本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑及其制備方法，適用于水易溶性藥物和水難溶性藥物，尤其是低溶解性藥物或ph依賴性藥物的控制釋放。

背景技術(shù)：

滲透泵制劑由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片，其基本結(jié)構(gòu)是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯，外包一層半透性物質(zhì)膜，后用激光在膜上打一小孔，口服該藥之后胃腸道水分透過半透膜進(jìn)入片芯使藥物溶解，藥物溶解后產(chǎn)生滲透壓可透過半透膜將水分源源不斷的進(jìn)入片芯，由于半透膜內(nèi)容積的限制，藥物的近飽和濃度溶液又不斷的通過激光孔移向片外，這樣就使藥物以恒定的速率釋放到片外。

而現(xiàn)有的這種滲透泵制劑通過激光打孔有可能將膜灼燒或使孔徑不一，并且釋藥孔道較少時(shí)，口服后孔道易在胃腸道被堵塞而導(dǎo)致無規(guī)則釋藥。另外，為了保證激光在膜上打孔不造成膜的破裂，需要增加大量的輔料使半透性物質(zhì)膜達(dá)到一定的厚度，增加了藥物的包衣量，從而降低有效活性藥物的含量。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有滲透泵制劑通過激光打孔易造成膜灼燒、孔徑不一，以及藥物包衣量大，降低有效活性藥物含量的問題。

為此，本發(fā)明提供了一種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑，包括藥物芯材和包覆在藥物芯材表面的ald包衣層，所述ald包衣層包括易溶于腸胃環(huán)境溶液的可溶性原子層沉積物和不溶于腸胃環(huán)境溶液的不溶性原子層沉積物。

進(jìn)一步的，所述藥物芯材為片劑或顆粒。

進(jìn)一步的，所述ald包衣層的厚度為1～100nm。

進(jìn)一步的，所述可溶性原子層沉積物為zno,mgo,al2o3，fe2o3中的一種或幾種混合物。

進(jìn)一步的，所述不溶性原子層沉積物為sio2,zro2,tio2中的一種或幾種混合物；由于胃在排空時(shí)ph值約在7.0～7.2之間，當(dāng)食團(tuán)進(jìn)入胃中時(shí)，ph值可降達(dá)2～3之間，這些氧化物和hcl反應(yīng)形成金屬氯化物比如sicl4,ticl4會(huì)立刻和水反應(yīng)重新生成氧化物。

進(jìn)一步的，所述ald包衣層中可溶性原子層沉積物占ald包衣層總質(zhì)量的10～90％。

另外，本發(fā)明還提供了上述基于ald包覆的藥物滲透泵制劑的制備方法，包括如下步驟：

1)將藥物芯材置于ald包覆反應(yīng)室中；

2)根據(jù)ald包衣層中可溶性原子層沉積物和不溶性原子層沉積物的種類，分別選擇得到可溶性原子層沉積物反應(yīng)所需的第一前驅(qū)體和得到不溶性原子層沉積物反應(yīng)所需的第二前驅(qū)體，設(shè)置沉積工藝參數(shù)：沉積溫度為50～350℃，沉積壓力為0.1～100torr；

3)在氮?dú)饣驓鍤鈹y帶下同時(shí)將第一前驅(qū)體蒸汽和第二前驅(qū)體蒸汽引入到反應(yīng)室中，保持時(shí)間為60～120秒；

4)用氮?dú)饣驓鍤獯祾叻磻?yīng)室，在氮?dú)饣驓鍤鈹y帶下將氧源蒸汽引入到反應(yīng)室中，保持時(shí)間為60～120秒；

5)用氮?dú)饣驓鍤獯祾叻磻?yīng)室，在藥物芯材表面得到可溶性氧化物和不溶性氧化物的復(fù)合沉積層；

6)重復(fù)步驟3)～5)，得到多層復(fù)合沉積層直至所需ald包衣層厚度。

進(jìn)一步的，所述步驟2)中第一前驅(qū)體和第二前驅(qū)體均為易揮發(fā)的金屬烷氨基鹽、金屬有機(jī)化合物、鹵化物、醇鹽、金屬β-二酮絡(luò)合物中的一種或幾種的混合物；所述第一前驅(qū)體中的金屬為鋅、鎂、鋁、鐵中的一種或幾種；所述第二前驅(qū)體中的金屬為硅、鋯、鈦中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述步驟4)中氧源蒸汽為水、雙氧水、氧氣、臭氧或原子氧。

進(jìn)一步的，所述步驟6)中控制ald包衣層由外到內(nèi)的每層復(fù)合沉積層中可溶性氧化物含量逐層遞增。

與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：

(1)本發(fā)明提供的這種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑中采用ald包衣層作為滲透泵制劑的半透膜層，同時(shí)ald包衣層采用可溶性原子層沉積物和不溶性原子層沉積物的復(fù)合沉積層，在腸胃環(huán)境下可溶性原子層沉積物溶解，從而形成多孔的ald包覆，達(dá)到藥物均勻釋放的效果。

(2)本發(fā)明提供的這種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑采用ald包衣層包覆，包覆均勻、致密，ald包衣層厚度小，無需添加其他輔料，相較于傳統(tǒng)滲透泵制劑其包衣量大大降低，在藥物滲透泵制劑總量一定的條件下，有效提高活性藥物含量。

(3)本發(fā)明提供的這種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑的制備方法操作簡單，無需干燥、激光打孔等復(fù)雜的滲透泵工藝，提高了制備藥物滲透泵制劑的效率。

具體實(shí)施方式

下面對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1：

本實(shí)施例提供了一種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑，包括藥物芯材和包覆在藥物芯材表面的ald包衣層，所述ald包衣層包括易溶于腸胃環(huán)境溶液的zno和不溶于腸胃環(huán)境溶液的tio2，本實(shí)施例中藥物芯材為顆粒狀藥物，所述ald包衣層的厚度為1nm。

本實(shí)施例基于ald包覆的藥物滲透泵制劑的制備方法，具體過程如下：

首先，將藥物芯材顆粒放入一個(gè)具有微孔大小的多孔容器中，將多孔容器放入反應(yīng)室中，抽真空、置換氮?dú)馊?，反?yīng)室升溫至50℃，反應(yīng)室維持在0.1torr的壓力，再旋轉(zhuǎn)多孔容器，使得藥物顆粒在多孔容器腔體內(nèi)充分混合。

然后，將原子層沉積用的第一前驅(qū)體zn(c2h5)2和第二前驅(qū)體ticl4在30sccm流速的n2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，吸附在藥物芯材顆粒上，脈沖時(shí)間為60s，直到氣壓達(dá)到1torr，之后用500sccmn2吹洗并帶走剩余的zn(c2h5)2和ticl4，n2吹洗時(shí)間為90s，同樣氧源蒸汽h2o2在30sccmn2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，并與已化學(xué)吸附在藥物顆粒上的zn(c2h5)2和ticl4反應(yīng)，生成zno和tio2，時(shí)間為60s，隨后過量的h2o2及副產(chǎn)物由700sccmn2吹洗帶出反應(yīng)室，吹洗時(shí)間為45s，這樣就完成了一個(gè)ald沉積循環(huán)，得到一層zno和tio2的復(fù)合沉積層。

最后，重復(fù)上述ald沉積循環(huán)至藥物顆粒上沉積多層復(fù)合沉積層的總厚度為1nm；其中，控制每一次ald沉積循環(huán)循環(huán)過程中第一前驅(qū)體zn(c2h5)2和第二前驅(qū)體ticl4的質(zhì)量比，使得每一層復(fù)合沉積層中zno含量由外至內(nèi)逐層增加，本實(shí)施例ald包衣層的最外層復(fù)合沉積層中zno含量為90％，由外至內(nèi)的每層復(fù)合沉積層中zno含量以1％的增量逐層增加。

實(shí)施例2：

本實(shí)施例提供了一種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑，包括藥物芯材和包覆在藥物芯材表面的ald包衣層，所述ald包衣層包括易溶于腸胃環(huán)境溶液的al2o3和不溶于腸胃環(huán)境溶液的zro2，本實(shí)施例中藥物芯材為片狀藥物，所述ald包衣層的厚度為10nm。

本實(shí)施例基于ald包覆的藥物滲透泵制劑的制備方法，具體過程如下：

首先，將藥物芯材片劑放入一個(gè)具有微孔大小的多孔容器中，將多孔容器放入反應(yīng)室中，抽真空、置換氮?dú)馊?，反?yīng)室升溫至150℃，反應(yīng)室維持在0.1torr的壓力。

然后，將原子層沉積用的第一前驅(qū)體al(ch3)3和第二前驅(qū)體zr(oc(ch3)3)4在800sccm流速的n2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，吸附在藥物芯材片劑上，脈沖時(shí)間為90s，直到氣壓達(dá)到50torr，之后用500sccmn2吹洗并帶走剩余的al(ch3)3和zr(oc(ch3)3)4，n2吹洗時(shí)間為60s，同樣氧源蒸汽h2o在500sccmn2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，并與已化學(xué)吸附在藥物片劑上的al(ch3)3和zr(oc(ch3)3)4反應(yīng)，生成al2o3和zro2，時(shí)間為90s，隨后過量的h2o及副產(chǎn)物由800sccmn2吹洗帶出反應(yīng)室，吹洗時(shí)間為45s，這樣就完成了一個(gè)ald沉積循環(huán)，得到一層al2o3和zro2的復(fù)合沉積層。

最后，重復(fù)上述ald沉積循環(huán)至藥物顆粒上沉積多層復(fù)合沉積層的總厚度為10nm；其中，控制每一次ald沉積循環(huán)循環(huán)過程中第一前驅(qū)體al(ch3)3和第二前驅(qū)體zr(oc(ch3)3)4的質(zhì)量比，使得每一層復(fù)合沉積層中al2o3含量由外至內(nèi)逐層增加，本實(shí)施例ald包衣層的最外層復(fù)合沉積層中al2o3含量為60％，由外至內(nèi)的每層復(fù)合沉積層中al2o3含量以0.4％的增量逐層增加。

實(shí)施例3：

本實(shí)施例提供了一種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑，包括藥物芯材和包覆在藥物芯材表面的ald包衣層，所述ald包衣層包括易溶于腸胃環(huán)境溶液的al2o3和fe2o3，以及不溶于腸胃環(huán)境溶液的sio2，本實(shí)施例中藥物芯材為片狀藥物，所述ald包衣層的厚度為50nm。

本實(shí)施例基于ald包覆的藥物滲透泵制劑的制備方法，具體過程如下：

首先，將藥物芯材片劑放入一個(gè)具有微孔大小的多孔容器中，將多孔容器放入反應(yīng)室中，抽真空、置換氮?dú)馊危磻?yīng)室升溫至200℃，反應(yīng)室維持在1torr的壓力。

然后，將原子層沉積用的第一前驅(qū)體al(ch3)3、fe(c5h5)2和第二前驅(qū)體(ch3ch2c(ch3)2o)3sioh在1200sccm流速的n2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，吸附在藥物芯材片劑上，脈沖時(shí)間為120s，直到氣壓達(dá)到50torr，之后用600sccmn2吹洗并帶走剩余的al(ch3)3、fe(ch3)3和ticl4，n2吹洗時(shí)間為60s，同樣臭氧在500sccmn2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，并與已化學(xué)吸附在藥物片劑上的al(ch3)3、fe(c5h5)2和(ch3ch2c(ch3)2o)3sioh反應(yīng)，生成al2o3、fe2o3和sio2，時(shí)間為120s，隨后過量的臭氧及副產(chǎn)物由800sccmn2吹洗帶出反應(yīng)室，吹洗時(shí)間為60s，這樣就完成了一個(gè)ald沉積循環(huán)，得到一層al2o3、fe2o3和sio2的復(fù)合沉積層。

最后，重復(fù)上述ald沉積循環(huán)至藥物顆粒上沉積多層復(fù)合沉積層的總厚度為50nm；其中，控制每一次ald沉積循環(huán)循環(huán)過程中第一前驅(qū)體al(ch3)3、fe(ch3)3和第二前驅(qū)體(ch3ch2c(ch3)2o)3sioh的質(zhì)量比，使得每一層復(fù)合沉積層中al2o3、fe2o3含量由外至內(nèi)逐層增加，本實(shí)施例ald包衣層的最外層復(fù)合沉積層中al2o3和fe2o3含量為50％，由外至內(nèi)的每層復(fù)合沉積層中al2o3含量以0.1％的增量逐層增加。

實(shí)施例4：

本實(shí)施例提供了一種基于ald包覆的藥物滲透泵制劑，包括藥物芯材和包覆在藥物芯材表面的ald包衣層，所述ald包衣層包括易溶于腸胃環(huán)境溶液的mgo，以及不溶于腸胃環(huán)境溶液的tio2和zro2，本實(shí)施例中藥物芯材為顆粒狀藥物，所述ald包衣層的厚度為100nm。

本實(shí)施例基于ald包覆的藥物滲透泵制劑的制備方法，具體過程如下：

首先，將藥物芯材片劑放入一個(gè)具有微孔大小的多孔容器中，將多孔容器放入反應(yīng)室中，抽真空、置換氮?dú)馊?，反?yīng)室升溫至350℃，反應(yīng)室維持在100torr的壓力。

然后，將原子層沉積用的第一前驅(qū)體mg(cpet)2，以及第二前驅(qū)體zr(oc(ch3)3)4和ticl4在1500sccm流速的n2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，吸附在藥物芯材片劑上，脈沖時(shí)間為120s，直到氣壓達(dá)到300torr，之后用800sccmn2吹洗并帶走剩余的mg(cpet)2、zr(oc(ch3)3)4和ticl4，n2吹洗時(shí)間為60s，同樣氧源蒸汽h2o2在500sccmn2的攜帶下脈沖進(jìn)入反應(yīng)室，并與已化學(xué)吸附在藥物片劑上的mg(cpet)2、zr(oc(ch3)3)4和ticl4反應(yīng)，生成mgo、zro2和tio2，時(shí)間為120s，隨后過量的h2o2及副產(chǎn)物由600sccmn2吹洗帶出反應(yīng)室，吹洗時(shí)間為60s，這樣就完成了一個(gè)ald沉積循環(huán)，得到一層mgo、zro2和tio2的復(fù)合沉積層。

最后，重復(fù)上述ald沉積循環(huán)至藥物顆粒上沉積多層復(fù)合沉積層的總厚度為100nm；其中，控制每一次ald沉積循環(huán)循環(huán)過程中第一前驅(qū)體二乙基鎂和第二前驅(qū)體zr(oc(ch3)3)4和ticl4的質(zhì)量比，使得每一層復(fù)合沉積層中mgo含量由外至內(nèi)逐層增加，本實(shí)施例ald包衣層的最外層復(fù)合沉積層中mgo含量為10％，由外至內(nèi)的每層復(fù)合沉積層中mgo含量以0.1％的增量逐層增加。

以上實(shí)施例制得的基于ald包覆的藥物滲透泵制劑，分別經(jīng)透射電子顯微鏡tem檢測表明藥物滲透泵制劑表面形成了均勻、致密、無雜質(zhì)、無孔洞的ald包衣層。將上述實(shí)施例制得的藥物滲透泵制劑分別置于配制的近似于腸胃環(huán)境的溶液中2小時(shí)后再次經(jīng)透射電子顯微鏡tem檢測該藥物滲透泵制劑，結(jié)果表明藥物滲透泵制劑表面形成多個(gè)微孔結(jié)構(gòu)。

綜上所述，本發(fā)明提供的這種ald包覆的藥物滲透泵制劑采用ald包衣層包覆，包覆均勻、致密，ald包衣層厚度小，無需添加其他輔料，相較于傳統(tǒng)滲透泵制劑其包衣量大大降低，在藥物滲透泵制劑總量一定的條件下，有效提高活性藥物含量。

以上例舉僅僅是對本發(fā)明的舉例說明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的保護(hù)范圍的限制，凡是與本發(fā)明相同或相似的設(shè)計(jì)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。