篩過篩，并用例如manestyf3壓片機壓制成片劑。片重為約400mg。實施例3，片劑將經(jīng)40目篩預過篩的0.1224gsct、經(jīng)35目篩預過篩的30g5-cnac二鈉鹽和4gac-di-sol置于500ml瓶中并用turbula混合機以46rpm的速率混合2分鐘。向瓶中加入經(jīng)35目篩預過篩的另外31.35g5-cnac二鈉鹽和15gavicelph102并以46rpm的速率混合8分鐘。將2gcab-o-sil和16.15gavicel合并，并經(jīng)18目篩過篩。將cab-o-sil/avicel混合物加至瓶中，并以46rpm的速率混合5分鐘。用35目篩將1.5g硬脂酸鎂篩入瓶中，并以46rpm的速率混合2分鐘。用manestyb3b壓片機將最終混合物壓制成片劑。片重為約400mg。實施例4，膠囊劑將18kg注射用水和0.16kg氫氧化鈉nf加入容器中并混合直至溶解。將0.800kg5-cnac游離酸加入該容器中，并以400-600rpm的速率攪拌最少10分鐘。用10n氫氧化鈉調節(jié)容器中的ph值至約8.5。每加入10n氫氧化鈉后將容器攪拌最少10分鐘。通過將40g氫氧化鈉nf加至100ml注射用水中制備10n氫氧化鈉。通過加入注射用水(密度1.016)調節(jié)混合溶液的最終重量至20.320kg。將容器以400-600rpm的速率攪拌最少30分鐘。使用蠕動泵、硅酮管和durapore0.45μmmphl膜濾器將混合溶液過濾至另一容器中。通過將13.8g一水合磷酸二氫鈉usp加至900g注射用水中并用1.0n磷酸溶液調節(jié)ph值至4.0來制備磷酸鹽緩沖液。通過將0.96g磷酸nf加至25ml注射用水中來制備磷酸溶液。使用注射用水將磷酸鹽緩沖液的最終重量調至1007g(密度1.007)并攪拌5分鐘。通過將1.6gsct加至660g磷酸鹽緩沖液中來制備緩沖的sct溶液。用磷酸鹽緩沖液將溶液最終重量調至最終重量為806.4g(密度1.008)，并以250rpm或更低的速率混合最少5分鐘。將0.800kg緩沖的sct溶液逐滴加入20kg5-cyac溶液中，同時以250rpm或更低的速率恒定混合最少5分鐘。將約0.75lsct/5-cnac溶液裝于至不銹鋼凍干托盤(30.5x30.5cm)中，使最終溶液深度為0.8-0.9cm。用21.75lsct/5-cnac溶液填充約29個托盤。將托盤置入edwards冷凍干燥機中并根據(jù)下述步驟凍干：1.當加載托盤并密閉reeze干燥機時，以1℃/分鐘的速率冷卻擱板。2.一旦擱板溫度達到-45℃，便將擱板溫度維持于-45℃最少120分鐘。3.將冷凝器冷卻至-50℃或更低。4.將腔室抽真空，當維持300微米的真空時，將擱板溫度以1℃/分鐘的速率升至-30℃。5.擱板溫度維持于-30℃達180分鐘。6.將腔室壓力降至200微米，當維持200微米真空時，將擱板溫度以1℃/分鐘的速率升至-20℃。7.將擱板溫度維持于-20℃達200分鐘。8.將擱板溫度以1℃/分鐘的速率升至-10℃。9.將擱板溫度維持于-10℃達360分鐘。10.將擱板溫度以1℃/分鐘的速率升至0℃。11.將擱板溫度維持于0℃達720分鐘。12.將腔室壓力降至100微米，當維持100微米真空時，將擱板溫度以1℃/分鐘的速率升至+10℃。13.將擱板溫度維持于+10℃達540分鐘。14.將擱板溫度以1℃/分鐘的速率升至+25℃。15.將擱板溫度維持于+25℃達440分鐘。16.釋放真空并卸載托盤。將共凍干的sct/5-cnac從托盤中移出并于冷凍下保存于聚乙烯和箔袋中。將約400mg共凍干原料填充于膠囊(m號)中用于施用。實施例5，片劑類似實施例1制備下列片劑。*所使用的原料為其量相應于228mg無水5-cnac二鈉鹽的5-cnac二鈉鹽一水合物，其量相當于200mg5-cnac游離酸。根據(jù)下列制備另外的制劑：實施例6，片劑類似實施例1制備含有0.5或1mgsct和其量相應于25、50、100、200和400mg5-cnac游離酸的5-cnac二鈉鹽的片劑。實施例7，臨床數(shù)據(jù)、實驗方案在人類個體上測定在相對用餐而言的各種的時間間隔與各種量的水一起施用含sct和5-cnac的片劑的效果。進行交叉研究以研究食物影響與水的攝入對0.8mg降鈣素的pk和pd性質的影響，其中0.8mg降鈣素在餐前10分鐘、30分鐘或60分鐘的給藥時間與50ml或200ml水一起攝入而施用。匹配的安慰劑與200ml水一起在餐前10分鐘、30分鐘或60分鐘的給藥時間施用。研究中用的人數(shù)是56名健康的絕經(jīng)后婦女，年齡在40-70歲。進行部分盲化、隨機、單劑量、安慰劑對照的交叉研究。每個受試者隨機編為56個預定義序列之一，其中每個序列包括下表中的5種治療。每個周期之間有最少3天清洗期。結果顯示于表iv和v中。表iii:治療方案治療研究藥物水攝入體積餐前給藥時間1.降鈣素0.8mg50ml10分鐘2.降鈣素0.8mg50ml30分鐘3.降鈣素0.8mg50ml60分鐘4.降鈣素0.8mg200ml10分鐘5.降鈣素0.8mg200ml30分鐘6.降鈣素0.8mg200ml60分鐘7.安慰劑200ml10分鐘8.安慰劑200ml30分鐘9.安慰劑200ml60分鐘10密蓋息200iun/a60分鐘受試者統(tǒng)計結果：實施例8，生物學數(shù)據(jù)，結果計算了第一天六組降鈣素-水體積-餐前給藥時間組合的sctcmax和auc0-4幾何平均評估值，包括95％置信區(qū)間。還對0.8mg口服劑量的降鈣素片劑計算了幾何平均比值(試驗組/參考組)和95％置信區(qū)間。表iv：降鈣素的吸收上述結果表明與50ml量的水一起口服施用降鈣素片劑產生的cmax是與200ml量的水一起施用的兩到三倍。實施例9，藥效學血清ctx-i或(nordicbiosciencediagnosticsa/s，目錄號4crl4000)是定量評價骨吸收的酶免疫測定，并被fda批準。其基于兩個高度特異性的抗來源于i型膠原c-端肽的ekahd-β-ggr氨基酸序列的單克隆抗體。天冬氨酸殘基(d)是β-異構的。將標準的、對照的或未知的血清樣品吸入合適的包被鏈霉抗生物素的各微滴定孔中，隨后應用生物素化的抗體和過氧化酶軛合的抗體的混合物。然后產生了ctx抗原、生物素化的抗體和過氧化酶軛合的抗體間的復合體，所述復合體經(jīng)由生物素化的抗體結合于鏈霉抗生物素表面。在室溫下進行一步孵育，然后將各孔清空并清洗。加入顯色底物并用硫酸停止顯色反應。最后測定吸收度。將對于0.8mgsmc021和水攝入體積(50或200ml)以及餐前給藥時間(10、30或60分鐘)的組合的血清生物標記物ctx-i(通過最低點和auc0-6評價)的藥效(pd)性質與具有相應的餐前給藥時間和200ml水攝入量的安慰劑的那些作了比較。血清ctx-i是膠原端肽表位，也是骨重吸收標記物。通過elisa(血清cross-laps一步法elisa；osteometerbiotech,herlev，丹麥)評價ctx在血清中的濃度。表v從基線(90％ci)的最低點％變化50ml水，smc021(smc)餐前10分鐘：-79.9(-81.9,-78.0)餐前30分鐘：-82.6(-84.6,-80.7)餐前60分鐘：-83.4(-85.3,-81.4)200ml水，smc021(smc)餐前10分鐘：-75.3(-77.2,-73.3)餐前30分鐘：-77.1(-79.1,-75.2)餐前60分鐘：-77.2(-79.1,-75.3)200ml水，安慰劑(pbo)餐前10分鐘：-57.6(-61.2,-54.0)餐前30分鐘：-59.4(-63.1,-55.8)餐前60分鐘：-56.9(-60.6,-53.3)這些結果表明與50ml量的水一起施用smc021的口服片相比與200ml的量施用使ctx-i減少到更低的最低點。實施方案：1.在消耗食物前向人類宿主口服施用包含肽類藥物和一種或多種口服遞送物質的藥物組合物的方法，其中藥物組合物與約5ml至約200ml的量的液體一起施用。2.根據(jù)實施方案1的方法，其中藥物組合物在餐前約10分鐘至約120分鐘的范圍內、但在前一次進餐后至少一小時施用。3.根據(jù)實施方案1或2的方法，其中液體是水性液體。4.根據(jù)實施方案1、2或3任意一項的方法，其中液體的量在約15和約150ml之間。5.根據(jù)前述實施方案中任意一項的方法，其中水的量在約25和約100ml之間。6.根據(jù)前述實施方案中任意一項的方法，其中水的量為約50ml。7.根據(jù)前述實施方案中任意一項的方法，其中所述藥物組合物包含：a)口服遞送物質，其為n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸、n-(10-[2-羥基苯甲酰基]氨基癸酸或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸，以及b)約0.1-2.5mg肽類藥物；其中以重量計的以游離酸的相應量表示的口服遞送物質的量與肽類藥物的量之比在約10至約250:1范圍內。8.根據(jù)實施方案7的方法，其中口服遞送物質是n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸二鈉鹽、n-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基癸酸二鈉鹽或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸二鈉鹽，或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物。9.根據(jù)前述實施方案中任意一項的方法，其中肽類藥物是降鈣素。10.根據(jù)前述實施方案中任意一項的方法，其中液體的量為約50ml并且餐前時間為約60分鐘并且多肽類藥物的量為0.8mg。11.通過施用治療量的肽類藥物以治療對肽類藥物的作用有相應的疾病的方法，其中所述施用是通過前述實施方案中任意一項的方法進行的。12.根據(jù)實施方案11的方法，其中疾病是骨質疏松和/或骨關節(jié)炎。13.通過每天兩次施用治療量的肽類藥物治療骨關節(jié)炎的方法，其中所述施用是通過前述實施方案中任意一項的方法進行的。14.根據(jù)實施方案13的方法，其中施用是早晨一次和晚上一次來進行的。15.通過每天兩次施用治療量的肽類藥物治療骨關節(jié)炎的方法，其中施用是與50ml液體在早餐和晚餐前至少30分鐘進行的。16.根據(jù)實施方案15的方法，其中肽類藥物是降鈣素。17.通過施用治療量的肽類藥物治療骨質疏松的方法，其中施用是與50ml液體在晚餐前至少30分鐘進行的。18.根據(jù)實施方案17的方法，其中肽類藥物是降鈣素。19.藥物組合物在制備適于口服施用、用于治療對肽類藥物的作用有響應的疾病的藥物中的應用，所述組合物包含肽類藥物和一種或多種口服遞送物質，且其中所述組合物與約5ml至約200ml的量的液體一起口服施用，且其中藥物組合物在消耗食物前約10分鐘至約120分鐘的范圍內施用。20.根據(jù)實施方案15的應用，其中疾病是骨質疏松或骨關節(jié)炎。21.藥盒，包含：a)包含降鈣素和口服遞送物質的口服藥物組合物，所述口服遞送物質為n-(5-氯水楊?；?-8-氨基辛酸二鈉鹽、n-(10-[2-羥基苯甲?；鵠氨基癸酸二鈉鹽或n-(8-[2-羥基苯甲?；鵠氨基)辛酸二鈉鹽，或所述二鈉鹽的水合物或溶劑合物；以及b)書面說明，指出與5至約200ml的量的液體一起服用所述口服藥物組合物；或c)書面說明，該說明指出可以在消耗食物前約2小時服用所述口服藥物組合物；以及5至約200ml的量的液體。當前第1頁12