本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種可用于動(dòng)脈硬化性缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變和周圍動(dòng)脈病變、血脂代謝障礙、靜脈血栓形成、糖尿病以及可用于體外循環(huán)手術(shù)時(shí)預(yù)防血栓形成的吲哚布芬藥物組合物，特別是涉及一種具有優(yōu)良藥學(xué)性能的吲哚布芬片劑藥物組合物，本發(fā)明還涉及這種具有優(yōu)良藥學(xué)性能的吲哚布芬藥物組合物的制備方法，以及它們的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及的吲哚布芬藥物組合物，其活性成分為吲哚布芬，indobufen，中文化學(xué)名為：(±)2-[4-(1-氧代-2-異吲哚啉基)苯基]丁酸，或者稱為(±)2-[4-(1-氧代-2-異二氫吲哚基)苯基]丁酸，英文化學(xué)名為：(±)2-[4-(1-oxo-2-isoindolinyl)phenyl]butyricacid，cas登記號(hào)：63610-08-2，分子式：c18h17no3，分子量：295.33；吲哚布芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)ws1-(x-069)-2006z收載了吲哚布芬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)ws1-(x-072)-2006z收載了吲哚布芬片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。吲哚布芬為白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味；吲哚布芬在丙酮中略溶，在甲醇、乙醇中微溶，在水中不溶；吲哚布芬的熔點(diǎn)約為182℃。
吲哚布芬的制備方法學(xué)文獻(xiàn)最早公開于r.w.j.carney,g.destevens,de2034240(1971授予給ciba),c.a.74,12547p(1971)；p.n.giraldietal.,de2154525；p.n.giraldietal.,us4118504(1972,1978均授予給carloerba)；g.nanninietal.,arzneim.-forsch.23,1090(1973)。吲哚布芬的藥理學(xué)文獻(xiàn)最早公開于m.bergameaschietal.,pharmacol.res.commun.16,979(1984)；hplc法檢測(cè)血漿公開于e.wahlin-bolletal.,eur.j.clin.pharmacol.20,375(1981)。與血管疾病有關(guān)的臨床藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)綜述于l.r.wisemanetal.,drugs44,445-464(1992)；與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成有關(guān)的綜述公開于n.bhana,k.j.mcclellan,drugsaging18,369-388(2001)。
吲哚布芬最早以商品名ibustrin上市銷售，目前國內(nèi)有該品種的普通片劑銷售，規(guī)格為200mg/片。
與吲哚布芬有關(guān)的學(xué)術(shù)研究或者工業(yè)化生產(chǎn)研究已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道。
例如，高學(xué)民(高學(xué)民，等，抗凝藥吲哚布芬的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1989年11期)公開了吲哚布芬的合成方法，其中為克服文獻(xiàn)中關(guān)于由2-(4-氨基苯基)丁酸乙酯與苯甲醛，或2-溴甲基芐腈或2-(4-氨基苯基)丁酸(2)與鄰苯二甲醛縮合制備吲哚布芬時(shí)使用劇毒的光氣或氰化亞銅、或耗用大量的溴、均不適宜工業(yè)生產(chǎn)的問題，采用鄰苯二甲酸酐與2縮合，再經(jīng)鋅-乙酸還原即得產(chǎn)品，總收率可達(dá)58％。據(jù)信此法有反應(yīng)步驟少、原料易得、操作簡便的優(yōu)點(diǎn)；所得產(chǎn)品的紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜與鄰苯二甲醛與2縮合所得樣品一致。
鄭庚修(鄭庚修，等，吲哚布芬的制備工藝，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1991年07期)公開了以苯乙腈為起始原料合成吲哚布芬，對(duì)其中羰基還原方法進(jìn)行了改進(jìn)，步驟減少，便于生產(chǎn)，據(jù)信其方法總收率可達(dá)21.5％。
cn104744339a(中國專利申請(qǐng)?zhí)?01310729046.2，張?jiān)?公開了一種吲哚布芬的生產(chǎn)方法，具體步驟如下：3.92g(0.02mo1)鄰氰基芐基溴和(0.02mo1)2-(4-氨基苯基)丁酸溶于80ml99.9％乙醇中，回流6h，減壓濃縮至約30ml后，將其傾入約400ml乙醚中，分離出的固體用乙醇和乙醚重結(jié)晶，得2-[4-(1-亞氨基-2-異吲哚啉基)苯基]丁酸，收率80％，將其溶于60ml95％乙醇后，加到6.9lg(0.05mol)碳酸鉀溶于50ml水的溶液，回流12h后得澄清溶液，減壓蒸去乙醇，過濾除去不溶物，濾液用8％的鹽酸(約30ml)酸化，過濾析出的沉淀，依次用80ml水、15ml的8％鹽酸和40ml水洗，再用95％乙醇重結(jié)晶，得吲哚布芬。據(jù)信該發(fā)明方法的生產(chǎn)成本低，制造方便簡單。
cn106631974a(中國專利申請(qǐng)?zhí)?01710088477.3，中美華東)公開了一種制備吲哚布芬的方法，包括以下步驟：a、氫化還原反應(yīng)；b、環(huán)化反應(yīng)；c、鋅粉還原反應(yīng)；d、精制純化。具體方法是通過在氫化還原反應(yīng)中使用碳載貴金屬為催化劑，并在鋅粉還原反應(yīng)中采用合適的有機(jī)酸溶劑，通入氯化氫氣體等工藝的優(yōu)化。據(jù)信該方法使吲哚布芬的制備方法操作簡單，收率高，整個(gè)制備方法安全、環(huán)保有利于職工健康保護(hù)，適合于工業(yè)化使用，并且制得的吲哚布芬純度高。
此外，與吲哚布芬制劑產(chǎn)業(yè)化有關(guān)的文獻(xiàn)資料亦有不少。例如，孫帥(孫帥，等，吲哚布芬緩釋微丸的制備及其體外釋放，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017年03期)公開了一種工藝簡便、易于放大生產(chǎn)的吲哚布芬緩釋微丸，其中結(jié)合流化床的底噴技術(shù)與液相層積法進(jìn)行空白丸芯上藥制備載藥微丸，以新型水分散體kollicoatsr30d為包衣材料制備緩釋微丸，考察包衣處方因素、熱處理?xiàng)l件和釋放介質(zhì)等因素對(duì)釋放度的影響。采用bet比表面積分析儀測(cè)定衣膜孔隙度和比表面積，探討致孔劑對(duì)衣膜孔隙度的影響機(jī)制。初步考察微丸在不同條件下的穩(wěn)定性并推測(cè)其體外的釋放機(jī)制。結(jié)果顯示所制得的吲哚布芬緩釋微丸圓整度良好，包衣膜光滑完整，載藥質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為50％，在加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)中均能保持穩(wěn)定的釋藥特性。致孔劑的添加能夠增加衣膜內(nèi)部的孔容及孔隙數(shù)量，從而顯著增加膜層的比表面積。微丸體外釋藥機(jī)制符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)。據(jù)信其中所制得的吲哚布芬緩釋微丸釋藥平穩(wěn)、性質(zhì)穩(wěn)定、制備工藝簡便、易于操作。
cn106397298a(中國專利申請(qǐng)?zhí)?01610663448.0，中美華東)公開了吲哚布芬的新組合物以及在制備防治血栓形成的藥物中的用途。具體涉及一種吲哚布芬晶型a，其特征在于，所述晶型使用cu-kα輻射，具有以2θ°±0.2°表示的x-射線粉末衍射圖，在以下位置具有特征峰：6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。據(jù)信該發(fā)明采用新晶型，與現(xiàn)有晶型相比，在水中溶解性增強(qiáng)、穩(wěn)定性好、吸濕性低、流動(dòng)性好、結(jié)晶度高、晶型形貌好、便于長期貯存和運(yùn)輸。該發(fā)明的藥物組合物穩(wěn)定、安全，品質(zhì)有較大提升。
cn105853364a(中國專利申請(qǐng)?zhí)?01610281544.9，濟(jì)南康和)公開了一種吲哚布芬固體制劑及制備方法，該固體制劑包括吲哚布芬復(fù)合物和藥物輔料，該復(fù)合物是由吲哚布芬和纖維素醚以質(zhì)量比1：0.1～1在堿催化劑的作用下形成；制備方法為：將吲哚布芬和纖維素醚在堿催化劑的作用下，通過化學(xué)鍵結(jié)合形成復(fù)合物，然后添加藥用輔料制備成相應(yīng)的固體制劑。所述吲哚布芬固體制劑中吲哚布芬在每個(gè)制劑單位中的有效劑量為50～150mg。據(jù)信該發(fā)明通過一種簡單可行、成本低廉的工藝極大的提高了產(chǎn)品的臨床價(jià)值。解決了該產(chǎn)品制備工藝實(shí)施難度要求高，產(chǎn)品合格率低，臨床應(yīng)用生物利用度不穩(wěn)定，隨患者個(gè)體差異療效不確切的一系列問題，降低了臨床上出血事件及胃腸道問題的發(fā)生。
吲哚布芬片為普通口服片劑，一天服藥兩次，每次100－200mg(1/2片-1片)，飯后口服。已知吲哚布芬在酸性條件下溶出度極低，這與原料藥物的溶解性有關(guān)，并且這種性質(zhì)對(duì)藥物在胃內(nèi)通常滯留長達(dá)2小時(shí)是不利的，特別是在需要飯后口服的情況下，使得藥物進(jìn)入十二指腸、小腸的速度更慢。因此，提高藥物在胃中的溶出速度，從而加快服藥后的藥物吸收速度是極具臨床意義的。
因此，本領(lǐng)域仍然期待有新的方法來制備具有優(yōu)良藥學(xué)性能的吲哚布芬藥物組合物，以期改善藥物臨床應(yīng)用效能。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種制備具有優(yōu)良藥學(xué)性能的吲哚布芬藥物組合物的方法，以期改善吲哚布芬藥物組合物在服藥后的體內(nèi)行為，進(jìn)而改善藥物臨床應(yīng)用效能。本發(fā)明人已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明方法制備吲哚布芬片劑藥物組合物能夠顯著加快藥物在體內(nèi)特別是在胃酸條件下的溶出速度，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
為此，本發(fā)明第一方面提供了一種吲哚布芬藥物組合物，其包括：吲哚布芬200重量份、糖類稀釋劑30～50重量份、纖維素類稀釋劑15～40重量份、崩解劑5～15重量份、粘合劑3～8重量份、助流劑1～5重量份、潤滑劑1～5重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其是呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其包括：吲哚布芬200重量份、糖類稀釋劑35～45重量份、纖維素類稀釋劑15～35重量份、崩解劑8～12重量份、粘合劑4～6重量份、助流劑1～3重量份、潤滑劑1～3重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述糖類稀釋劑選自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述纖維素類稀釋劑選自：乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述粘合劑選自：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述粘合劑是通過將其用溶劑(例如，水或乙醇溶液)配制成溶液的方式添加到所述藥物組合物中的，例如是通過配制成3～5w/v％濃度作為粘合劑溶液使用的。例如，作為配制粘合劑溶液的溶劑的所述乙醇溶液是40～80％乙醇水溶液，例如是40～70％乙醇水溶液。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述助流劑選自：滑石粉、無水膠體二氧化硅、微粉硅膠、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述潤滑劑選自：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中還任選的包括淀粉類稀釋劑，例如其選自淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉等)、預(yù)膠化淀粉、可壓性淀粉等。例如，以每200重量份吲哚布芬計(jì)，該淀粉類稀釋劑的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中還任選的包括無機(jī)鹽類稀釋劑，例如其選自磷酸鈣、磷酸氫鈣等。例如，以每200重量份吲哚布芬計(jì)，該無機(jī)鹽類稀釋劑的量可以是0～40重量份，例如5～30重量份，例如10～20重量份。
在本發(fā)明中，當(dāng)存在時(shí)，所述淀粉類稀釋劑和/或無機(jī)鹽類稀釋劑是隨所述纖維素類稀釋劑一起在制備工藝中添加的。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其每片的片劑中包括吲哚布芬的量為50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其是通過包括如下步驟的方法制備得到的：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、任選的淀粉類稀釋劑、任選的部分崩解劑(例如，當(dāng)添加時(shí)崩解劑，加入崩解劑總量的40～60％)混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(其例如是用水或40～80％或40～70％乙醇溶液配制成3～5w/v％濃度的粘合劑溶液)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(例如，干燥至水分低于3％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，其中所述吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(其在本發(fā)明中可稱為預(yù)處理)是照如下方式進(jìn)行的：使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合，二者一起粉碎成可通過120目篩的粉末；在流化床狀態(tài)下向該混合粉末中噴入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成潤濕的顆粒；使該潤濕顆粒靜置于用二氧化碳?xì)怏w置換空間氣氛的密封容器內(nèi)達(dá)15～20小時(shí)。上述預(yù)處理可以在目前制藥領(lǐng)域通用的沸騰制粒干燥機(jī)中一次性處理完成，例如在fl型沸騰制粒干燥機(jī)(例如，江蘇宇通、杭州錢江等公司產(chǎn)品)中完成上述吲哚布芬與糖類稀釋劑混合粉碎后的整個(gè)預(yù)處理過程，例如經(jīng)混合粉碎后的吲哚布芬-糖類混合粉在導(dǎo)入該沸騰制粒干燥機(jī)中后，在流化狀態(tài)下噴入水以形成濕顆粒，接著使該沸騰制粒干燥機(jī)內(nèi)的空間后氣氛用二氧化碳?xì)怏w置換，再將該沸騰制粒干燥機(jī)的各循環(huán)管路密封以完成上述預(yù)處理。在本發(fā)明中，提及“預(yù)處理”、“使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理”、“吲哚布芬與糖類預(yù)處理”等或與之類似的表述時(shí)，如未另外說明，均是指上述照上述方式對(duì)吲哚布芬與糖類二者進(jìn)行預(yù)處理。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，使吲哚布芬與糖類在經(jīng)上述預(yù)處理后，所制得的片劑具有優(yōu)異的水潤濕性特別是其具有小于35°的接觸角，并且在酸性溶出介質(zhì)中具有優(yōu)異的溶出度。另外，經(jīng)上述預(yù)處理的吲哚布芬-糖類物料，不必從沸騰制粒干燥機(jī)中排出，而是可以接著向其中直接添加其它物料，在該設(shè)備中進(jìn)行濕法制粒、干燥、與助流劑等物料終混等操作過程，即在同一設(shè)備中完成上述制法的步驟(1)至步驟(3)。由此，本發(fā)明工藝制備吲哚布芬片劑具有極高生產(chǎn)效率的特點(diǎn)。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，該片劑具有20～45°的接觸角，特別是具有25～35°的接觸角。
本文所述接觸角是指與水的接觸角。具體地，接觸角是指滴加于片劑等固體制劑組合物表面的水滴與組合物表面接觸的角度。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉有許多測(cè)定接觸角的方法和裝置，在本發(fā)明中，一個(gè)示例性的測(cè)定方法如下：在針頭(例如型號(hào)為snso52/026；hamilton公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0.26mm、外徑0.52mm；或者也可用具有類似規(guī)格的針頭)的針尖形成1μl純水(例如milli-q；millipore公司)液滴，再通過接觸角測(cè)定裝置(例如oca-15型，dataphysics公司；或者具有類似功能的其它品牌或型號(hào)的接觸角測(cè)定裝置)測(cè)定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。片劑表面有曲率時(shí)，在解析時(shí)要校正為直線后再測(cè)定接觸角；通常是室溫下測(cè)定。在本發(fā)明中，如未另外說明，本發(fā)明所述接觸角是由以下方法測(cè)定的：在室溫下，在針頭(snso52/026；hamilton公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0.26mm、外徑0.52mm)的針尖形成1μl純水(milli-q；millipore公司)液滴，再通過接觸角測(cè)定裝置(oca-15型，dataphysics公司)測(cè)定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。由于以上述類似條件測(cè)定得到的接觸角，在不同環(huán)境(例如不同實(shí)驗(yàn)室)、不同設(shè)備(例如使用其它公司生產(chǎn)的接觸角測(cè)定裝置)，這些結(jié)果不會(huì)有明顯的區(qū)別，因此在定義本發(fā)明所述組合物的接觸角時(shí)，無需對(duì)接觸角的具體測(cè)定過程和測(cè)定條件作限定。經(jīng)上述方法測(cè)定，本文實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑的接觸角均在26.7～33.4°范圍內(nèi)，各片劑之間并無明顯差異，例如實(shí)施例1片劑的接觸角為29.4°；本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片的接觸角均在55.3～88.1°范圍內(nèi)，均比實(shí)施例1-8所得片劑接觸角大22°以上，例如即使是制備工藝上的細(xì)微變化亦帶來了接觸角的巨大變化，例如實(shí)施例11所得三批片劑的接觸角比實(shí)施例1片劑接觸角均大27～32°。
根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的吲哚布芬藥物組合物，該片劑照如下方法測(cè)定溶出度時(shí)，其溶出量大于標(biāo)示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)：取片劑供試品，照中國藥典2015年版四部“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”節(jié)之第二法(槳法)規(guī)范，以0.1mol/l鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，精密量取濾液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照中國藥典2015年版四部“0401紫外-可見分光光度法”規(guī)范，在279nm的波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取吲哚布芬對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算每片的溶出量占每片中活性成分標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)(即為通常人們所講的溶出度(％))。已知，并且本發(fā)明人經(jīng)考察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有產(chǎn)品或照現(xiàn)有方法制備的產(chǎn)品其照上述在鹽酸溶液中的溶出度測(cè)定方法測(cè)定時(shí)其溶出度小于15％特別是小于10％；而采用本發(fā)明配方和制法所得片劑其照上述溶出度測(cè)定方法測(cè)定在酸性介質(zhì)中的溶出度大于40％(例如大于45％，例如大于50％)，這一性質(zhì)是非常有利的，原因在于藥物在胃內(nèi)(特別是在進(jìn)餐后)通常會(huì)滯留2小時(shí)甚至更長時(shí)間，而如果在此階段藥物能有效溶出的話，將非常有利于藥物的早期吸收，從而更早的發(fā)揮治療效果。
進(jìn)一步，本發(fā)明第二方面提供了制備吲哚布芬藥物組合物的方法，所述吲哚布芬藥物組合物包括：吲哚布芬200重量份、糖類稀釋劑30～50重量份、纖維素類稀釋劑15～40重量份、崩解劑5～15重量份、粘合劑3～8重量份、助流劑1～5重量份、潤滑劑1～5重量份；該方法包括如下步驟：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、任選的淀粉類稀釋劑、任選的部分崩解劑(例如，當(dāng)添加時(shí)崩解劑，加入崩解劑總量的40～60％)混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(其例如是用水或40～80％或40～70％乙醇溶液配制成3～5w/v％濃度的粘合劑溶液)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(例如，干燥至水分低于3％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物是呈片劑形式的。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物包括：吲哚布芬200重量份、糖類稀釋劑35～45重量份、纖維素類稀釋劑15～35重量份、崩解劑8～12重量份、粘合劑4～6重量份、助流劑1～3重量份、潤滑劑1～3重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中的所述糖類稀釋劑選自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中的纖維素類稀釋劑選自：乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中的所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中的所述粘合劑選自：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述粘合劑是通過將其用溶劑(例如，水或乙醇溶液)配制成溶液的方式添加到所述藥物組合物中的，例如是通過配制成3～5w/v％濃度作為粘合劑溶液使用的。例如，作為配制粘合劑溶液的溶劑的所述乙醇溶液是40～80％乙醇水溶液，例如是40～70％乙醇水溶液。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中的所述助流劑選自：滑石粉、無水膠體二氧化硅、微粉硅膠、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中的所述潤滑劑選自：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中還任選的包括淀粉類稀釋劑，例如其選自淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉等)、預(yù)膠化淀粉、可壓性淀粉等。例如，以每200重量份吲哚布芬計(jì)，該淀粉類稀釋劑的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物每片的片劑中包括吲哚布芬的量為50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其中所述吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(其在本發(fā)明中可稱為預(yù)處理)是照如下方式進(jìn)行的：使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合，二者一起粉碎成可通過120目篩的粉末；在流化床狀態(tài)下向該混合粉末中噴入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成潤濕的顆粒；使該潤濕顆粒靜置于用二氧化碳?xì)怏w置換空間氣氛的密封容器內(nèi)達(dá)15～20小時(shí)。上述預(yù)處理可以在目前制藥領(lǐng)域通用的沸騰制粒干燥機(jī)中一次性處理完成，例如在fl型沸騰制粒干燥機(jī)(例如，江蘇宇通、杭州錢江等公司產(chǎn)品)中完成上述吲哚布芬與糖類稀釋劑混合粉碎后的整個(gè)預(yù)處理過程，例如經(jīng)混合粉碎后的吲哚布芬-糖類混合粉在導(dǎo)入該沸騰制粒干燥機(jī)中后，在流化狀態(tài)下噴入水以形成濕顆粒，接著使該沸騰制粒干燥機(jī)內(nèi)的空間后氣氛用二氧化碳?xì)怏w置換，再將該沸騰制粒干燥機(jī)的各循環(huán)管路密封以完成上述預(yù)處理。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其所制得的吲哚布芬藥物組合物片劑具有20～45°的接觸角，特別是具有25～35°的接觸角。
根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實(shí)施方案的方法，其所制得的吲哚布芬藥物組合物片劑照如下方法測(cè)定溶出度時(shí)，其溶出量大于標(biāo)示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)：取片劑供試品，照中國藥典2015年版四部“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”節(jié)之第二法(槳法)規(guī)范，以0.1mol/l鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，精密量取濾液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照中國藥典2015年版四部“0401紫外-可見分光光度法”規(guī)范，在279nm的波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取吲哚布芬對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算每片的溶出量占每片中活性成分標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)(即為通常人們所講的溶出度(％))。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第三方面提供了對(duì)吲哚布芬藥物組合物進(jìn)行質(zhì)量控制的方法，所述吲哚布芬藥物組合物包括：吲哚布芬200重量份、糖類稀釋劑30～50重量份、纖維素類稀釋劑15～40重量份、崩解劑5～15重量份、粘合劑3～8重量份、助流劑1～5重量份、潤滑劑1～5重量份，該質(zhì)量控制方法包括照如下方法測(cè)定所述片劑的溶出度：
取片劑供試品，照中國藥典2015年版四部“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”節(jié)之第二法(槳法)規(guī)范，以0.1mol/l鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，精密量取濾液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照中國藥典2015年版四部“0401紫外-可見分光光度法”規(guī)范，在279nm的波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取吲哚布芬對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算每片的溶出量占每片中活性成分標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)(即為通常人們所講的溶出度(％))。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物是呈片劑形式的。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物片劑照該方法測(cè)定溶出度時(shí)，其溶出量大于標(biāo)示量的40％(例如大于45％，例如大于50％)。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物包括：吲哚布芬200重量份、糖類稀釋劑35～45重量份、纖維素類稀釋劑15～35重量份、崩解劑8～12重量份、粘合劑4～6重量份、助流劑1～3重量份、潤滑劑1～3重量份。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述糖類稀釋劑選自：甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述纖維素類稀釋劑選自：乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述粘合劑選自：聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明所述粘合劑是通過將其用溶劑(例如，水或乙醇溶液)配制成溶液的方式添加到所述藥物組合物中的，例如是通過配制成3～5w/v％濃度作為粘合劑溶液使用的。例如，作為配制粘合劑溶液的溶劑的所述乙醇溶液是40～80％乙醇水溶液，例如是40～70％乙醇水溶液。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述助流劑選自：滑石粉、無水膠體二氧化硅、微粉硅膠、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述潤滑劑選自：硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、及其組合。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中還任選的包括淀粉類稀釋劑，例如其選自淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉等)、預(yù)膠化淀粉、可壓性淀粉等。例如，以每200重量份吲哚布芬計(jì)，該淀粉類稀釋劑的量可以是0～50重量份，例如10～50重量份，例如10～30重量份，例如20重量份。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物每片的片劑中包括吲哚布芬的量為50～500mg，例如50～250mg，例如100～200mg，例如100mg或200mg。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物是通過包括如下步驟的方法制備得到的：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、任選的淀粉類稀釋劑、任選的部分崩解劑(例如，當(dāng)添加時(shí)崩解劑，加入崩解劑總量的40～60％)混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(其例如是用水或40～80％或40～70％乙醇溶液配制成3～5w/v％濃度的粘合劑溶液)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(例如，干燥至水分低于3％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物中所述吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(其在本發(fā)明中可稱為預(yù)處理)是照如下方式進(jìn)行的：使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合，二者一起粉碎成可通過120目篩的粉末；在流化床狀態(tài)下向該混合粉末中噴入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成潤濕的顆粒；使該潤濕顆粒靜置于用二氧化碳?xì)怏w置換空間氣氛的密封容器內(nèi)達(dá)15～20小時(shí)。上述預(yù)處理可以在目前制藥領(lǐng)域通用的沸騰制粒干燥機(jī)中一次性處理完成，例如在fl型沸騰制粒干燥機(jī)(例如，江蘇宇通、杭州錢江等公司產(chǎn)品)中完成上述吲哚布芬與糖類稀釋劑混合粉碎后的整個(gè)預(yù)處理過程，例如經(jīng)混合粉碎后的吲哚布芬-糖類混合粉在導(dǎo)入該沸騰制粒干燥機(jī)中后，在流化狀態(tài)下噴入水以形成濕顆粒，接著使該沸騰制粒干燥機(jī)內(nèi)的空間后氣氛用二氧化碳?xì)怏w置換，再將該沸騰制粒干燥機(jī)的各循環(huán)管路密封以完成上述預(yù)處理。
根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實(shí)施方案的方法，所述吲哚布芬藥物組合物片劑具有20～45°的接觸角，特別是具有25～35°的接觸角。
進(jìn)一步的，本發(fā)明第四方面涉及呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物例如本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案所述的呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的藥物中的用途：動(dòng)脈硬化性缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變和周圍動(dòng)脈病變、血脂代謝障礙、靜脈血栓形成和糖尿病、體外循環(huán)手術(shù)時(shí)預(yù)防血栓形成。
根據(jù)本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案，其中所述呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物具有如實(shí)施例1-5任一項(xiàng)所述的配方。
根據(jù)本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案，其中所述呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物具有如實(shí)施例1-5任一項(xiàng)所述的配方和制法。
根據(jù)本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案，其中所述呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物可進(jìn)一步被包衣，例如包裹薄膜衣、糖衣等。這些包衣的配方和工藝是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易實(shí)施的。
在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言描述上與下文具體實(shí)施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可以概括出以上所述方法步驟。
本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可以與其它實(shí)施方案進(jìn)行組合，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實(shí)施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實(shí)施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會(huì)出現(xiàn)矛盾。下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。
在本發(fā)明中，吲哚布芬與糖類預(yù)處理時(shí)，在流化床設(shè)備中在流化狀態(tài)下向該混合粉末中噴入占粉末物料重量8～12w/w％的水以使物料形成潤濕的顆粒，如未特別說明，該潤濕的顆粒粒度小于40目。在本發(fā)明制備片劑的方法中，步驟(3)中向混合物料中噴霧粘合劑溶液以對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒時(shí)，如未特別說明，所形成的顆粒90w/w％以上顆粒的粒度在30～80目間。
如本文所述，吲哚布芬是作為活性成分用于本發(fā)明組合物中的，術(shù)語“活性成分”定義為具有治療效果的物質(zhì)。
在本發(fā)明藥物組合物吲哚布芬片劑中存在的活性成分的量可以根據(jù)組合物所施用的哺乳動(dòng)物和所治療的疾病而變化。
本文術(shù)語“助流劑”定義為可改善粉末流動(dòng)性并因此可填充入壓片機(jī)壓縮室的材料。助流劑在組合物中可以以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。助流劑的典型實(shí)例是滑石粉與無水膠體二氧化硅(在本領(lǐng)域中通常還亦稱為二氧化硅或者微粉硅膠)。
如本文所用，術(shù)語“潤滑劑”定義為能夠減少粉末對(duì)沖頭的粘附和顆粒之間摩擦力的材料。潤滑劑在組合物中可以以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。潤滑劑的實(shí)例是硬脂酸鎂或者硬脂酸鈣等；優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。
本發(fā)明藥物組合物的活性成分吲哚布芬能夠抑制adp、5-羥色胺、血小板因子4、β-凝血球蛋白等血小板因子的釋放而起抗血小板聚集的作用。吲哚布芬不影響血凝固的血漿參數(shù)、只延長出血時(shí)間，因而在達(dá)到治療目的后停藥可迅速恢復(fù)，使異常的血小板功能恢復(fù)正常。吲哚布芬無誘變性，無致畸性，對(duì)胎兒無毒性。
吲哚布芬制劑目前在臨床上用于動(dòng)脈硬化性缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變和周圍動(dòng)脈病變、血脂代謝障礙、靜脈血栓形成和糖尿??；亦可用于體外循環(huán)手術(shù)時(shí)預(yù)防血栓形成。其通常的用法用量為：口服：每天200～400mg，分2次服。也可靜脈注射或肌內(nèi)注射。老年患者和腎功能不全者每天100～200mg為宜。在本發(fā)明制備成每片含吲哚布芬200mg的規(guī)格時(shí)，可以在其上刻一條劃痕，以便在需要每次服100mg時(shí)分劑量。
吲哚布芬的藥理毒理特征包括：(1)、可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶(cox)，使血栓素b2(txb2——血小板聚集的強(qiáng)效激活劑)生成減少；(2)、抑制二磷酸腺苷(adp)、腎上腺素(ad)和血小板活化因子(paf)、膠原和花生四烯酸(aa)誘導(dǎo)的血小板聚集；(3)、降低血小板三磷酸腺苷(atp)、血清素(5-ht)、血小板因子3(pf3)、血小板因子4(pf4)和β-凝血球蛋白(β-tg)的水平，降低血小板粘附性；抑制血小板膜糖蛋白gpiib-iiia的表達(dá)；改善紅細(xì)胞的變形能力，改善微循環(huán)血流。對(duì)于激活劑誘發(fā)的血小板聚集，單次口服吲哚布芬200mg后2小時(shí)達(dá)最大抑制作用，12小時(shí)后仍有顯著抑制作用(90％)，24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。
吲哚布芬的藥代動(dòng)力學(xué)特征為：吲哚布芬口服吸收快，2小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值，半衰期為6-8小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率＞99％，75％的藥物以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式隨尿排泄，部分以原形排出。上述文獻(xiàn)所報(bào)道的人口服吲哚布芬片2小后時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。本發(fā)明在補(bǔ)充試驗(yàn)中，用實(shí)施例1片、實(shí)施例7(照實(shí)施例1制備)片、實(shí)施例11(照實(shí)施例1制備)片、市售片作為試驗(yàn)藥物，在健康志愿者中測(cè)試了這些藥物的達(dá)峰時(shí)間等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；每一試藥6名受試者，標(biāo)準(zhǔn)餐后服藥200mg，在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取血樣測(cè)定血藥濃度；結(jié)果：實(shí)施例1片和實(shí)施例7片的達(dá)峰時(shí)間平均分別為1.24小時(shí)和1.31小時(shí)，而實(shí)施例11片和市售片的達(dá)峰時(shí)間平均分別為2.63小時(shí)和2.47小時(shí)；四個(gè)片劑的藥時(shí)曲線下面積無明顯差異，以實(shí)施例1片曲線下面積為100％參照算得另外三種片劑曲線下面積均在93～112％范圍內(nèi)；以實(shí)施例1片峰濃度為100％參照算得實(shí)施例7片峰濃度為97.2％而另外兩種片劑峰濃度在186～197％范圍內(nèi)；在實(shí)施例1片藥時(shí)曲線圖的峰濃度一半的位置劃一水平直線，該直線與藥時(shí)曲線前后兩時(shí)間點(diǎn)相交，兩交點(diǎn)之間的時(shí)間差記為t，同法計(jì)算另外三種片劑的t值，結(jié)果顯示實(shí)施例7片、實(shí)施例11片、市售片三者t值是實(shí)施例1片t值的1.07倍、0.56倍和0.63倍；上述結(jié)果可見，各片劑之間曲線下面積基本相同表明實(shí)施例1和實(shí)施例7片劑與另外兩種片劑吸收入血的量是一致的；而t值差異表明實(shí)施例1和實(shí)施例7片劑比之于另外兩種片劑可以實(shí)現(xiàn)更長時(shí)間的有效血藥濃度，相應(yīng)的由于峰濃度明顯下降而有望產(chǎn)生更小的副作用。
吲哚布芬是目前唯一可逆、選擇性多靶點(diǎn)抗血栓新藥，通過對(duì)血栓形成過程中多個(gè)環(huán)節(jié)、多個(gè)靶點(diǎn)的全面抑制，有效阻斷血栓形成，從而達(dá)到速效、高效、安全防治動(dòng)脈硬化引起的缺血性心血管病變、腦血管病變、靜脈血栓形成，以及預(yù)防血液透析時(shí)血栓形成。
吲哚布芬片劑最早的原研單位為意大利的farmitaliacarloerbaspa，farmfaliacarloerbaspa公司通過近30年艱苦探索于1970年成功研制的抗血栓新藥，1984年8月在意大利首先上市，此后在包括歐共體在內(nèi)的十余個(gè)國家先后上市，在亞洲地區(qū)的廣泛應(yīng)用始于韓國，2009年達(dá)到高峰，由此引起中國、印度、日本等多個(gè)亞洲地區(qū)國家醫(yī)學(xué)界的高度關(guān)注。
20多年的科研與臨床實(shí)踐證實(shí)，吲哚布芬通過可逆、選擇性抑制cox，使血小板強(qiáng)效激活劑txb2迅速減少，有效降低atp、5-羥色胺、pf3、pf4、β-tg等水平，使血小板粘附性顯著降低，同時(shí)，強(qiáng)效抑制adp、ad、paf、膠原、aa等誘導(dǎo)的血小板聚集，從而使其抗血栓臨床療效大大提高，達(dá)到了同類品種的2～5倍，而不良反應(yīng)卻顯著降低，最為關(guān)鍵的是截止目前全球無一例關(guān)于吲哚布芬的“藥物抵抗”報(bào)道。
吲哚布芬片迅速起效并持續(xù)改善各項(xiàng)臨床指標(biāo)，胃腸道反應(yīng)小，使用簡單方便，適合長期服用，是動(dòng)脈硬化引起的缺血性心、腦、外圍血管病變和靜脈血栓形成疾病、糖尿病微循環(huán)病變等抗血栓治療首選用藥，亦是血管外科手術(shù)、血液透析時(shí)防止血栓形成的理想選擇。
吲哚布芬對(duì)血小板功能的作用主要有如下：1.體外和體內(nèi)間接試驗(yàn)表明，可抑制健康受試者和血管疾病患者的血小板txb2的合成。2.體外和體內(nèi)間接試驗(yàn)表明，可抑制健康受試者和血管疾病患者的血小板聚集。3.體外實(shí)驗(yàn)、直接體內(nèi)和間接體內(nèi)試驗(yàn)表明，可抑制a顆粒和致密顆粒內(nèi)容物的釋放。4.間接體內(nèi)試驗(yàn)表明，服藥2小時(shí)內(nèi)可抑制血小板粘附。5.減少血小板膜糖蛋白iib/iiia的表達(dá)，阿司匹林(乙酰水楊酸)效果相反。
吲哚布芬對(duì)凝血功能和紅細(xì)胞變形能力的作用主要有如下：1.健康受試者實(shí)驗(yàn)表明，出血時(shí)間延長，但仍在正常值的上限之內(nèi)，比服用阿司匹林、噻氯匹定引起的出血時(shí)間要短的多。2.抑制間歇性跛行患者中性粒細(xì)胞活性。3.間接實(shí)驗(yàn)表明，顯著增強(qiáng)阻塞性血管疾病患者的紅細(xì)胞變形能力。
主要有如下特點(diǎn)對(duì)活體動(dòng)物血栓模型的抑制作用包括：1.抑制大鼠體內(nèi)膠原蛋白和腎上腺素誘發(fā)的致命性血栓，而阿司匹林的抑制作用僅為吲哚布芬的20％；2.抑制大鼠和狗的血管術(shù)后血栓形成。
吲哚布芬主要特點(diǎn)包括：抗血小板聚集作用強(qiáng)：全程抑制血小板的粘附、釋放、聚集；口服迅速起效，無“滯后效益”；對(duì)炎癥介質(zhì)也有抑制作用；選擇性高，特有“前列環(huán)素豁免效應(yīng)”：特有“前列環(huán)素豁免效應(yīng)”；對(duì)pgi2水平無影響；可逆性抑制，對(duì)凝血功能影響小，停藥24小時(shí)血小板功能恢復(fù)正常；出血風(fēng)險(xiǎn)小。明顯改善紅細(xì)胞變形能力和微循環(huán)功能，一天一次至二次服藥，用藥方法簡單、方便、安全，更適合長期服用
吲哚布芬片的療效性評(píng)價(jià)方面，與同類藥物相比，吲哚布芬片抗血栓效果是阿司匹林、波立維的2～5倍，不良反應(yīng)只有阿司匹林、波立維的1/10左右，截至目前沒有一例藥物抵抗報(bào)道。具體的說，txb2水平持續(xù)降低95％，6-k-pgf1a水平增加100％，紅細(xì)胞濾過率增加100％，高危血栓栓塞心臟病：主要終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低64.7％；全部終點(diǎn)事件危險(xiǎn)降低45.5％；非風(fēng)濕房顫二級(jí)預(yù)防：與華法林比非腦出血事件危險(xiǎn)降低88.2％，椎基底動(dòng)脈tia：繼發(fā)性缺血事件危險(xiǎn)降低66.7％，間歇性跛行：無痛行走距離增加39.4％，防治cabg移植血管堵塞：不良事件發(fā)生率降低50％。
安全性評(píng)價(jià)：臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)研究已確證了吲哚布芬的可靠安全性，在所有的臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)有超過兩百萬的病人使用吲哚布芬進(jìn)行治療，從首次使用至今，沒有醫(yī)療單位報(bào)道出有嚴(yán)重或突發(fā)副反應(yīng)發(fā)生。吲哚布芬的安全性通過一個(gè)上市后監(jiān)測(cè)研究進(jìn)行了評(píng)估，這次研究包括了5560名冠心病，腦/周圍血管疾病患者，都服用吲哚布芬超過12個(gè)月(lavezzarietal.1989)?？傮w而言，僅有3.6％的患者發(fā)生了不良反應(yīng)事件(阿司匹林29.8％。、氯吡格雷27.1％)。
本發(fā)明制備的呈片劑形式的吲哚布芬藥物組合物具有如本發(fā)明上下文所述優(yōu)異技術(shù)效果。
具體實(shí)施方式
所提供的以下實(shí)施例僅用于解釋目的而不是用于，也不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到在不超越本發(fā)明的精神或范圍的情況下可對(duì)以下實(shí)施例做出常規(guī)變化和修改。以下各種實(shí)例壓制的片劑，如未另外說明，片劑均用同一型號(hào)的壓片機(jī)進(jìn)行壓制。并且各種片劑在壓制時(shí)，將片劑的硬度均控制在5～6kg的常規(guī)硬度范圍內(nèi)。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，以投料5萬單位制劑即片的量制備，每片含活性成分為200mg；下面列明處方時(shí)如未另外說明是以每片量標(biāo)示的。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，各種物料在使用前均進(jìn)行粉碎并且可以通過80目篩子。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，所用的原料藥吲哚布芬是同一批物料并且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ws1-(x-069)-2006z，博華制藥供，h20051091。在本發(fā)明中有必要時(shí)使用市售吲哚布芬片(h20051083，其在本發(fā)明中可簡稱為市售片)進(jìn)行相關(guān)性質(zhì)比較。下文用到乳糖時(shí)如未另外說明均是指一水合乳糖。下文壓制片劑時(shí)如未另外說明，均是壓制成每片含有活性成分200mg的片重。下文制備片劑時(shí)，如未特別說明，固體物料的混合、制濕顆粒、干燥等工序均在fl型沸騰制粒干燥機(jī)(宇通)內(nèi)進(jìn)行，例如實(shí)施例1中步驟(1)至步驟(3)均在同一臺(tái)沸騰制粒干燥機(jī)內(nèi)進(jìn)行。
檢測(cè)方法例1：測(cè)定片劑在酸性介質(zhì)(0.1mol/l鹽酸溶液)中的溶出度
取片劑供試品，照中國藥典2015年版四部“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”節(jié)之第二法(槳法)規(guī)范，以0.1mol/l鹽酸溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，精密量取濾液2ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照中國藥典2015年版四部“0401紫外-可見分光光度法”規(guī)范，在279nm的波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取吲哚布芬對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算每片的溶出量占每片中活性成分標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)(即為通常人們所講的溶出度(％))。經(jīng)測(cè)定，本文實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑在酸性介質(zhì)中45分鐘時(shí)的溶出度均在46～57％范圍內(nèi)，各片劑之間并無明顯差異；本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片在酸性介質(zhì)中45分鐘時(shí)的溶出度均小于15％，均在8～13％范圍內(nèi)，各片劑之間并無明顯差異。
檢測(cè)方法例2：測(cè)定片劑在中性介質(zhì)(ph值7.6的磷酸鹽緩沖液)中的溶出度
取片劑供試品，照中國藥典2015年版四部“0931溶出度與釋放度測(cè)定法”節(jié)之第二法(槳法)規(guī)范，以ph值7.6的磷酸鹽緩沖液(其制法為：取磷酸二氫鉀27.22g，加水使溶解成1000ml，取50ml，加0.2mol/l氫氧化鈉溶液42.4ml，再加水稀釋至200ml，即得；其中磷酸二氫鉀濃度為0.05mol/l)1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，精密量取濾液3ml，置50ml量瓶中，用上述溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照中國藥典2015年版四部“0401紫外-可見分光光度法”規(guī)范，在279nm的波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取吲哚布芬對(duì)照品適量，用上述溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中含12μg的溶液，同法測(cè)定吸收度；計(jì)算每片的溶出量占每片中活性成分標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)(即為通常人們所講的溶出度(％))。經(jīng)測(cè)定，本文實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑、本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片在中性介質(zhì)中30分鐘時(shí)的溶出度均在84～92％范圍內(nèi)，各片劑之間并無明顯差異，例如實(shí)施例1片劑的溶出度為88.6％。
檢測(cè)方法例3：測(cè)定片劑中的活性成分含量
照中國藥典2015年版四部“0512高效液相色譜法”節(jié)之規(guī)范進(jìn)行；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-三乙胺(65：35：0.5)(用磷酸調(diào)節(jié)ph值至3.0)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為228nm，理論板數(shù)按吲哚布芬峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；
測(cè)定法：取供試品吲哚布芬片劑(亦可用于吲哚布芬片劑制備過程中的制劑中間體、原料藥等物料的含量測(cè)定)20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于吲哚布芬50mg)，置50ml量瓶中，加甲醇使吲哚布芬溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取吲哚布芬對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇溶解后用流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中含200μg的溶液，同法操作，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算即得。經(jīng)測(cè)定，本文實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑、本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片中活性成分的含量均在標(biāo)示量的98～102％范圍內(nèi)，各片劑之間并無明顯差異，例如實(shí)施例1片劑中活性成分的含量為標(biāo)示量的100.3％。
檢測(cè)方法例4：測(cè)定片劑中的有關(guān)物質(zhì)
照中國藥典2015年版四部“0512高效液相色譜法”節(jié)之規(guī)范進(jìn)行；
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-三乙胺(65：35：0.5)(用磷酸調(diào)節(jié)ph值至3.0)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長為228nm，理論板數(shù)按吲哚布芬峰計(jì)算應(yīng)不低于2000；
測(cè)定法：取供試品吲哚布芬片劑(亦可用于吲哚布芬片劑制備過程中的制劑中間體、原料藥等物料中的有關(guān)物質(zhì)量)適量，加甲醇溶解后用流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含吲哚布芬0.5mg的溶液，過濾，取濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，加流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含吲哚布芬5μg的溶液，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10～25％；再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍；供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積或者其總和與對(duì)照溶液色譜圖主峰比較算得各雜質(zhì)或總雜質(zhì)(相對(duì)于吲哚布芬)的含量(％)。經(jīng)測(cè)定，本文實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑、本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片中最大單一雜質(zhì)含量均小于0.1％，總雜質(zhì)含量均小于0.5％，各片劑之間并無明顯差異。
補(bǔ)充試驗(yàn)：使原料藥混懸于5％雙氧水溶液中靜置48小時(shí)，接著濾出沉淀物，照上述有關(guān)物質(zhì)方法項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示與原料藥相比，在相對(duì)于吲哚布芬的相對(duì)保留時(shí)間1.86處出現(xiàn)一個(gè)明顯新增的雜質(zhì)峰，此雜質(zhì)峰為吲哚布芬的氧化雜質(zhì)。對(duì)本文實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑、本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片進(jìn)行測(cè)定，顯示它們的氧化雜質(zhì)均在0.006～0.009％范圍內(nèi)，顯示它們中的氧化雜質(zhì)均非常低。使實(shí)施例1至實(shí)施例8所得全部片劑、本文實(shí)施例11至實(shí)施例18所得全部片劑以及市售片置于40°條件下放置6月，測(cè)定0月和6月時(shí)各片劑中氧化雜質(zhì)的含量，對(duì)于同一批片劑，計(jì)算片劑經(jīng)此高溫處置后該雜質(zhì)的增加百分?jǐn)?shù)，其算法為6月雜質(zhì)含量減去0月雜質(zhì)含量所得差值除以0月雜質(zhì)含量再乘以100％所得百分?jǐn)?shù)，結(jié)果顯示實(shí)施例1～6所得全部片劑雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)均在106～143％范圍內(nèi)，實(shí)施例8以及實(shí)施例11-18所得全片劑雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)均在114～176％范圍內(nèi)，而實(shí)施例7所得全部片劑雜質(zhì)增加百分?jǐn)?shù)均在18～26％范圍內(nèi)，此結(jié)果表明，在本發(fā)明片劑中適當(dāng)添加無機(jī)鹽稀釋劑有助于提高片劑的化學(xué)穩(wěn)定性特別是以氧化雜質(zhì)表征的化學(xué)穩(wěn)定性。
實(shí)施例1：制備吲哚布芬片
處方：
吲哚布芬200mg、
乳糖40mg、
微晶纖維素25mg、
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)10mg、
聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)5mg、
微粉硅膠(助流劑)2mg、
硬脂酸鎂(潤滑劑)2mg。
制法：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(噴入占粉末物料重量10w/w％的水且密封靜置18小時(shí))；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、占總量40％的崩解劑混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(用水配制成4w/v％濃度)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(至水分低于3％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
實(shí)施例2：制備吲哚布芬片
處方：
吲哚布芬200mg、
乳糖30mg、
微晶纖維素40mg、
交聯(lián)聚維酮(崩解劑)5mg、
聚乙烯吡咯烷酮(粘合劑)8mg、
微粉硅膠(助流劑)1mg、
硬脂酸鎂(潤滑劑)5mg。
制法：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(噴入占粉末物料重量9w/w％的水且密封靜置16小時(shí))；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、占總量60％的崩解劑混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(用40％乙醇溶液配制成5w/v％濃度)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(至水分低于3％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
實(shí)施例3：制備吲哚布芬片
處方：
吲哚布芬200mg、
乳糖(無水乳糖)50mg、
微晶纖維素15mg、
淀粉羥基乙酸鈉(崩解劑)15mg、
羥丙甲基纖維素(粘合劑)3mg、
滑石粉(助流劑)5mg、
硬脂酸(潤滑劑)1mg。
制法：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(噴入占粉末物料重量8w/w％的水且密封靜置20小時(shí))；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、占總量50％的崩解劑混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(用70％乙醇溶液配制成3w/v％濃度)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(至水分低于2.5％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑(一半物料壓制成每片含有活性成分100mg，另一半物料壓制成每片含有活性成分200mg)，即得。各項(xiàng)檢測(cè)，特別是接觸角、酸中溶出度、中性介質(zhì)中的溶出度測(cè)定時(shí)，兩種規(guī)格片劑未見差異。
實(shí)施例4：制備吲哚布芬片
處方：
吲哚布芬200mg、
乳糖35mg、
微晶纖維素35mg、
低取代羥丙基纖維素(崩解劑)8mg、
peg2000(粘合劑)6mg、
滑石粉(助流劑)1mg、
硬脂酸鈣(潤滑劑)3mg。
制法：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(噴入占粉末物料重量12w/w％的水且密封靜置15小時(shí))；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(用50％乙醇溶液配制成4w/v％濃度)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(至水分低于3％)，加入崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
實(shí)施例5：制備吲哚布芬片
處方：
吲哚布芬200mg、
乳糖45mg、
微晶纖維素15mg、
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)12mg、
羥丙甲基纖維素(粘合劑)4mg、
微粉硅膠(助流劑)3mg、
硬脂酸鋅(潤滑劑)1mg。
制法：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑混合后一起進(jìn)行預(yù)處理(噴入占粉末物料重量10w/w％的水且密封靜置18小時(shí))；其余固體物料分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使步驟(1)所得預(yù)處理混合物與纖維素類稀釋劑、占總量50％的崩解劑混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液(用水配制成3w/v％濃度)，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥(至水分低于2％)，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
實(shí)施例6：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、4、5，不同的僅是在步驟(2)中與纖維素類稀釋劑一起還分別添加玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉各20mg、10mg、30mg，得到三批片劑。
實(shí)施例7：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、4、5，不同的僅是在步驟(2)中與纖維素類稀釋劑一起還分別添加磷酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、各15mg、10mg、20mg，得到三批片劑。
實(shí)施例8：制備吲哚布芬片
照cn106397298a實(shí)施例1即[0096]至[0098]中的方法制得吲哚布芬晶型a，另照其中實(shí)施例12即[0129]至[0131]中的方法制得吲哚布芬晶型b。分別照本發(fā)明實(shí)施例1的配方和制法，不同的僅以該晶型a或晶型b為原料藥，得到兩批片劑。
實(shí)施例11：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、2、3，不同的僅是在步驟(1)中(1)使吲哚布芬與纖維素類稀釋劑(而不是糖類稀釋劑)混合后一起進(jìn)行預(yù)處理，并且在(2)使步驟(2)中使所得預(yù)處理混合物與糖類稀釋劑(而不是纖維素類稀釋劑)混合，得到三批片劑。
實(shí)施例12：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、4、5，不同的僅是將其中的乳糖替分別換為等量的甘露醇、蔗糖、山梨醇，得到三批片劑。
實(shí)施例13：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、2、3，不同的僅是在步驟(2)中將纖維素類稀釋劑分別用等量的玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉替換，得到三批片劑。
實(shí)施例14：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、4、5，不同的僅是在步驟(1)中預(yù)處理時(shí)噴水形成潤濕的顆粒后未進(jìn)行氣體置換的密封靜置而是直接進(jìn)行步驟(2)與其它物料混合，得到三批片劑。
實(shí)施例15：制備吲哚布芬片
分別參照實(shí)施例1、2、3，不同的僅是在步驟(1)中預(yù)處理時(shí)未噴水而是直接進(jìn)行氣體置換的密封靜置，得到三批片劑。
實(shí)施例16：制備吲哚布芬片
處方分別照實(shí)施例1、2、3，不同的是照如下方法制備片劑：
(1)使吲哚布芬與糖類稀釋劑分別粉碎成可通過120目的粉末，其余固體物料預(yù)先分別粉碎成可通過80目的粉末；
(2)使吲哚布芬與糖類稀釋劑、纖維素類稀釋劑、和崩解劑混合均勻；
(3)向步驟(2)所得混合物料中添加預(yù)先用溶劑配制成溶液形式的粘合劑溶液，對(duì)所述混合物料進(jìn)行制濕顆粒，制粒完畢后使?jié)耦w粒干燥，加入余量崩解劑、助流劑和潤滑劑，混合均勻，得終混顆粒；
(4)測(cè)定終混顆粒中活性成分的含量以確定片重，在壓片機(jī)上將終混顆粒壓制成片劑，即得。
實(shí)施例17：制備吲哚布芬片
取吲哚布芬200g，加入淀粉30g、乳糖15g，混合均勻后，用75％乙醇溶液制軟材，用20目篩制粒，60℃干燥，干燥后用20目篩整粒，加入羧甲基淀粉鈉3.5g、硬脂酸鎂1.5g混合均勻后，采用9號(hào)沖頭模具，調(diào)節(jié)片重在0.25g/片，壓片，制得片劑(#072e3)。
實(shí)施例18：制備吲哚布芬片
按每1000片的投料比例計(jì)，將200g吲哚布芬晶型a、淀粉120g、微晶纖維素20g、羧甲基淀粉鈉28g、聚乙烯吡咯烷酮24g加入流化床中，啟動(dòng)流化床，進(jìn)行預(yù)混，將進(jìn)風(fēng)溫度控制在60攝氏度，進(jìn)行預(yù)熱，運(yùn)行約5分鐘，開始噴液進(jìn)行制粒，調(diào)整噴液速度和進(jìn)負(fù)風(fēng)量，保證流化狀態(tài)，取樣觀察流化床中的顆粒大小，顆粒大小在30-80目之間停止噴霧，繼續(xù)干燥，直到水分降至5％以下，完成一步制粒。將制好的干燥粒整粒，與滑石粉2g、硬脂酸鎂6g混合，壓制成片，即得(#298e16)。
按每100片的投料比例計(jì)，將20g吲哚布芬晶型b、預(yù)膠化淀粉6g、一水乳糖2.5g、交聯(lián)聚維酮2.5g、羥丙甲纖維素1.4g加入流化床中，啟動(dòng)流化床，進(jìn)行預(yù)混，將進(jìn)風(fēng)溫度控制在60攝氏度，進(jìn)行預(yù)熱，運(yùn)行約5分鐘，開始噴液進(jìn)行制粒，調(diào)整噴液速度和進(jìn)負(fù)風(fēng)量，保證流化狀態(tài)，取樣觀察流化床中的顆粒大小，顆粒大小在30-80目之間停止噴霧，繼續(xù)干燥，直到水分降至5％以下，完成一步制粒。將制好的干燥粒整粒，與滑石粉0.2g、硬脂酸鎂0.4g混合，壓制成片，即得(#298e17)。
將實(shí)施例1-8所得全部片劑照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)ws1-(x-072)-2006z測(cè)定，結(jié)果顯示這些片劑均符合該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求。
以上通過本發(fā)明較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的精神作了詳細(xì)闡述。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，凡是根據(jù)本發(fā)明技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何修改、等同變化與修飾，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。