本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)：申請(qǐng)日：2002年4月2日；申請(qǐng)?zhí)枺?2810765.9(pct/us02/10252)；發(fā)明名稱：同上。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及水溶性選擇性環(huán)加氧酶-2(cox-2)抑制藥物及其鹽和前體藥物，尤其是帕瑞考昔，例如其鈉鹽(帕瑞考昔鈉)形式。帕瑞考昔是選擇性cox-2抑制藥物伐地考昔的水溶性前體藥物。更具體地說，本發(fā)明涉及水溶性選擇性cox-2抑制藥物及其鹽和前體藥物的胃腸外給藥制劑，例如注射制劑。甚至更具體地說，本發(fā)明涉及制備成為粉劑、胃腸外給藥前在水性載體中稀釋配制的所述制劑。本發(fā)明還涉及制備所述可稀釋配制制劑的方法、應(yīng)用所述制劑的治療方法以及所述制劑在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用。發(fā)明背景環(huán)加氧酶(cox)的抑制作用據(jù)信至少是非甾體抗炎藥(nsaid)通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮其特征性抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要機(jī)制。治療藥物量的常規(guī)nsaid例如酮咯酸、雙氯芬酸、萘普生及其鹽既抑制組成型表達(dá)的cox-1，又抑制環(huán)加氧酶的炎癥相關(guān)或誘導(dǎo)型cox-2同種型。cox-1產(chǎn)生正常細(xì)胞功能所需的前列腺素，抑制cox-1看起來引起與應(yīng)用常規(guī)nsaid有關(guān)的某些毒副作用。與此不同，選擇性抑制cox-2而基本上不抑制cox-1獲得抗炎、退熱、鎮(zhèn)痛和其它有用的治療效果，同時(shí)最小化或消除所述毒副作用。因此，在1999年首次進(jìn)入市場(chǎng)的選擇性cox-2抑制藥物如塞來考昔和羅非考昔代表本領(lǐng)域內(nèi)一大進(jìn)步。這些藥物配制成為多種口服給藥劑型。對(duì)于多種藥物來說，胃腸外給藥途徑在具體情況下比口服給藥提供許多好處，胃腸外給藥途徑包括皮下注射、肌內(nèi)注射和靜脈內(nèi)注射。例如，胃腸外給藥通常比口服給藥在更短時(shí)間內(nèi)獲得治療有效的藥物血清濃度。靜脈注射尤其如此，藥物通過靜脈注射直接進(jìn)入血流。胃腸外給藥因?yàn)橄擞捎诖x、結(jié)合食物和其它原因引起的胃腸道損失，所以還導(dǎo)致預(yù)測(cè)性更好的藥物血清濃度。出于相似原因，胃腸外給藥常常允許減少劑量。胃腸外給藥一般是緊急情況下的優(yōu)選給藥方法，并且也用于治療不配合、昏迷或在其它情況下不能或不愿接受口服藥物的患者。市場(chǎng)上注射形式的nsaid相對(duì)較少。胃腸外應(yīng)用的非選擇性nsaid如酮咯酸氨丁三醇鹽是有效的鎮(zhèn)痛藥，但與所述非選擇性nsaid的典型副作用有關(guān)。這些副作用包括上胃腸道潰瘍和出血，在老年患者中尤其如此；腎功能減退，這可能導(dǎo)致液體潴留和高血壓加重；以及抑制血小板功能，這可能使患者傾向于出血增多，例如在手術(shù)期間。所述副作用已經(jīng)嚴(yán)重限制非選擇性nasid胃腸外制劑的應(yīng)用。因此，假如能夠提供選擇性cox-2抑制藥物的胃腸外給藥制劑，這將是本領(lǐng)域內(nèi)的另一個(gè)顯著進(jìn)步。已知通過真空冷凍干燥(凍干)治療藥物的水溶液的方法制備胃腸外制劑。參見例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版(1995),mackpublishing,第1544-1546頁，根據(jù)remington，當(dāng)治療藥物的量非常少時(shí)，通常向治療藥物中加入賦形劑以增加固體量，以便使獲得的粉劑更容易看到?！耙恍┤苏J(rèn)為理想情況是干燥產(chǎn)品填料占據(jù)與原始溶液基本相同的體積。為達(dá)到此目的，原始產(chǎn)品的固體含量必須在約5％到25％之間。為此，最有用的物質(zhì)是磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠和糖類如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖，這些物質(zhì)通常組合應(yīng)用?！眗emington,在上述引文中。在talley等的美國(guó)專利第5,932,598號(hào)中公開的帕瑞考昔是選擇性cox-2抑制藥物的水溶性前體藥物類中的一種。給予患者帕瑞考昔后，帕瑞考昔快速轉(zhuǎn)化成為實(shí)質(zhì)上水不溶性的選擇性cox-2抑制藥物伐地考昔。帕瑞考昔暴露于水時(shí)，例如溶解于水時(shí)，也轉(zhuǎn)化為伐地考昔。帕瑞考昔尤其是帕瑞考昔的鹽如鈉鹽的水溶解度比大多數(shù)選擇性cox-2抑制藥物如塞來考昔和伐地考昔要高，這引起人們開發(fā)帕瑞考昔用于胃腸外應(yīng)用的興趣。具有下面結(jié)構(gòu)式(i)的帕瑞考昔，其本身顯示對(duì)cox-1和cox-2的弱體外抑制活性，而伐地考昔(ii)對(duì)cox-2有強(qiáng)抑制活性，但卻是cox-1的弱抑制劑。已知其它水溶性選擇性cox-2抑制藥物和前體藥物。例如，carter等的美國(guó)專利第6,034,256號(hào)公開了一系列據(jù)說可用作選擇性cox-2抑制藥物的水溶性苯并吡喃，包括化合物(s)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2h-1-苯并吡喃-3-羧酸(iii)及其鹽。雖然已經(jīng)概括地提議使用這些和其它選擇性cox-2抑制藥物和前體藥物用于胃腸外給藥，但至今還沒有描述所述藥物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的注射制劑。如下面的公開內(nèi)容以帕瑞考昔為例所清楚陳述的，許多問題困擾試圖制備所述制劑的配方設(shè)計(jì)師。本發(fā)明提供這些問題的解決方案。發(fā)明簡(jiǎn)述在一個(gè)實(shí)施方案中，現(xiàn)在提供粉劑形式的藥用組合物，所述藥用組合物包含(a)治療有效量的至少一種選自選擇性cox-2抑制藥物及它們的前體藥物和鹽的水溶性治療藥物，所述治療藥物的總量占所述組合物的約30％至約90％(重量)，(b)胃腸外可接受的緩沖劑，所述緩沖劑量為所述組合物的約5％至約60％(重量)，以及任選(c)其它胃腸外可接受的賦形劑成分，所述賦形劑成分的總量不超過所述組合物的約10％(重量)。所述組合物可以在胃腸外可接受的溶劑液體(優(yōu)選水性液體)中稀釋配制，形成注射溶液?？梢酝ㄟ^下述方法制備上述組合物，所述方法包括下述步驟：凍干包含所述治療藥物、所述緩沖劑以及任選的其它賦形劑成分的水溶液，形成可以容易地稀釋配制的粉劑；所述方法代表本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是通過稀釋配制所述組合物而制備的注射溶液。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是一種制成品，該制成品包括在無菌條件下裝入單位劑量的所述組合物的密封小瓶。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療或預(yù)防患者的cox-2介導(dǎo)的疾病或紊亂的方法，所述方法包括(a)在生理可接受體積的胃腸外可接受溶劑液體中稀釋配制單位劑量所述組合物，形成注射溶液，和(b)將所述溶液通過胃腸外途徑注射到患者體內(nèi)。在所有上面的實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的治療藥物是帕瑞考昔的水溶性鹽。驚人的是，發(fā)現(xiàn)帕瑞考昔在胃腸外給藥時(shí)通過轉(zhuǎn)化為伐地考昔而表現(xiàn)實(shí)質(zhì)上與等劑量伐地考昔本身相等的抗炎和鎮(zhèn)痛效果。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一實(shí)施方案，提供一種治療或預(yù)防患者的cox-2介導(dǎo)性疾病或紊亂的方法，所述方法包括胃腸外給予所述患者帕瑞考昔或其鹽，所給予的帕瑞考昔劑量在摩爾量上等于伐地考昔的治療有效劑量。本發(fā)明的又一實(shí)施方案是制成品，所述制成品包括其中裝有無菌、可胃腸外給藥的組合物的密封小瓶，所述組合物包含帕瑞考昔或其鹽，帕瑞考昔劑量等于伐地考昔的治療有效劑量。附圖簡(jiǎn)述圖1陳述從實(shí)施例3的人體藥物動(dòng)力學(xué)研究獲得的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示在(a)靜脈內(nèi)(iv)注射1ml藥團(tuán)(bolus)內(nèi)的20mg帕瑞考昔；以及(b)口服給予配制成為速釋片劑的20mg伐地考昔后，從0小時(shí)到72小時(shí)的平均伐地考昔血漿濃度。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥用組合物包含作為治療藥物的以下組分：(a)水溶性選擇性cox-2抑制藥物；(b)選擇性cox-2抑制藥物的水溶性鹽，而不論所述藥物本身是否是水溶性的；(c)選擇性cox-2抑制藥物的水溶性前體藥物，而不論所述藥物本身是否是水溶性的；(d)選擇性cox-2抑制藥物的前體藥物的水溶性鹽，而不論所述前體藥物本身是否是水溶性的。在所述組合物中可以存在一種以上所述治療藥物，但一般優(yōu)選僅包括一種所述選擇性cox-2抑制藥物或其前體藥物或鹽。包含選擇性cox-2抑制藥物的前體藥物或所述藥物或前體藥物的鹽的組合物可以包含少量所述藥物本身，例如在假如所述前體藥物或鹽在生產(chǎn)、貯存、處理或使用時(shí)容易地轉(zhuǎn)化為所述藥物的情況下。術(shù)語“水溶性”當(dāng)在本文中應(yīng)用于治療藥物時(shí)，指在患者體內(nèi)治療有效量的所述試劑在20-25℃和胃腸外可接受的ph下可溶于水，所述水的體積少于胃腸外給予患者單一劑量可接受的最大體積。優(yōu)選治療藥物的溶解度在20℃和ph7.4的水中溶解度大于約0.1mg/ml。更優(yōu)選的治療藥物在20℃和ph7.4的水中溶解度大于約0.5mg/ml。本文應(yīng)用的選擇性cox-2抑制藥物或者本文應(yīng)用的前體藥物或鹽在體內(nèi)所轉(zhuǎn)化成為的選擇性cox-2抑制藥物表現(xiàn)相對(duì)于cox-1對(duì)cox-2的選擇性抑制，選擇性系數(shù)至少50，優(yōu)選至少100。所述藥物包括但不限于下面所列專利和出版物中公開的化合物，下面所列的每項(xiàng)專利和出版物都單獨(dú)通過引用結(jié)合到本文中。reitz和li的美國(guó)專利第5,344,991號(hào)。norman等的美國(guó)專利第5,380,738號(hào)。reitz等的美國(guó)專利第5,393,790號(hào)。lee的美國(guó)專利第5,401,765號(hào)。huang和reitz的美國(guó)專利第5,418,254號(hào)。koszyk和weier的美國(guó)專利第5,420,343號(hào)。talley和rogier的美國(guó)專利第5,434,178號(hào)。black等的美國(guó)專利第5,436,265號(hào)。talley等的美國(guó)專利第5,466,823號(hào)。ducharme等的美國(guó)專利第5,474,995號(hào)。lee和bertenshaw的美國(guó)專利第5,475,018號(hào)。lee等的美國(guó)專利第5,486,534號(hào)。lau等的美國(guó)專利第5,510,368號(hào)。prasit等的美國(guó)專利第5,521,213號(hào)。ducharme等的美國(guó)專利第5,536,752號(hào)。cromlish等的美國(guó)專利第5,543,297號(hào)。talley等的美國(guó)專利第5,547,975號(hào)。ducharme等的美國(guó)專利第5,550,142號(hào)。gauthier等的美國(guó)專利第5,552,422號(hào)。desmond等的美國(guó)專利第5,585,504號(hào)。adams等的美國(guó)專利第5,593,992號(hào)。lee的美國(guó)專利第5,596,008號(hào)。lau等的美國(guó)專利第5,604,253號(hào)。guay和li的美國(guó)專利第5,604,260號(hào)。lipsky等的美國(guó)專利第5,616,458號(hào)。khanna等的美國(guó)專利第5,616,601號(hào)。weier等的美國(guó)專利第5,620,999號(hào)。talley等的美國(guó)專利第5,633,272號(hào)。lau等的美國(guó)專利第5,639,780號(hào)。talley等的美國(guó)專利第5,643,933號(hào)。adams等的美國(guó)專利第5,658,903號(hào)。talley等的美國(guó)專利第5,668,161號(hào)。huang和reitz的美國(guó)專利第5,670,510號(hào)。lau的美國(guó)專利第5,677,318號(hào)。dellaria和gane的美國(guó)專利第5,681,842號(hào)。nicolai等的美國(guó)專利第5,686,460號(hào)。weier等的美國(guó)專利第5,686,470號(hào)。talley等的美國(guó)專利第5,696,143號(hào)。ducharme等的美國(guó)專利第5,710,140號(hào)。adams等的美國(guó)專利第5,716,955號(hào)。和teulon的美國(guó)專利第5,723,485號(hào)。reitz等的美國(guó)專利第5,739,166號(hào)。lazer等的美國(guó)專利第5,741,798號(hào)。adams等的美國(guó)專利第5,756,499號(hào)。isakson和talley的美國(guó)專利第5,756,529號(hào)。kreft等的美國(guó)專利第5,776,967號(hào)。beers和wachter的美國(guó)專利第5,783,597號(hào)。black等的美國(guó)專利第5,789,413號(hào)。nicolai和teulon的美國(guó)專利第5,807,873號(hào)。dube等的美國(guó)專利第5,817,700號(hào)。failli等的美國(guó)專利第5,830,911號(hào)。atkinson和wang的美國(guó)專利第5,849,943號(hào)。sartori等的美國(guó)專利第5,859,036號(hào)。dube等的美國(guó)專利第5,861,419號(hào)。sartori和teulon的美國(guó)專利第5,866,596號(hào)。failli的美國(guó)專利第5,869,524號(hào)。adams等的美國(guó)專利第5,869,660號(hào)。rossen等的美國(guó)專利第5,883,267號(hào)。zhi等的美國(guó)專利第5,892,053號(hào)。black等的美國(guó)專利第5,922,742號(hào)。adams和garigipati的美國(guó)專利第5,929,076號(hào)。上面引用的美國(guó)專利第5,932,598號(hào)khanna等的美國(guó)專利第5,935,990號(hào)。haruta等的美國(guó)專利第5,945,539號(hào)。yamazaki等的美國(guó)專利第5,958,978號(hào)。guay等的美國(guó)專利第5,968,958號(hào)。nicolai和teulon的美國(guó)專利第5,972,950號(hào)。marnett和kalgutkar的美國(guó)專利第5,973,191號(hào)。belley等的美國(guó)專利第5,981,576號(hào)。haruta等的美國(guó)專利第5,994,381號(hào)。haruta等的美國(guó)專利第6,002,014號(hào)。li等的美國(guó)專利第6,004,960號(hào)。hopper等的美國(guó)專利第6,005,000號(hào)。belley等的美國(guó)專利第6,020,343號(hào)。delaszlo和hagmann的美國(guó)專利第6,020,347號(hào)。上面引用的美國(guó)專利第6,034,256。corley等的美國(guó)專利第6,040,319號(hào)。davies等的美國(guó)專利第6,040,450號(hào)。adams等的美國(guó)專利第6,046,208號(hào)。friesen等的美國(guó)專利第6,046,217號(hào)。black等的美國(guó)專利第6,057,319號(hào)。denanteuil等的美國(guó)專利第6,063,804號(hào)。chabrierdelassauniere和broquet的美國(guó)專利第6,063,807號(hào)。leblanc等的美國(guó)專利第6,071,954號(hào)。cook等的美國(guó)專利第6,077,868號(hào)。sui和wachter的美國(guó)專利第6,077,869號(hào)。ferro等的美國(guó)專利第6,083,969號(hào)。spohr等的美國(guó)專利第6,096,753號(hào)。wang等的美國(guó)專利第6,133,292號(hào)。國(guó)際專利公布號(hào)wo94/15932。國(guó)際專利公布號(hào)wo96/19469。國(guó)際專利公布號(hào)wo96/26921。國(guó)際專利公布號(hào)wo96/31509。國(guó)際專利公布號(hào)wo96/36623。國(guó)際專利公布號(hào)wo96/38418。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/03953。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/10840。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/13755。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/13767。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/25048。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/30030。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/34882。國(guó)際專利公布號(hào)wo97/46524。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/04527。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/06708。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/07425。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/17292。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/21195。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/22457。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/32732。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/41516。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/43966。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/45294。國(guó)際專利公布號(hào)wo98/47871。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/01130。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/01131。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/01452。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/01455。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/10331。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/10332。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/11605。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/12930。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/14195。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/14205。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/15505。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/23087。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/24404。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/25695。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/35130。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/61016。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/61436。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/62884。國(guó)際專利公布號(hào)wo99/64415。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/01380。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/08024。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/10993。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/13684。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/18741。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/18753。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/23426。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/24719。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/26216。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/31072。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/40087。國(guó)際專利公布號(hào)wo00/56348。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?799823。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?846689。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?863134。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?985666。本文使用的優(yōu)選選擇性cox-2抑制藥物、或本文使用的前體藥物或鹽在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成為的選擇性cox-2抑制藥物是式(iv)的化合物：其中：a是取代基，選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基以及部分不飽和或不飽和的碳環(huán)，優(yōu)選雜環(huán)基選自吡唑基、呋喃酮基、異唑基、吡啶基、環(huán)戊烯酮基和噠嗪酮基；x是o、s或ch2；n是0或1；r1是至少一個(gè)取代基，選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，并任選在可取代位置上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、鹵烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羥基、羥烷基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞硫?；?、鹵、烷氧基和烷硫基；r2是甲基、氨基或氨羰基烷基；r3是一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)：氫基(hydrido)、鹵、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代基、氰基、羧基、氰烷基、雜環(huán)氧基、烷氧基、烷硫基、烷羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥烷基、烷氧羰基、芳羰基、芳烷羰基、芳鏈烯基(aralkenyl)、烷氧基烷基、芳基硫代烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氨羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、n-芳基氨基羰基、n-烷基-n-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、n-芳基氨基、n-芳烷基氨基、n-烷基-n-芳烷基氨基、n-烷基-n-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、n-芳基氨基烷基、n-芳烷基氨基烷基、n-烷基-n-芳烷基氨基烷基、n-烷基-n-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳基硫代、芳烷基硫代、烷基亞硫?；?、烷基磺?；?、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、n-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基和n-烷基-n-芳基氨基磺?；瑀3任選地在可取代位置上被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：烷基、鹵烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞硫?；Ⅺu、烷氧基和烷硫基；和r4選自氫基和鹵。本發(fā)明的組合物尤其用于具有式(v)的選擇性cox-2抑制藥物的水溶性鹽、前體藥物和前體藥物的鹽、或其同分異構(gòu)體或互變異構(gòu)體：其中r5是甲基或氨基，r6是氫或c1-4烷基或烷氧基，x′是n或cr7，其中r7是氫或鹵素，而y和z獨(dú)立地是碳原子或氮原子，它們限定五元環(huán)或六元環(huán)的相鄰原子，所述五元環(huán)或六元環(huán)任選地在一個(gè)或多個(gè)位置上被氧代基、鹵、甲基或鹵甲基取代。優(yōu)選的所述五元環(huán)或六元環(huán)是僅在一個(gè)位置上取代的環(huán)戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、異唑和吡啶環(huán)。例如，本發(fā)明的組合物適于塞來考昔、地拉考昔、伐地考昔、羅非考昔、艾托考昔、2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲磺?；?苯基]-2-環(huán)戊烯-1-酮和2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲磺?；?苯基]-3-(2h)-噠嗪酮，最優(yōu)選伐地考昔。可用于本發(fā)明組合物的尤其有用的伐地考昔的前體藥物是帕瑞考昔，更優(yōu)選其水溶性鹽，例如帕瑞考昔鈉。在本發(fā)明的組合物和方法中使用的帕瑞考昔可以用例如上面引用的美國(guó)專利第5,932,598中陳述的方法制備。本發(fā)明的組合物也可用于具有式(vi)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：其中x″是o、s或n-低級(jí)烷基；r8是低級(jí)鹵烷基；r9是氫或鹵素；r10是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵烷氧基、低級(jí)芳烷基羰基、低級(jí)二烷基氨基磺酰基、低級(jí)烷基氨基磺?；⒌图?jí)芳烷基氨基磺?；?、低級(jí)雜芳烷基氨基磺?；?元或6元含氮雜環(huán)磺酰基；r11和r12獨(dú)立地是氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或芳基。尤其有用的式(vi)的化合物是(s)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2h-1-苯并吡喃-3-羧酸，尤其是其水溶性鹽形式，例如鈉鹽。該化合物可以用例如上面引用的美國(guó)專利第6,034,256中陳述的方法制備。在本發(fā)明可稀釋配制粉劑組合物中存在一種或多種選自以上的治療藥物，其總量以重量計(jì)占所述組合物的約30％至約90％，優(yōu)選約40％至約85％，更優(yōu)選約50％至約80％。所述緩沖劑一般是主要的賦形劑成分，其量以重量計(jì)占所述組合物的約5％至約60％，優(yōu)選約10％至約60％，更優(yōu)選約20％至約50％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述可稀釋配制粉劑組合物基本上由所述治療藥物和所述緩沖劑組成。選擇所述緩沖劑使得在用生理可接受體積的胃腸外可接受溶劑液體稀釋配制時(shí)提供所述組合物的ph，所述緩沖劑(a)胃腸外可接受，(b)與完全在所述溶劑液體的溶液內(nèi)的所述治療藥物一致，以及(c)提供介質(zhì)，所述治療藥物在稀釋配制后表現(xiàn)出可接受的化學(xué)穩(wěn)定性至少約1小時(shí)。合適的緩沖劑例如可以選自磷酸鈉和磷酸鉀、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(氨丁三醇)等以及它們的混合物。優(yōu)選的緩沖劑是磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀以及氨丁三醇。特別優(yōu)選的緩沖劑是磷酸氫二鈉，例如無水磷酸氫二鈉、七水合磷酸氫二鈉、十二水合磷酸氫二鈉等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物稀釋配制后ph約7至約9，優(yōu)選約7.5至約8.5，例如約8。如果需要，在所述組合物中除包括所述緩沖劑外，還可以包括少量酸(如磷酸)和/或堿(如氫氧化鈉)，以調(diào)節(jié)ph。除所述緩沖劑(如果存在的話)外的賦形劑在稀釋配制前占所述組合物的不超過約10％(重量)，優(yōu)選不超過約5％(重量)。本文的術(shù)語“賦形劑”包括除水外所述組合物的所有非治療活性成分。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，基本不存在除所述緩沖劑以外的賦形劑。驚人的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)重要的是在所述組合物中包括不超過約10％(重量)、優(yōu)選不超過約5％(重量)、最優(yōu)選基本不包括除緩沖劑外通常在可稀釋配制胃腸外制劑中用作膨脹劑的成分。尤其是優(yōu)選所述組合物不包含廣泛使用的膨脹劑甘露醇，或者如果包括甘露醇，其存在的量占所述組合物的不超過約10％(重量)，優(yōu)選不超過5％(重量)。根據(jù)本發(fā)明，相信通過最小化作為所述組合物成分的所述膨脹劑尤其是甘露醇的量，或者完全排除所述膨脹劑尤其是甘露醇用作所述組合物的成分，能夠保證所述治療藥物可接受的化學(xué)穩(wěn)定性。任選地可以在所述組合物中包括至多約0.5％(重量)的一種或多種防腐劑。合適的防腐劑的例子包括羥苯甲酯、羥苯丙酯、苯酚和苯甲醇。本發(fā)明的可稀釋配制粉劑組合物優(yōu)選包含少于約5％、更優(yōu)選少于約2％、最優(yōu)選少于約1％(重量)的水。通常水分含量約0.5％至約1％(重量)。在所述治療藥物有在水的存在下降解或轉(zhuǎn)化為較不可溶形式的趨勢(shì)的情況下，保持水分含量在該低水平特別重要。本發(fā)明的粉劑組合物在封口小瓶?jī)?nèi)貯存于室溫(約20-25℃)時(shí)所述治療藥物可接受的化學(xué)穩(wěn)定性至少約30天，優(yōu)選至少約6個(gè)月，最優(yōu)選至少約2年。本文中“可接受的化學(xué)穩(wěn)定性”指所述組合物在確定時(shí)間長(zhǎng)度(如約30天、約6個(gè)月或約2年)后，通過所述治療藥物化學(xué)純度的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)，例如管理當(dāng)局批準(zhǔn)所需的測(cè)試。所述測(cè)試的一個(gè)例子是“總共5％，單一雜質(zhì)1％的規(guī)則”，即候選藥物的制備物必須不含有超過總共5％的雜質(zhì)，并且任一單一雜質(zhì)不超過1％。在所述治療藥物是帕瑞考昔的情況下，例如采取帕瑞考昔鈉的形式，過一段時(shí)間后組合物內(nèi)可能出現(xiàn)部分轉(zhuǎn)化為伐地考昔。因?yàn)榉サ乜嘉舯旧碓谥委熒鲜怯谢钚缘倪x擇性cox-2抑制藥物(事實(shí)上帕瑞考昔的治療功效依賴于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為伐地考昔)，所以所述轉(zhuǎn)化并不導(dǎo)致治療效果的損失。然而，因?yàn)榉サ乜嘉粼谒腥芙舛确浅５?，所以需要在稀釋配制前最小化所述轉(zhuǎn)化，以便能夠保證所述治療藥物的完全溶解。在計(jì)劃用于胃腸外給藥的溶液中，通常不希望存在顆粒，例如由于存在相當(dāng)大數(shù)量的伐地考昔而產(chǎn)生的顆粒。驚人的是，發(fā)現(xiàn)通過從所述組合物中減少或優(yōu)選排除膨脹劑如甘露醇，可以極大減少可稀釋配制粉劑組合物內(nèi)帕瑞考昔到伐地考昔的轉(zhuǎn)化。這在下面的實(shí)施例1和2中舉例說明。如實(shí)施例1所述，除緩沖劑外具有不超過10％(重量)賦形劑的本發(fā)明的組合物表現(xiàn)出非常高水平的帕瑞考昔化學(xué)穩(wěn)定性，而如實(shí)施例2所述，除緩沖劑外含有較高水平賦形劑的組合物表現(xiàn)出更大程度的帕瑞考昔到伐地考昔的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是注射溶液組合物，通過用胃腸外可接受的溶劑稀釋配制如本文提供的粉劑組合物而制備所述注射溶液組合物，所述溶劑優(yōu)選水性溶劑。在所述溶液組合物中，所述治療藥物的化學(xué)穩(wěn)定性有限，在這種情況下優(yōu)選給藥前在短時(shí)間內(nèi)稀釋配制所述組合物，例如給藥前約1小時(shí)內(nèi)。在其它情況下所述治療藥物可能在溶液中表現(xiàn)出相對(duì)高水平的化學(xué)穩(wěn)定性，在這樣的情況下，稀釋配制后在短時(shí)間內(nèi)給藥不是關(guān)鍵的。在所述治療藥物是帕瑞考昔的情況下，例如采取帕瑞考昔鈉的形式，在水溶液內(nèi)一段時(shí)間后可能出現(xiàn)部分轉(zhuǎn)化為高度不溶性的伐地考昔，導(dǎo)致形成固體顆粒。如上文指出的，在注射制劑中一般不希望存在固體顆粒；因此，在本發(fā)明帕瑞考昔組合物的具體情況下，優(yōu)選稀釋配制后在短時(shí)間內(nèi)給予注射溶液，例如在稀釋配制后約1小時(shí)內(nèi)。通過維持水性介質(zhì)處于約7或更高的ph，可以極大降低所述介質(zhì)中帕瑞考昔到伐地考昔的轉(zhuǎn)化率。此外，帕瑞考昔鈉本身在水中的溶解度受到ph的強(qiáng)烈影響。例如，20℃下平衡溶解度從ph7.3的1.0mg/ml升到ph7.8的18mg/ml，然后升到ph8.2的220mg/ml。在更高濃度下也可以制備帕瑞考昔鈉的過飽和溶液。提供生理可接受性、良好的短期化學(xué)穩(wěn)定性以及良好的帕瑞考昔鈉溶解度的優(yōu)選ph范圍是約7.5至約8.5，更優(yōu)選約7.8至約8.2，例如約8.0?？梢允褂萌魏我阎奈改c外可接受的溶劑液體稀釋配制本發(fā)明的粉劑組合物。注射用水適用，但通常提供低滲溶液。因此，通常優(yōu)選法使用包含如葡萄糖或氯化鈉等溶質(zhì)的水性液體。舉例來說，適用的有0.9％注射用氯化鈉usp、制菌性0.9％注射用氯化鈉usp、5％注射用葡萄糖usp以及注射用5％葡萄糖和0.45％氯化鈉usp。乳酸化林格氏注射液usp較不合適，至少在所述治療藥物是帕瑞考昔鈉的情況下如此，因?yàn)橛行纬删w的趨勢(shì)。用于稀釋配制的所述溶劑液體的合適體積取決于患者的年齡和體重、所述治療藥物的溶解度和給藥量以及其它因素，但合適的體積一般從約0.25ml至約5ml，優(yōu)選約0.5ml至約2ml。例如，在帕瑞考昔鈉的情況下，20mg劑量一般能夠在約1ml任何上述溶劑液體中方便地稀釋配制，而40mg劑量通常適用2ml所述溶劑液體體積。本發(fā)明的粉劑組合物最好具有足夠的空隙度，以允許所述治療藥物在所述溶劑液體中稀釋配制時(shí)能夠快速溶解。使用如下文所述制備所述粉劑的方法，能夠獲得高度空隙度。所述方法是本發(fā)明的另一實(shí)施方案，在本文中專門就帕瑞考昔鈉和七水合磷酸氫二鈉進(jìn)行描述；然而，技術(shù)人員知道可以按照本發(fā)明容易地將所述方法應(yīng)用于其它治療藥物和/或其它緩沖劑。在該方法中，將帕瑞考昔鈉和作為緩沖劑的七水合磷酸氫二鈉溶于水中，形成水溶液。最好使用注射用水作為溶劑。帕瑞考昔鈉和所述緩沖劑在所述溶液中相互之間的相對(duì)濃度與這些成分在最終組合物中的所需相對(duì)濃度一致。這些成分的絕對(duì)濃度并不是關(guān)鍵的；然而，考慮到工藝效率，通常優(yōu)選帕瑞考昔鈉的濃度盡量高到可以方便制備并且沒有超過溶解度限制的風(fēng)險(xiǎn)。如果需要，可以在該步驟中加入其它制劑成分。加入順序不是關(guān)鍵的，但強(qiáng)烈優(yōu)選最后加入帕瑞考昔鈉以保證快速而完全的溶解。任選但優(yōu)選將所述溶液除菌，例如通過一個(gè)或多個(gè)除菌濾器，然后定量分裝進(jìn)一個(gè)或多個(gè)小瓶。每個(gè)小瓶容納定量容積的溶液，所述溶液包含所需單位劑量帕瑞考昔鈉。在小瓶上放置冷凍干燥塞子，所述冷凍干燥塞子上有允許升華的開口。最好所述小瓶和塞子是無菌的，并且在無菌操作條件下進(jìn)行灌注。然后將所述塞上塞子的小瓶置于冷凍干燥室內(nèi)，并冷凍干燥所述小瓶的內(nèi)容物，最好以三個(gè)階段循環(huán)進(jìn)行冷凍干燥。在所述冷凍干燥循環(huán)的第一階段，冷凍每個(gè)小瓶?jī)?nèi)的溶液到低于所述溶液玻璃態(tài)化溫度以下的溫度。對(duì)于包含帕瑞考昔鈉和磷酸氫二鈉的本發(fā)明組合物，玻璃態(tài)化溫度是約-20℃。可以通過本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)測(cè)量玻璃態(tài)化溫度，例如通過應(yīng)用凍干顯微鏡或通過測(cè)量電阻。該冷凍階段的合適溫度一般是約-30℃至約-60℃，例如約-40℃至約-50℃。從室溫逐漸降低溫度到所需冷凍溫度，一般在約1小時(shí)至約5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，更一般約2小時(shí)至約4小時(shí)。然后保持溫度在所述冷凍溫度，一般保持約0.5小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間，更一般約0.75小時(shí)至約3小時(shí)。在優(yōu)選冷凍干燥過程的冷凍階段中，溫度首先從室溫相當(dāng)快速地降至約-20℃，例如在約0.25小時(shí)至約1小時(shí)、更優(yōu)選約0.5小時(shí)至約0.75小時(shí)的時(shí)間內(nèi)完成降溫。然后更進(jìn)一步將溫度逐漸從約-20℃降至約-30℃，例如在約1小時(shí)至約4小時(shí)、更優(yōu)選約1.5小時(shí)至約3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)完成降溫。雖然不希望受理論的束縛，但是相信這種逐漸降溫保證溶液完全冷凍。然后相當(dāng)快速地將溫度從約-30℃降到最終的冷凍溫度，所述最終冷凍溫度最好是約-40℃，例如在約0.1小時(shí)至約1小時(shí)、更優(yōu)選約0.25小時(shí)至約0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)完成降溫。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如上所述的分步冷凍階段往往提供看起來沒有裂縫的固體的凍干終產(chǎn)品。在所述冷凍干燥循環(huán)的第二階段中，在所述冷凍干燥室內(nèi)抽真空，實(shí)現(xiàn)凍干。該階段在本文中被描述為“第一個(gè)干燥”階段。一般合適的真空是約25至約500μmhg(約25至約500毫托)，優(yōu)選約50至約300μmhg。在該第一個(gè)干燥階段期間，逐漸升高溫度，任選在溫度保持恒定的各個(gè)時(shí)間段之間升高溫度。優(yōu)選用氮?dú)獯祾呔S持真空。在該階段期間冰從冷凍溶液中升華，形成部分干燥的餅狀物。在優(yōu)選冷凍干燥過程的第一個(gè)干燥階段內(nèi)，首先在約1小時(shí)至約5小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)至約4小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將溫度從冷凍溫度(如約-40℃)升至約0℃，然后在約0℃保持相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，例如約6小時(shí)至約12小時(shí)，優(yōu)選約8小時(shí)至約10小時(shí)。最好在所述第一個(gè)干燥階段期間使用約150至約300μmhg的真空。在所述冷凍干燥循環(huán)的第三階段，在真空下完成干燥。該階段在本文中被描述為“第二個(gè)干燥階段”。同樣通常適用約25至約500μmhg、優(yōu)選約50至約300μmhg的真空，最好在氮?dú)獯祾呦戮S持真空。在該第二個(gè)干燥階段期間升高溫度，最好升高到室溫以上水平，例如約40℃，去除剩余的水分，提供水分含量低于約5％、優(yōu)選低于約2％、更優(yōu)選低于約1％(重量)的粉劑。在優(yōu)選冷凍干燥過程的第二干燥階段中，在約1小時(shí)至約4小時(shí)、優(yōu)選約1.5小時(shí)至約3小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將溫度從約0℃升高至約40℃，然后在約40℃保持約3小時(shí)至約12小時(shí)，優(yōu)選約4小時(shí)至約8小時(shí)。在所述第二干燥階段期間最好使用約150至約300μmhg的真空。任選在所述第二干燥階段的最后階段，當(dāng)溫度維持在約40℃時(shí)，將真空降低至約25至約75μmhg。全部冷凍干燥循環(huán)時(shí)間一般是約18小時(shí)至約36小時(shí)。延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間通常不損害對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量，但增加工藝成本。根據(jù)本文提供的信息，通過常規(guī)測(cè)試能夠發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝經(jīng)濟(jì)學(xué)的最佳組合，所述最佳組合根據(jù)幾個(gè)因素而有所不同，這些因素包括使用的具體冷凍干燥設(shè)備、凍干溶液內(nèi)成分的準(zhǔn)確組成和濃度、選定的治療藥物和緩沖劑等等。然而，一般而言，發(fā)現(xiàn)適用約18小時(shí)至約24小時(shí)的循環(huán)時(shí)間。在使用磷酸氫二鈉作為緩沖劑的帕瑞考昔鈉組合物的情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)縮短循環(huán)時(shí)間到實(shí)質(zhì)上少于約18小時(shí)(例如到16.5小時(shí))導(dǎo)致終產(chǎn)品收縮的發(fā)生率增加，而這不利于稀釋配制時(shí)所需的快速溶解。完成所述冷凍干燥循環(huán)后，釋放真空，并使溫度回到室溫。隨后為所述小瓶加蓋、封口，防止從空氣中再吸收水分并且維持無菌。本發(fā)明的再一實(shí)施方案是一種制成品，所述制成品包括密封小瓶，最好是玻璃小瓶，所述小瓶在無菌條件下裝入單位劑量的本文所述粉劑組合物。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供用上文所述方法制備的所述制成品。所述小瓶最好具有足以允許原位稀釋配制所述組合物的容積。一般而言，方便使用約1ml至約10ml、優(yōu)選約2ml至約5ml的容積。本文術(shù)語“小瓶”用來指任何小容器，所述小容器有蓋，適于包裝單位劑量的可稀釋配制的粉劑，最好是在無菌條件下包裝。技術(shù)人員知道本發(fā)明的該實(shí)施方案包括包裝的等同形式，例如安瓿、一次性注射器和注射器藥筒。任選地所述小瓶包括兩個(gè)區(qū)室，一個(gè)區(qū)室容納所述可稀釋配制粉劑，一個(gè)區(qū)室容納足以溶解所述粉劑的溶劑液體。在所述小瓶中，通過一個(gè)孔相互連接所述兩個(gè)區(qū)室，在所述孔上可以使用一個(gè)塞子，防止所述粉劑與所述溶劑液體的接觸直到準(zhǔn)備使用所述小瓶。當(dāng)使用時(shí)，通過任何合適的工具分開或刺穿所述塞子，使所述液體接觸所述粉劑。所述合適的工具例如一種裝置，例如施加壓力或驅(qū)動(dòng)針頭穿過所述塞子的柱塞。所述多區(qū)室小瓶的例子包括用于注射器的雙室藥筒或例如使用pharmaciacorporation的以商標(biāo)act-o-銷售的雙室小瓶。適于制備和或置于小瓶?jī)?nèi)、形成本發(fā)明制成品的本發(fā)明粉劑組合物的單位劑量是這樣的量：當(dāng)胃腸外給予患有cox-2介導(dǎo)的病癥或疾病的患者所述量治療藥物時(shí)，足以提供治療益處。例如，在本發(fā)明帕瑞考昔鈉組合物的情況下，合適的單位劑量一般包含約1mg至約200mg、優(yōu)選約5mg至約120mg、更優(yōu)選約10mg至約100mg、例如約20mg、約40mg或約80mg帕瑞考昔。當(dāng)所述治療藥物不是帕瑞考昔時(shí)，合適單位劑量是在治療上等同于上面指示劑量范圍內(nèi)的帕瑞考昔的量。本發(fā)明的組合物用于治療和預(yù)防各種各樣的由cox-2介導(dǎo)性疾病，包括但不限于特征為炎癥、疼痛和/或發(fā)熱的疾病。所述組合物尤其可用作抗炎藥，例如用于治療關(guān)節(jié)炎，其額外的好處是有害副作用明顯少于缺乏對(duì)cox-2的選擇性優(yōu)于對(duì)cox-1的選擇性的常規(guī)nsaid組合物。具體地說，本發(fā)明組合物與常規(guī)nsaid組合物相比，胃腸毒性和胃腸刺激的潛力降低，所述胃腸毒性和胃腸刺激包括胃腸上部潰瘍和出血。因此，在禁忌常規(guī)nsaid的情況下，本發(fā)明組合物尤其可用作所述nsaid的替代物，所述禁忌常規(guī)nsaid的情況例如患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或有胃腸損害復(fù)發(fā)史的患者；患有胃腸出血、凝結(jié)疾病的患者，所述胃腸出血、凝結(jié)疾病包括貧血，例如血凝血酶原過少、血友病或其它出血問題；腎病患者；或手術(shù)前患者或攝入抗凝藥的患者。設(shè)想的組合物用于治療多種關(guān)節(jié)炎疾病，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及青少年關(guān)節(jié)炎。所述組合物用于治療哮喘、支氣管炎、月經(jīng)性痙攣、早產(chǎn)、腱炎、粘液囊炎、變應(yīng)性神經(jīng)炎、巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞凋亡(包括hiv誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡)、腰痛、肝病(包括肝炎)、皮膚相關(guān)疾病(例如銀屑病、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎和紫外輻射損傷(包括曬斑))以及術(shù)后炎癥(包括眼科手術(shù)后的炎癥，所述眼科手術(shù)例如白內(nèi)障手術(shù)或屈光手術(shù))。所述組合物用于治療胃腸病癥，例如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。所述組合物用于治療下面疾病中的炎癥：偏頭痛、動(dòng)脈外膜炎結(jié)節(jié)、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、硬皮病(sclerodoma)、風(fēng)濕性發(fā)熱、i型糖尿病、神經(jīng)肌肉接頭病(包括重癥肌無力)、白質(zhì)病(包括多發(fā)性硬化)、結(jié)節(jié)病、腎病綜合征、貝赫切特綜合征、多肌炎、齦炎、腎炎、過敏反應(yīng)、損傷后出現(xiàn)的腫脹包括腦浮腫、心肌缺血等等。所述組合物用于治療眼病，包括但不限于下面炎癥疾?。貉蹆?nèi)炎、鞏膜外層炎、視網(wǎng)膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、脈絡(luò)膜炎、角膜炎、結(jié)膜炎和瞼炎，眼睛一個(gè)部分以上的炎癥疾病，如視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、虹膜睫狀體炎、虹膜睫狀體脈絡(luò)膜炎(也稱為眼色素層炎)、角結(jié)膜炎、瞼結(jié)膜炎等；其它c(diǎn)ox-2介導(dǎo)的視網(wǎng)膜病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜??；眼畏光；眼睛任何組織的急性損傷，包括術(shù)后損傷，如白內(nèi)障手術(shù)或角膜移植手術(shù)后的急性損傷；術(shù)后眼部炎癥；手術(shù)中的瞳孔縮小；角膜移植物排斥；眼的新血管形成，例如視網(wǎng)膜新血管形成，包括在損傷或感染后出現(xiàn)的新血管形成；黃斑變性；囊狀黃斑水腫；晶狀體后纖維組織形成；新血管形成性青光眼(neovascularglaucoma)；以及眼痛。所述組合物用于治療肺部炎癥，例如與病毒感染和囊性纖維變性有關(guān)的肺部炎癥，以及用于骨吸收，例如與骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨吸收。所述組合物用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如皮質(zhì)癡呆包括阿爾茨海默病、神經(jīng)變性以及由于中風(fēng)、局部缺血和創(chuàng)傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。術(shù)語“治療”在本文中包括對(duì)癡呆的部分或完全抑制，所述癡呆包括阿爾茨海默病、血管性癡呆、多梗死性癡呆、早老性癡呆、酒精性癡呆和老年性癡呆。所述組合物用于治療過敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征和肝病。所述組合物用于治療疼痛，包括但不限于術(shù)后疼痛、牙痛、肌肉痛和癌癥引起的疼痛。例如，所述組合物用于緩解多種病癥中的疼痛、發(fā)熱和炎癥，所述病癥包括風(fēng)濕性發(fā)熱、流感和其它病毒感染包括普通感冒、腰背痛和頸痛(lowbackandneckpain)、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、退化性關(guān)節(jié)病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷以及外科和牙科手術(shù)后的損傷。所述組合物用于治療和預(yù)防炎癥相關(guān)心血管病，包括血管病、冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈瘤、血管排斥、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化包括心臟移植物動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、血栓形成包括靜脈血栓形成、心絞痛包括不穩(wěn)定心絞痛、冠狀動(dòng)脈斑炎癥、細(xì)菌引起的炎癥包括衣原體引起的炎癥、病毒引起的炎癥以及與外科手術(shù)有關(guān)的炎癥，所述外科手術(shù)例如血管移植包括冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)、換血管術(shù)手術(shù)包括血管成形術(shù)、放置斯滕特印模(stentplacement)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或其它涉及動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)管的侵襲性手術(shù)。所述組合物用于治療患者的血管生成相關(guān)性疾病，例如用于抑制腫瘤血管生成。所述組合物用于治療瘤形成，包括轉(zhuǎn)移癌；眼科病癥例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維組織形成和新血管性青光眼；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病理性但非惡性的病癥，例如血管瘤，包括幼稚型血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤以及骨的無血管性壞死；以及雌性生殖系統(tǒng)的疾病如子宮內(nèi)膜異位。所述組合物用于預(yù)防和治療良性和惡性腫瘤以及瘤形成，包括癌癥，例如結(jié)腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞衍生的瘤形成(上皮細(xì)胞癌)如基底細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌如鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌以及其它已知的影響全身上皮細(xì)胞的癌癥。設(shè)想本發(fā)明組合物特別有用的瘤形成是胃腸癌、巴特雷食管、肝癌、膀胱癌、胰癌、卵巢癌、前列腺癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌和皮膚癌。所述組合物也可用于治療放射療法引起的纖維變性。所述組合物也可用于治療患有腺瘤性息肉的患者，包括患有家族性腺瘤性息肉病(fap)的患者。此外，所述組合物可用于預(yù)防有fap風(fēng)險(xiǎn)的患者體內(nèi)形成息肉。所述組合物通過抑制收縮性前列腺素類合成而抑制前列腺素類引起的平滑肌收縮，并因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)性疾病。它們也可用于減少骨丟失，尤其是經(jīng)絕后婦女的骨丟失(即治療骨質(zhì)疏松)，以及用于治療青光眼。本發(fā)明組合物的優(yōu)選應(yīng)用是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，用于一般性地控制疼痛(特別是口腔手術(shù)后疼痛、全身性手術(shù)后疼痛、矯形外科手術(shù)后疼痛以及骨關(guān)節(jié)炎的急性突發(fā))，用于治療阿爾茨海默病以及用于化學(xué)預(yù)防結(jié)腸癌。本發(fā)明組合物除可以用于人類治療外，還可用于獸醫(yī)治療寵物(companionanimal)、不同尋常的動(dòng)物、家畜等等，尤其是哺乳動(dòng)物。更具體地說，本發(fā)明組合物可用于治療馬、狗和貓的cox-2介導(dǎo)性疾病。本發(fā)明還涉及治療其中需要使用cox-2抑制藥物進(jìn)行治療的病癥或疾病的方法，所述方法包括胃腸外給予本發(fā)明的稀釋配制組合物到需要所述組合物的患者。用于預(yù)防、減輕或緩解病癥或疾病的給藥方案最好對(duì)應(yīng)于一日一次或一日兩次的治療，但可以根據(jù)多種因素改變。這些因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食狀況和醫(yī)學(xué)病癥以及疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。因此，實(shí)際使用的給藥方案可以變化很大，并因此可以偏離上面所述的優(yōu)選給藥方案?？梢杂蒙厦嬷甘镜慕o藥方案開始初始治療。治療一般根據(jù)需要持續(xù)幾周到幾個(gè)月或幾年的時(shí)間，直到已經(jīng)控制或消除所述病癥或疾病。可以通過本領(lǐng)域熟知的任何方法常規(guī)監(jiān)測(cè)接受本發(fā)明稀釋配制組合物治療的患者，以確定治療的有效性。從所述監(jiān)測(cè)獲得的連續(xù)數(shù)據(jù)分析允許在治療期間修改治療方案，以便在任何時(shí)間點(diǎn)給予最佳有效劑量，并且以便可以確定治療時(shí)間。這樣，可以在療程內(nèi)合理地改變治療方案和給藥計(jì)劃，以便給予表現(xiàn)出滿意有效性的最少量所述組合物，并且使得給藥僅持續(xù)成功治療所述病癥或疾病的時(shí)間。本文術(shù)語“胃腸外給藥”包括注射和/或輸注組合物進(jìn)入或穿透患者的皮膚，并且包括真皮內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、髓內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、脊柱內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥和心內(nèi)給藥?？梢允褂萌魏我阎糜谖改c外注射或輸注藥物的裝置實(shí)現(xiàn)所述給藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：當(dāng)胃腸外給予人類患者帕瑞考昔時(shí)，帕瑞考昔快速完全地轉(zhuǎn)化為伐地考昔。因此，驚人的是，甚至在需要快速開始治療效果的情況下，帕瑞考昔(采取帕瑞考昔鈉的形式)的治療有效劑量等于口服給予的伐地考昔治療有效劑量。本文中術(shù)語“等于”指在摩爾量或絕對(duì)量(即重量)上相等。根據(jù)分子量，1mg帕瑞考昔的完全轉(zhuǎn)化產(chǎn)生約0.85mg伐地考昔。為實(shí)用目的，在考慮1mg帕瑞考昔等同于1mg伐地考昔時(shí)不產(chǎn)生大的誤差。因此，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，提供治療人類患者的cox-2介導(dǎo)性疾病的方法，所述方法包括胃腸外給予所述患者帕瑞考昔或其鹽，給予的帕瑞考昔劑量等同于伐地考昔的治療有效劑量。最好按約1mg至約200mg的日劑量給予帕瑞考昔或其鹽例如鈉鹽。更優(yōu)選的日劑量是約5mg至約120mg，更優(yōu)選約10mg至約100mg，例如約20mg、約40mg或約80mg帕瑞考昔。在圖1舉例說明的一個(gè)特別驚人的發(fā)現(xiàn)中，帕瑞考昔到伐地考昔的轉(zhuǎn)化如此迅速和完全，以致胃腸外給予(例如靜脈內(nèi)給予)人類患者帕瑞考昔與口服給予速釋形式相等劑量的伐地考昔本身相比，提供顯著更早的伐地考昔血漿濃度峰值。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供包含封口小瓶、最好是玻璃小瓶的制成品，所述封口小瓶容納有無菌的可胃腸外給藥的組合物，所述組合物包含等于治療有效劑量伐地考昔的帕瑞考昔劑量的帕瑞考昔或其鹽。帕瑞考昔的劑量最好是約1mg至約200mg，更優(yōu)選約5mg至約120mg，最優(yōu)選約10mg至約100mg，例如約20mg、約40mg或約80mg。所述帕瑞考昔最好作為帕瑞考昔鈉存在。任選所述小瓶是如上文所述的多區(qū)室小瓶。本發(fā)明的治療方法還包括帕瑞考昔或本發(fā)明組合物與選自阿片類物質(zhì)和其它鎮(zhèn)痛藥的一種或多種藥物的聯(lián)合治療，所述其它鎮(zhèn)痛藥其中包括麻醉性鎮(zhèn)痛藥、μ受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、非麻醉性(即非成癮性)鎮(zhèn)痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻素衍生物、p物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括應(yīng)用本發(fā)明組合物以及一種或多種選自以下的化合物：醋氯芬酸、阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、對(duì)乙酰氨基苯酚、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)、s-腺苷甲硫氨酸、阿氯芬酸、阿芬太尼、烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、二乙酰水楊酸鋁、氨芬酸、氨氯苯嗪、3-氨基-4-羥丁酸、2-氨基-4-甲吡啶、氨丙吡酮、氨基比林、阿米西群、水楊酸銨、安吡昔康、呱氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水楊酸安替比林、安曲非寧、阿扎丙宗、芐達(dá)酸、貝諾酯、苯洛芬、芐哌立隆、芐達(dá)明、芐嗎啡、柏莫洛芬、貝齊米特、α-沒藥醇、溴芬酸、p-溴乙酰苯胺、5-溴水楊酸乙酸酯、溴水楊醇、布西丁、布氯酸、布可隆、丁苯羥酸、布馬地宗、丁丙諾啡、布他西丁、丁布芬、布托啡諾(butophanol)、乙酰水楊酸鈣、卡馬西平、卡比芬、卡洛芬、卡沙蘭、三氯叔丁醇、氯西諾嗪、水楊酸膽堿、辛可芬、桂美辛、西拉馬多、環(huán)氯茚酸、氯美辛、氯尼他秦、氯尼辛、氯吡酸、丁香(clove)、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、克羅丙胺、克羅乙胺、地索嗎啡、右奧沙屈、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氯芬酸鈉、二苯米唑、聯(lián)苯吡胺、二氯尼柳、雙氫可待因、鹽酸二氫可待因酮烯醇、雙氫嗎啡、乙酰水楊酸二羥鋁、地沙美多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、diprocetyl、安乃近、地他唑、屈昔康、依莫法宗、恩芬那酸、依匹唑、依他佐辛、依特柳酯、乙水楊胺、依索庚嗪、依托沙秦、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托度酸、依托芬那酯、依托尼秦、丁香酚、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬太尼、芬替酸、非普地醇、非普拉宗、夫洛非寧、氟芬那酸、氟諾洛芬、氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹宗、氟比洛芬、磷柳酸、龍膽酸、格拉非寧、葡美辛、水楊酸乙二醇酯、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、布洛芬、異丁普生、水楊酸咪唑、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、isoladol、異美沙酮、異尼辛、伊索克酸、伊索昔康、凱托米酮、酮洛芬、酮咯酸、p-乳酰n-酰乙氧基苯胺、來苯胺、左啡諾、洛芬太尼、氯那唑酸、氯諾昔康、洛索洛芬、賴氨酸乙酰水楊酸、乙酰水楊酸鎂、甲氧芬那酸、甲芬那酸、哌替啶、美普他酚、5-氨基水楊酸、美他佐辛、鹽酸美沙酮、左美丙嗪、甲嗪酸、甲氧夫啉、美托酮、莫非布宗、莫苯唑酸、嗎拉宗、嗎啡、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、水楊嗎啉、麥羅啡、萘丁美酮、納布啡、水楊酸1-萘酯、萘普生、那碎因、奈福泮、尼可嗎啡、尼芬那宗、尼氟酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、奧沙拉秦、阿片、奧沙西羅、奧沙美辛、丙嗪、羥考酮、羥嗎啡酮、羥布宗、阿片全堿、瑞尼托林、帕沙米特、噴他佐辛、哌立索唑、非那西丁、苯嗎庚酮、非那佐辛、鹽酸非那吡啶、非諾可、苯哌利定、非諾吡酮、乙酰水楊酸苯酯、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、吡酮洛芬、匹米諾定、哌布宗、哌立酮、piprofen、吡拉唑酸、哌腈米特、吡羅昔康、普拉洛芬、丙谷美辛、普羅庚嗪、γ-二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡蘭、右丙氧芬、異丙安替比林、普羅喹宗、丙替嗪酸、雷米那酮、瑞芬太尼、甲硫利馬唑、醋水楊胺、水楊苷、水楊酰胺、水楊酰胺o-醋酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、沙維林、西美曲特、水楊酸鈉、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、過氧化物歧化酶、舒洛芬、琥布宗、他尼氟酯、替尼達(dá)普、替諾昔康、特羅芬那酯、粉防已堿、噻唑丁炎酮、噻洛芬酸、噻拉米特、替利定、替諾立定、托芬那酸、托美丁、曲馬多、tropesin、維米醇、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬和佐美酸(參見themerckindex,第12版,therapeuticcategoryandbiologicalactivityindex,s.budavari編輯(1996),頁碼:ther-2到ther-3和ther-12(鎮(zhèn)痛藥(牙科)、鎮(zhèn)痛藥(麻醉性)、鎮(zhèn)痛藥(非麻醉性)、消炎藥(非甾類))。尤其優(yōu)選的聯(lián)合治療包括應(yīng)用帕瑞考昔或本發(fā)明組合物以及阿片樣物質(zhì)，更具體地說其中所述阿片樣物質(zhì)是可待因、哌替啶、嗎啡或它們的衍生物?？梢酝ㄟ^任何途徑給予在與帕瑞考昔或本發(fā)明組合物的聯(lián)合療法中使用的藥物，所述途徑例如胃腸外途徑、口服途徑、局部途徑等。實(shí)施例下面實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的各個(gè)方面，但不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為下面的實(shí)施例是限制本發(fā)明。實(shí)施例1如下所述制備可稀釋配制粉劑組合物，所述粉劑組合物本文命名為制劑a-d，分別包含5、10、20和40mg劑量帕瑞考昔鈉形式的帕瑞考昔。首先，制備具有表1所示組合物的用于冷凍干燥的溶液。用于冷凍干燥的溶液a-d分別對(duì)應(yīng)于制劑a-d。表1.用于冷凍干燥的溶液a-d的組成在制備上述每種用于凍干的溶液時(shí)，將七水合磷酸氫二鈉溶于合適體積的注射用水中，用1m磷酸將所得溶液的ph調(diào)到8.1。將帕瑞考昔鈉溶于該溶液中。檢查ph，如果需要，就用1m磷酸或1n氫氧化鈉再次調(diào)整ph，加入水，將體積調(diào)整到目標(biāo)體積，形成用于凍干的溶液。每種制備溶液的體積都足以制備幾個(gè)單位劑量的組合物(如表1所指出的每單位劑量1ml或2ml溶液)。所述用于凍干的溶液通過兩個(gè)0.2μm除菌濾器，將1ml或2ml所述溶液在無菌條件下分別灌入2ml或5mli型未處理的無熱原透明玻璃小瓶中。按重量計(jì)量所述灌注。每種溶液幾批的平均密度是1.005g/ml。在一個(gè)獨(dú)立的測(cè)試中，發(fā)現(xiàn)帕瑞考昔鈉不結(jié)合除菌濾器。用無菌冷凍干燥塞子(有一個(gè)開口允許升華)部分塞住所述小瓶，將所述小瓶置于預(yù)先除菌的冷凍干燥室內(nèi)，進(jìn)行冷凍干燥循環(huán)。使用的典型循環(huán)如表2所述。使用無菌氮?dú)獬錆M所述小瓶的頂部空間，并在循環(huán)完成時(shí)打破真空。當(dāng)所述小瓶還在所述室內(nèi)時(shí)，用塞子完全塞住所述小瓶。當(dāng)從所述室取出所述小瓶時(shí)，立即用咬邊的(crimpintoplace)揭開式(flip-off)鋁封蓋封住所述小瓶，室溫貯存，避光。表2.典型冷凍干燥循環(huán)得到的制劑a-d在所述小瓶?jī)?nèi)形成外觀良好的餅狀物，即所述餅狀物沒有裂縫或收縮。粉劑x射線衍射(pxrd)分析指出：所述餅狀物是無定形的。甚至在70℃貯存12周后，pxrd分析顯示所述餅狀物的物理性狀沒有改變，并且沒有觀察到收縮的跡象。分析制劑a、b和c(5、10和20mg帕瑞考昔)內(nèi)的殘余水分含量，并分析伐地考昔，作為化學(xué)穩(wěn)定性的指標(biāo)。對(duì)新鮮制備的樣品和在70℃貯存12周的樣品通過hplc進(jìn)行伐地考昔分析。如表3所示的，數(shù)據(jù)顯示極好的化學(xué)穩(wěn)定性，甚至在高溫下貯存12周后僅有少于0.5％的伐地考昔。表3.制劑a-c的穩(wěn)定性參數(shù)abc水(％)，新鮮樣品1.61.40.8伐地考昔(％)，新鮮樣品0.060.070.03伐地考昔(％)，在70℃貯存12周0.450.370.36測(cè)試制劑d(40mg帕瑞考昔)的ph和殘余水分含量，并在新鮮制備以及在不同溫度下貯存4、8和12周后通過hplc分析帕瑞考昔和伐地考昔。如表4所示的數(shù)據(jù)，顯示極好的化學(xué)穩(wěn)定性，甚至在高溫下貯存12周后僅有少于0.5％的伐地考昔。帕瑞考昔和伐地考昔百分率以不含賦形劑為準(zhǔn)表示。表4.制劑d的穩(wěn)定性在1ml注射用0.9％氯化鈉usp內(nèi)稀釋配制制劑a-c，在2ml注射用0.9％氯化鈉usp內(nèi)稀釋配制制劑d。所述餅狀物立即溶解。實(shí)施例2如下所述制備本文稱為制劑e-j的可稀釋配制粉劑組合物，制劑e-j每種都包含帕瑞考昔鈉形式的20mg帕瑞考昔。首先制備具有如表5所示組成的冷凍干燥用溶液。用于冷凍干燥的溶液e-j分別對(duì)應(yīng)于制劑e-j。制備所述溶液和所述凍干粉劑組合物采用類似于制備實(shí)施例1制劑a-d所采用的程序?？梢宰⒁獾街苿〆-j分別包含超過約10％除緩沖劑(磷酸氫二鈉或氨丁三醇)以外的賦形劑成分。為比較目的在本文中陳述這些制劑。表5.用于冷凍干燥的溶液e-j的組成分析新鮮制備以及在不同溫度下貯存4周后的制劑e-j內(nèi)的帕瑞考昔和伐地考昔。帕瑞考昔和伐地考昔百分率以不含賦形劑為準(zhǔn)表示，示于表6。表6.制劑e-j的穩(wěn)定性可以注意到，制劑e-j的化學(xué)穩(wěn)定性比本發(fā)明的制劑a-d要差。制劑f和i除磷酸氫二鈉外各包含30mg甘露醇，它們?cè)谠搶?shí)施例測(cè)試的制劑中顯示最高的穩(wěn)定性，但在55℃或70℃貯存4周后仍然比制劑a-d顯示更高水平的帕瑞考昔到伐地考昔的轉(zhuǎn)化。制劑e、g、h和j的化學(xué)穩(wěn)定性差得難以接受。此外，制劑e-j沒有一種在稀釋配制時(shí)立即溶解。制劑i除甘露醇和磷酸氫二鈉外含200mg聚乙二醇4000，在試圖稀釋配制制劑時(shí)溶解尤其緩慢和困難。實(shí)施例3在藥代動(dòng)力學(xué)研究中確定人類受試者體內(nèi)的伐地考昔血漿濃度。在11名健康成人受試者中，一次靜脈內(nèi)(iv)給予1ml藥團(tuán)內(nèi)的20mg劑量采用帕瑞考昔鈉形式的帕瑞考昔，或者用240ml水口服給予速釋片劑形式的一次20mg劑量伐地考昔。受試者在服藥后1小時(shí)、2小時(shí)和3小時(shí)飲用180ml水。使用經(jīng)過驗(yàn)證的高效液相色譜(hplc)程序測(cè)定伐地考昔血漿濃度。圖1顯示服藥后0到24小時(shí)的平均伐地考昔血漿濃度。靜脈內(nèi)給予帕瑞考昔鈉比口服給予伐地考昔更早達(dá)到最大伐地考昔血漿濃度。實(shí)施例4在一個(gè)單一中心、單一劑量、隨機(jī)化、雙盲、使用安慰劑作對(duì)照的平行組24小時(shí)研究中，一組224名患者(每個(gè)治療組54名患者)，該組患者需要拔除兩顆同側(cè)嵌塞性第三磨牙并進(jìn)行骨切除，患者包括18到45歲的男性和女性，將該組患者隨機(jī)化，接受4ml體積0.9％氯化鈉內(nèi)的單一優(yōu)先靜脈內(nèi)劑量20mg、40mg或80mg帕瑞考昔或安慰劑。手術(shù)結(jié)束30分鐘后開始，每?jī)尚r(shí)評(píng)價(jià)疼痛水平直到24小時(shí)，除非作疼痛評(píng)價(jià)的患者沒有蘇醒。患者按照0-3等級(jí)并在有從“無疼痛”到“極度疼痛”的連續(xù)區(qū)的表上評(píng)價(jià)疼痛?；颊咭唤?jīng)要求即給予藥物止痛。在最后一次安排好的評(píng)價(jià)或在給予搶救藥物之前，要求患者評(píng)價(jià)所述研究藥物延緩疼痛的有效性。使用存活率分析技術(shù)分析搶救藥物時(shí)間(trm)。使用如miller(1981)在survivalanalysis,第74-75頁.newyork:johnwiley&sons中所述調(diào)整過的kaplan-meier產(chǎn)物限度估計(jì)量，計(jì)算每個(gè)治療組該事件的中值時(shí)間。使用simon和lee(1982),cancertreat.rep.66,37-42的方法，計(jì)算該事件中值時(shí)間的百分之九十五(95％)置信區(qū)間。對(duì)于trm，直到24小時(shí)評(píng)價(jià)都不需要搶救藥物的患者被認(rèn)為在24小時(shí)經(jīng)過審查。因?yàn)槌o予搶救藥物而放棄研究的患者在他們放棄研究的時(shí)候接受審查。在中值trm(表7)的基礎(chǔ)上，單一劑量帕瑞考昔20mg、40mg和80mg導(dǎo)致比安慰劑顯著更長(zhǎng)的trm。帕瑞考昔40mg和80mg的中值trm值相互之間沒有顯著性差異，但它們比帕瑞考昔20mg的trm都顯著更長(zhǎng)。帕瑞考昔治療組內(nèi)接受搶救藥物的患者比例(也示于表7)比安慰劑治療組顯著更低；在該參數(shù)上，帕瑞考昔40mg和80mg治療組之間沒有顯著性差異。表7.搶救藥物的時(shí)間(trm)關(guān)于患者對(duì)于所述研究藥物有效性的評(píng)價(jià)，每個(gè)帕瑞考昔治療組內(nèi)患者的分?jǐn)?shù)都顯著高于安慰劑治療組內(nèi)的患者分?jǐn)?shù)；在帕瑞考昔40mg和80mg治療組之間沒有顯著性差異。在帕瑞考昔40mg治療組的患者中，92％評(píng)價(jià)研究藥物為“好”或“極好”。當(dāng)前第1頁12