本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以中藥為原料而制成的治療脂肪肝的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
脂肪性肝病(fattyliverdisease，fld)簡稱脂肪肝，系由多種病因引起的肝臟脂質(zhì)代謝紊亂及動態(tài)平衡失調(diào)，以致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積、肝細(xì)胞脂肪變性，從而產(chǎn)生的一系列臨床病理綜合征。我國脂肪肝發(fā)病率有逐年上升趨勢，其纖維化的發(fā)生率高達(dá)25％，且約1.5％-8.0％的患者可發(fā)展為肝硬化。因此，積極防治脂肪肝對阻止慢性肝病發(fā)展和改善預(yù)后有著十分重要的臨床意義。
目前，脂肪肝的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，各種致病因素如肥胖、ii型糖尿病、高脂血癥等導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯異常堆積，甘油三酯合成與分泌之間的動態(tài)平衡受損，進(jìn)而導(dǎo)致脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)異常沉積。對脂肪肝的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要是通過改善胰島素抵抗，維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)代謝、能量代謝和抗氧化物的平衡，促使機(jī)體保持在適應(yīng)性反應(yīng)階段，延緩、阻止脂肪性肝病的病情進(jìn)展。針對個體病情，可適當(dāng)采取控制飲食的方式輔助治療，終末期肝病需采取肝移植手術(shù)治療。西醫(yī)目前尚無明確有效治療脂肪肝的藥物，由于脂肪肝常伴有肥胖、糖尿病、高脂血癥等，其治療主要針對不同的危險(xiǎn)因素，以降脂，護(hù)肝藥為主，佐以飲食、運(yùn)動療法，缺乏特效藥物，治療效果欠佳；而中醫(yī)藥治療脂肪肝有其獨(dú)到的優(yōu)勢。
中醫(yī)學(xué)雖無“脂肪肝”之病名，而中醫(yī)藥治療脂肪肝注重辨證施治，治療上從整體觀念入手，病因病癥同時調(diào)節(jié)，有著獨(dú)特的療效。根據(jù)脂肪肝患者的臨床表現(xiàn)，大多歸屬于“脅痛”、“肝著”、“積證”、“痞滿”、“痰痞”等病證范疇，認(rèn)為與肝郁痰濕貯積有關(guān)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種以中藥為原料而制成的治療脂肪肝的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述藥物組合物的提取物、制備方法及其應(yīng)用。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到：
一種治療脂肪肝的藥物組合物，它的活性成分主要由以下重量份的原料藥制成：茵陳10-20份，夏枯草6-18份，丹參10-20份，山楂10-20份，鬼箭羽10-20份，炙僵蠶5-15份，海藻5-15份，澤瀉10-20份，制首烏5-15份，制黃精5-15份，制香附5-15份，片姜黃5-15份。
本發(fā)明藥物組合物的活性成分可以只由上述各原料藥制成，也可以在該組合中進(jìn)一步加入其他中藥原料藥或西藥以提高該藥物組合物的效果或是進(jìn)一步獲得其他效果。
在一種優(yōu)選方案中，該藥物組合物的活性成分主要或全部由以下重量份的原料藥制成：茵陳12-18份，夏枯草8-16份，丹參12-18份，山楂12-18份，鬼箭羽12-18份，炙僵蠶6-14份，海藻6-14份，澤瀉12-18份，制首烏6-14份，制黃精6-14份，制香附6-14份，片姜黃6-14份。
在一種優(yōu)選方案中，該藥物組合物的活性成分主要或全部由以下重量份的原料藥制成：茵陳15份，夏枯草12份，丹參15份，山楂15份，鬼箭羽15份，炙僵蠶10份，海藻10份，澤瀉15份，制首烏10份，制黃精10份，制香附10份，片姜黃10份。
本發(fā)明中的僵蠶、首烏、黃精、香附采用經(jīng)過初步炮制的炙僵蠶、制首烏、制黃精、制香附。
本發(fā)明的治療脂肪肝的藥物組合物中的原料藥經(jīng)提取后或直接與藥學(xué)上可接受的輔料制成口服制劑、注射劑或外用制劑，進(jìn)一步地，它可以制成口服液、膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、軟膠囊、滴丸、分散片、泡騰片、咀嚼片等藥學(xué)上可接受的劑型。在相應(yīng)的制劑中，藥學(xué)上可接受的輔料可以包括但不限于糊精、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甘油和甜菊素的一種或幾種。
本發(fā)明還提供了一種治療脂肪肝的藥物組合物，該組合物活性成分主要由各原料藥的提取物制成，例如其活性成分主要由以下重量份的組分制成：茵陳提取物10-20份，夏枯草提取物6-18份，丹參提取物10-20份，山楂提取物10-20份，鬼箭羽提取物10-20份，炙僵蠶提取物5-15份，海藻提取物5-15份，澤瀉提取物10-20份，制首烏提取物5-15份，制黃精提取物5-15份，制香附提取物5-15份，片姜黃提取物5-15份。優(yōu)選的，該組合物活性成分主要由以下重量份的組分制成：茵陳提取物12-18份，夏枯草提取物8-16份，丹參提取物12-18份，山楂提取物12-18份，鬼箭羽提取物12-18份，炙僵蠶提取物6-14份，海藻提取物6-14份，澤瀉提取物12-18份，制首烏提取物6-14份，制黃精提取物6-14份，制香附提取物6-14份，片姜黃提取物6-14份。更優(yōu)選的，該組合物活性成分主要由以下重量份的組分制成：茵陳提取物15份，夏枯草提取物12份，丹參提取物15份，山楂提取物15份，鬼箭羽提取物15份，炙僵蠶提取物10份，海藻提取物10份，澤瀉提取物15份，制首烏提取物10份，制黃精提取物10份，制香附提取物10份，片姜黃提取物10份。
本發(fā)明提供了一種治療脂肪肝的藥物提取物，其為上述的藥物組合物經(jīng)過提取溶劑提取而得到的提取液或浸膏；所述提取溶劑選自水或醇，如乙醇等。
本發(fā)明提供了一種上述治療脂肪肝的藥物組合物的制備方法，將各原料藥分別或混合后一起提取得到提取物，然后與輔料混合后制成藥劑學(xué)上可接受的制劑劑型。
一種上述治療脂肪肝的藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟：(1)取制首烏、丹參、澤瀉、山楂、茵陳、夏枯草、鬼箭羽乙醇提取，濃縮；(2)片姜黃、制香附提取揮發(fā)油，再與海藻、炙僵蠶、制黃精加水煎煮，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮，干燥，粉碎成浸膏粉；(3)取上述浸膏粉、揮發(fā)油添加輔料制成藥劑學(xué)上可接受的制劑劑型。
本發(fā)明提供了一種具體的治療慢性咽炎的藥物組合物的方法，其包括如下步驟：
1)取制首烏、丹參、澤瀉、山楂、茵陳、夏枯草、鬼箭羽飲片，加體積重量比為6-10倍量50-70％乙醇(ml/g，下同)，提取1-3次，每次1-2h，合并提取液，濾過，回收乙醇，至無醇味；
2)片姜黃、制香附，蒸餾提取揮發(fā)油，
3)片姜黃、制香附藥渣與海藻、炙僵蠶、制黃精，加體積比為6-10倍量水，煎煮1-3次，每次1-2h，合并煎煮液。
4)醇提濃縮清膏、蒸餾后水溶液、水煎液合并，濃縮至相對密度1.25-1.35，干燥，得干浸膏；
5)將上述干浸膏粉碎，過篩，得成浸膏粉；
6)將上述浸膏粉、揮發(fā)油添加輔料制成口服液、膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑、微丸劑、軟膠囊、滴丸、分散片、泡騰片、咀嚼片。
本發(fā)明的治療脂肪肝的藥物組合物可應(yīng)用于制備治療脂肪肝藥物中。
本發(fā)明的有益效果包括：1.本發(fā)明由12味中藥復(fù)方而成，方中用制何首烏、制黃精為君藥，補(bǔ)益肝腎以治本。制何首烏味甘而澀，滋腎養(yǎng)肝，補(bǔ)益精血，兼有收澀精氣作用，性質(zhì)溫和，不寒不燥，又無膩滯之弊，故為滋補(bǔ)良藥，對延緩衰老，防治老年性疾病，尤有殊功。黃精(制)甘平，養(yǎng)陰潤肺、補(bǔ)脾益氣、滋腎填精。既能調(diào)補(bǔ)氣血、補(bǔ)五臟虛又能清熱。加強(qiáng)制何首烏的補(bǔ)益肝腎功效；臣藥茵陳苦能燥濕，寒能清熱、其氣清芬，入脾胃肝膽氣分，尤擅長于清利肝膽，現(xiàn)代臨床報(bào)道用于高脂血癥，頗有良效。夏枯草苦辛寒，清肝明目，散結(jié)解毒。適用于痰火蘊(yùn)結(jié)，肝膽氣郁之瘰癘、癭病等。兩藥合用，清熱化濕；丹參苦寒，能泄降，寒能清熱，活血消瘀、涼血消腫，可治肝郁脅痛、癥積痞塊。山楂，酸甘微溫，善入血分，破氣化瘀，能除癥瘕，又能消食助運(yùn)，化滯消積，尤以消肉積為長。鬼箭羽苦寒，破血通經(jīng)，散瘀止痛，可治血結(jié)聚於胸脅之癥。與丹參相伍更能加強(qiáng)化瘀通絡(luò)之效。僵蠶辛咸平。祛風(fēng)止痙、化痰散結(jié)、解毒利咽。善治一切風(fēng)痰相火之疾。海藻咸寒。消痰軟堅(jiān)，利水退腫，主治癭瘤、瘰癘等。澤瀉寒能除熱，淡能滲濕，為祛濕泄熱之品，與茵陳相合，尤能清利肝膽濕熱。六藥合為佐，活血化瘀，化痰消脂；制香附辛甘平。理氣解郁，調(diào)經(jīng)止痛，主治肝胃不和，氣郁不舒，胸腹痞滿，脅肋脹痛等。片姜黃辛苦溫，外散風(fēng)寒，內(nèi)行氣血，活血通經(jīng)，行氣止痛，故氣滯血瘀所致的胸脅脘腹疼痛，肢體串痛，均可用之。因二者既能使化瘀藥以活血行氣，具有辛散橫行，通利走串之長，而合為使藥。全方合伍共奏補(bǔ)益肝腎、清熱化濕，消痰祛瘀之功。
2.目前中藥大多為湯劑，處方量大、藥味多，使用不便，而本發(fā)明藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明具有明顯補(bǔ)益肝腎、清化濕熱、化痰祛瘀的作用。
3.制備工藝簡單，節(jié)約成本，本發(fā)明藥物可制成顆粒劑、膠囊劑、片劑等劑型，病人服用方便。
4.本發(fā)明經(jīng)動物藥理實(shí)驗(yàn)證明，具有補(bǔ)益肝腎、清化濕熱、化痰祛瘀的作用，開發(fā)成治療脂肪肝的新藥，其市場容量大，經(jīng)濟(jì)效益和社會效益明顯，在治療脂肪肝方面有較好的應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
以下各例均按下表所列重量配比稱取本發(fā)明所需原料，單位：重量份
本發(fā)明中藥材除鬼箭羽外均為中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。
制劑實(shí)施例
實(shí)施例1：
制首烏5份、丹參10份、澤瀉20份、山楂20份、茵陳10份、夏枯草18份、鬼箭羽10份，加體積重量比為6-10倍的50-70％乙醇提取1-3次，每次1-2h，濃縮；片姜黃15份、制香附5份提取揮發(fā)油，再與海藻5份、炙僵蠶15份、制黃精15份加體積重量比為6-10倍量水煎煮，煎煮1-3次，每次1-2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.25-1.35，干燥，粉碎成浸膏粉；取上述浸膏粉、揮發(fā)油添加糊精或乳糖或淀粉或硬脂酸鎂和甜菊素，混勻，制粒，壓片，即制成片劑。
實(shí)施例2：
制首烏5份、丹參10份、澤瀉20份、山楂20份、茵陳10份、夏枯草18份、鬼箭羽10份，加體積重量比為6-10倍的50-70％乙醇提取1-3次，每次1-2h，濃縮；片姜黃15份、制香附5份提取揮發(fā)油，再與海藻5份、炙僵蠶15份、制黃精15份加體積重量比為6-10倍量水煎煮，煎煮1-3次，每次1-2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.25-1.35，干燥，粉碎成浸膏粉；取上述浸膏粉、揮發(fā)油添加糊精或乳糖或淀粉或硬脂酸鎂和甜菊素，混勻，制粒，即制成顆粒劑。
實(shí)施例3：
制首烏10份、丹參15份、澤瀉15份、山楂15份、茵陳15份、夏枯草12份、鬼箭羽15份，加體積重量比為6-10倍的50-70％乙醇提取1-3次，每次1-2h，濃縮；片姜黃10份、制香附10份提取揮發(fā)油，再與海藻10份、炙僵蠶10份、制黃精10份加體積重量比為6-10倍量水煎煮，煎煮1-3次，每次1-2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.25-1.35，干燥，粉碎成浸膏粉；取上述浸膏粉、揮發(fā)油添加糊精或乳糖或淀粉或硬脂酸鎂和甜菊素，混勻，制粒，即制成顆粒劑。
實(shí)施例4：
制首烏15份、丹參20份、澤瀉10份、山楂10份、茵陳20份、夏枯草6份、鬼箭羽20份，加體積重量比為6-10倍的50-70％乙醇提取1-3次，每次1-2h，濃縮；片姜黃5份、制香附15份提取揮發(fā)油，再與海藻15份、炙僵蠶5份、制黃精5份加體積重量比為6-10倍量水煎煮，煎煮1-3次，每次1-2h，合并煎煮液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.25-1.35，干燥，粉碎成浸膏粉；取上述浸膏粉、揮發(fā)油添加糊精或乳糖或淀粉或硬脂酸鎂和甜菊素，混勻，制粒，分裝入膠囊，即制成膠囊劑。
藥效學(xué)試驗(yàn)
實(shí)施例5-6中各劑量組的藥物具體采用實(shí)施例3制備所得。
實(shí)施例5：對小鼠急性脂肪肝的影響
(1)方法：選用體重20g左右雄性icr小鼠，隨機(jī)分為6組，正常對照組，模型組，陽性組(化滯柔肝顆粒)，低劑量組(10g·kg-1)，中劑量組(20g·kg-1)，高劑量組(40g·kg-1)。每日上午陽性組和用藥組按20ml·kg-1體重灌胃給藥，正常組與模型組給予等量生理鹽水，每日1次，連用7d，除正常對照組外，其他各組每日均喂高脂飼料，共7d，前4d同時腹腔注射地塞米松0.25mmol·(kg·d)-1，造成急性脂肪肝模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，所有動物禁食12h稱體重、眼眶取血，用于測血脂tg、chol、ldl-c、hdl-c含量。解剖取肝臟并計(jì)算肝臟指數(shù)(肝臟指數(shù)＝肝濕重/體重×100％)。
(2)結(jié)果
表1對小鼠急性脂肪肝血脂的影響(
與模型組比較：*p＜0.05，**p＜0.01。
表2對小鼠急性脂肪肝肝組織中tg、chol含量及肝脂數(shù)的影響(
與模型組比較：*p＜0.05，**p＜0.01。
(3)結(jié)論：本藥物中劑量能明顯降低模型小鼠血清中tg、chol含量，升高模型小鼠血清中hdl-c含量(p<0.05，p<0.01)。高劑量能明顯降低模型小鼠血清中tg、chol、ldl-c含量，升高模型小鼠血清中hdl-c含量(p<0.05)。中劑量組，能明顯降低模型小鼠組織中tg、chol含量。高劑量能明顯降低模型小鼠肝組織中tg、chol含量及肝脂數(shù)(p<0.05，p<0.01)。
實(shí)施例6：對大鼠慢性脂肪肝的影響
(1)方法：將sd大鼠60只，雌性各半，按隨機(jī)分為6組，正常對照組，模型組，陽性組(化滯柔肝顆粒)，低劑量組(5g·kg-1)，中劑量組(10g·kg-1)，高劑量組(20g·kg-1)。除空白組外，其余各組動物均喂飼高脂飲食，連續(xù)8周，正常飲水。8周后，將造模動物隨機(jī)分組。每組10只，雌雄各半。分組后，口服給予相應(yīng)的藥物，空白組和模型組給同體積的蒸餾水，連續(xù)2周。各組動物末次給藥后，禁食不禁水10h，自眼底靜脈采血，靜置10min，3500r·min-1，離心15min，分離血清，用測血清chol、tg、ldl-c、hdl-c的含量。采血后的大鼠，脫頸椎處死，測量體長(從鼻到肛門的距離)，剝離其生殖器及腎周圍的脂肪，稱取脂肪的重量、肝臟重量，計(jì)算lee’s指數(shù)和脂肪指數(shù)(lee’s指數(shù)＝3√體重(g)×103/體長(cm)；脂肪指數(shù)＝g脂肪/100g體重)，取同部位的肝組織勻漿，按1:9與氯仿-甲醇混合液(1:1)充分混勻抽提脂質(zhì)，靜置過夜。3000r·min-1離心15min，取上清液檢測chol、tg。
(2)結(jié)果：
表3對慢性脂肪肝大鼠肝脂數(shù)、lee’s指數(shù)、脂肪指數(shù)的影響(
與模型組比較：*p＜0.05，**p＜0.01。
表4對慢性脂肪肝大鼠血脂的影響(
與模型組比較：*p＜0.05，**p＜0.01。
表5對慢性脂肪肝大鼠血清ast、alt及肝勻漿中chol、tg的影響(
與模型組比較：*p＜0.05，**p＜0.01。
(3)結(jié)論：本發(fā)明制劑低劑量與模型組比較，能降低模型大鼠肝組織勻漿中chol、tg含量(p<0.05)；中劑量，降低模型大鼠脂肪指數(shù)(p<0.05)，降低模型大鼠血清中tg、ast、alt含量及肝組織勻漿中tg含量(p<0.05，p<0.01)，升高血清中hdl-c含量(p<0.01)；高劑量降低慢性脂肪肝模型大鼠的脂肪指數(shù)、肝指數(shù)、lee’s指數(shù)(p<0.05，p<0.01)，降低模型大鼠血清中chol、tg、ldl-c、ast、alt及肝組織勻漿chol、tg含量(p<0.05，p<0.01)；升高模型大鼠血清中hdl-c含量(p<0.01)，且能夠減輕輕模型大鼠肝臟出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變性的病理改變的嚴(yán)重程度(p<0.05)。