本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種賴諾普利復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
賴諾普利為依那普利拉的賴氨酸衍生物，屬于有第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，使血管緊張素ⅱ和醛固酮的濃度降低，升高血漿腎素活性，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張和血管阻力下降，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。
賴諾普利具有卓越的降壓效果，有效控制24h血壓，動(dòng)態(tài)血測(cè)定的結(jié)果顯示，一天一次抗高血壓效果可持續(xù)24h以上，同時(shí)對(duì)于心率和血壓的晝夜變化節(jié)律沒(méi)有不利影響。賴諾普利還具有良好的腎臟保護(hù)作用，有效減少尿蛋白，改善腎功能，為高血壓合并糖尿病治療首選藥物。
但面對(duì)患有糖尿病的高血壓患者時(shí)，普通的賴諾普利片劑難以有效的在降壓時(shí)降血糖，降壓維持的效果也較差，停藥后容易回升，用藥量增加。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題為：現(xiàn)有賴諾普利片在用于糖尿病伴高血壓患者時(shí)，難以血壓血糖同降，降壓效果不好的問(wèn)題。
本發(fā)明解決技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案為：提供一種賴諾普利復(fù)方制劑及其制備方法。
本發(fā)明的賴諾普利復(fù)方制劑，包括以下組分：賴諾普利10-20份，格列喹酮10-20份，輔料100-500份。
優(yōu)選的，上述賴諾普利復(fù)方制劑，包括以下組分：賴諾普利10-20份，格列喹酮10-20份，輔料150-350份。
進(jìn)一步的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料包括賦型劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、矯味劑或粘合劑中的至少一種。
進(jìn)一步的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料為乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠或聚乙二醇中的至少一種。
優(yōu)選的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料為乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠和聚乙二醇的混合物。
更優(yōu)選的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料中，乳糖為10-100份，淀粉為10-30份，糊精20-70份，微晶纖維素10-100份，聚維酮10-20份，明膠20-30份，微粉硅膠10-20份，聚乙二醇30-50份。
本發(fā)明還提供了一種上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟：
a、將賴諾普利溶解于濃度為5-10％的聚維酮水溶液中，加入淀粉、明膠和適量水，攪拌均勻制成軟材a，放置在室溫下20-24h；
b、將格列喹酮、糊精、微晶纖維素和微粉硅膠攪拌混合均勻后，再加入聚乙二醇，攪拌均勻制成軟材b備用；
c、取相同劑量步驟a制備的軟材a與步驟b制備的軟材b，均勻壓片，形成片劑，置于濃度為80-90％的乳糖溶液中浸泡3-5h，干燥后即得賴諾普利復(fù)方制劑。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟a中所述的軟材a中含水量為10-15％。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟b中所述的軟材b含水量為7-10％。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟c中所述的壓片壓力為10-20mpa，壓片溫度為20-25℃。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟c中所述干燥溫度為30-50℃。
本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明選取賴諾普利和格列喹酮制備復(fù)方制劑，一方面解決了高血壓的問(wèn)題，另一方面又能有效的控制血糖，這兩種藥物起到協(xié)同作用，格列喹酮在服藥后2-2.5h開(kāi)始釋放，賴諾普利則在服藥后6-8h釋放起效，服用本發(fā)明的賴諾普利復(fù)方制劑時(shí)，在降壓前先控制住血糖，血壓更穩(wěn)定更易控制。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，適宜推廣使用。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供了一種賴諾普利復(fù)方制劑，包括以下組分：賴諾普利10-20份，格列喹酮10-20份，輔料100-500份。
優(yōu)選的，上述賴諾普利復(fù)方制劑，包括以下組分：賴諾普利10-20份，格列喹酮10-20份，輔料150-350份。
進(jìn)一步的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料包括賦型劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、矯味劑或粘合劑中的至少一種。
進(jìn)一步的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料為乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠或聚乙二醇中的至少一種。
優(yōu)選的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料為乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、聚維酮、明膠、微粉硅膠和聚乙二醇的混合物。
更優(yōu)選的，上述賴諾普利復(fù)方制劑中，所述輔料中，乳糖為10-100份，淀粉為10-30份，糊精20-70份，微晶纖維素10-100份，聚維酮10-20份，明膠20-30份，微粉硅膠10-20份，聚乙二醇30-50份。
本發(fā)明還提供了一種上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟：
a、將賴諾普利溶解于濃度為5-10％的聚維酮水溶液中，加入淀粉、明膠和適量水，攪拌均勻制成軟材a，放置在室溫下20-24h；
b、將格列喹酮、糊精、微晶纖維素和微粉硅膠攪拌混合均勻后，再加入聚乙二醇，攪拌均勻制成軟材b備用；
c、取相同劑量步驟a制備的軟材a與步驟b制備的軟材b，均勻壓片，形成片劑，置于濃度為80-90％的乳糖溶液中浸泡3-5h，干燥后即得賴諾普利復(fù)方制劑。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟a中所述的軟材a中含水量為10-15％。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟b中所述的軟材b含水量為7-10％。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟c中所述的壓片壓力為10-20mpa，壓片溫度為20-25℃。
其中，上述賴諾普利復(fù)方制劑的制備方法中，步驟c中所述干燥溫度為30-50℃。
賴諾普利是一種高組織親和力的acei1。藥理(1)降壓：本品在肝內(nèi)水解為苯那普利拉，成為一種競(jìng)爭(zhēng)性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素i轉(zhuǎn)換為血管緊張素ii，使血管阻力降低，醛固酮分泌減少，血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降低，產(chǎn)生降壓作用。(2)減低心臟負(fù)荷：本品擴(kuò)張動(dòng)脈與靜脈，降低周圍血管阻力或心臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管嵌壓或心臟前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改善心排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長(zhǎng)。2.毒理大鼠和小鼠持續(xù)口服苯那普利2年，劑量為每天150mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品有致癌性。(該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類最大用量的110倍；按mg/m2計(jì)算，為人類最大用量的18倍和9倍)。不論在細(xì)菌試驗(yàn)中，還是在體外培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利，劑量為每天50-150mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品影響生殖能力。(該劑量按mg/kg計(jì)算，為人類最大用量的37～375倍；按mg/m2計(jì)算，為人類最大用量的6～60倍)。
格列喹酮是第二代磺脲類口服降血糖藥。其作用機(jī)制與其他口服磺脲類降血糖藥相同，在治療早期以促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌為主，經(jīng)一段時(shí)間治療后其主要作用在于改善周圍組織對(duì)胰島素的敏感性。它能促進(jìn)胰腺胰島b細(xì)胞分泌胰島素，先決條件是胰島b細(xì)胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能；還能通過(guò)增加門靜脈胰島素水平或?qū)Ω闻K直接作用，抑制肝糖原分解和糖原異生作用，肝生成和輸出葡萄糖減少；也可能增加胰外組織對(duì)胰島素的敏感性和糖的利用(可能主要通過(guò)受體后作用)。
格列喹酮口服吸收快，口服后2～3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，持續(xù)時(shí)間可達(dá)8小時(shí),將格列喹酮與賴諾普利制備成均勻的復(fù)方制劑，能在降壓藥溶出生效之前控制血糖在正常水平，降壓效果更好，適用于伴有糖尿病的高血壓患者，避免患者在血糖高的情況下服用降壓藥，加重肝臟負(fù)擔(dān)，降壓效果不好。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式做進(jìn)一步的解釋說(shuō)明，但不表示將本發(fā)明的保護(hù)范圍限制在實(shí)施例所述范圍內(nèi)。
實(shí)施例1用本發(fā)明方法制備賴諾普利復(fù)方制劑
所述賴諾普利復(fù)方制劑的配方組成為：賴諾普利10份，格列喹酮10份，乳糖為100份，淀粉為30份，糊精70份，微晶纖維素100份，聚維酮20份，明膠30份，微粉硅膠20份，聚乙二醇50份。
具體的制備方法操作如下：
a、將賴諾普利溶解于濃度為5％的聚維酮水溶液中，加入淀粉、明膠和適量水，攪拌均勻制成軟材a，放置在室溫下20h；
b、將格列喹酮、糊精、微晶纖維素和微粉硅膠攪拌混合均勻后，再加入聚乙二醇，攪拌均勻制成軟材b備用；
c、取相同劑量步驟a制備的軟材a與步驟b制備的軟材b，均勻壓片，形成片劑，置于濃度為80％的乳糖溶液中浸泡3h，干燥后即得賴諾普利復(fù)方制劑。
實(shí)施例2用本發(fā)明方法制備賴諾普利復(fù)方制劑
所述賴諾普利復(fù)方制劑的配方組成為：賴諾普利20份，格列喹酮20份，乳糖為10份，淀粉為10份，糊精20份，微晶纖維素10份，聚維酮10份，明膠20份，微粉硅膠10份，聚乙二醇30份。
具體的制備方法操作如下：
a、將賴諾普利溶解于濃度為10％的聚維酮水溶液中，加入淀粉、明膠和適量水，攪拌均勻制成軟材a，放置在室溫下24h；
b、將格列喹酮、糊精、微晶纖維素和微粉硅膠攪拌混合均勻后，再加入聚乙二醇，攪拌均勻制成軟材b備用；
c、取相同劑量步驟a制備的軟材a與步驟b制備的軟材b，均勻壓片，形成片劑，置于濃度為90％的乳糖溶液中浸泡5h，干燥后即得賴諾普利復(fù)方制劑。
實(shí)施例3用本發(fā)明方法制備賴諾普利復(fù)方制劑
所述賴諾普利復(fù)方制劑的配方組成為：賴諾普利15份，格列喹酮15份，乳糖為50份，淀粉為20份，糊精50份，微晶纖維素50份，聚維酮20份，明膠20份，微粉硅膠20份，聚乙二醇40份。
具體的制備方法操作如下：
a、將賴諾普利溶解于濃度為10％的聚維酮水溶液中，加入淀粉、明膠和適量水，攪拌均勻制成軟材a，放置在室溫下24h；
b、將格列喹酮、糊精、微晶纖維素和微粉硅膠攪拌混合均勻后，再加入聚乙二醇，攪拌均勻制成軟材b備用；
c、取相同劑量步驟a制備的軟材a與步驟b制備的軟材b，均勻壓片，形成片劑，置于濃度為90％的乳糖溶液中浸泡5h，干燥后即得賴諾普利復(fù)方制劑。
將實(shí)施例制備得到的三種賴諾普利復(fù)方制劑與市售的賴諾普利片劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察溶出度，結(jié)果如下表1所示。
對(duì)實(shí)施例中由本發(fā)明方法制備的賴諾普利復(fù)方制劑和普通的賴諾普利片劑進(jìn)行溶出度測(cè)定，儀器：zrs-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速：50轉(zhuǎn)/分，分別于0.5、1、2、4、8、12、24h取樣測(cè)定。測(cè)定方法：采用紫外分光光度法，檢測(cè)波長(zhǎng)286nm。
表1不同的賴諾普利溶出度
由溶出度可看出，本發(fā)明的賴諾普利復(fù)方制劑中，格列喹酮在2h左右即可達(dá)到97％以上，能夠有效的降血糖。待到賴諾普利溶出時(shí)，血糖濃度已經(jīng)降低，降壓效果更好。