本發(fā)明屬于保健品和藥品領(lǐng)域，具體的涉及一種有效成分包括含他汀的物質(zhì)，維生素和omega-3脂肪酸的復(fù)配組合物，以提高人類健康，及治療不同類型的常見多發(fā)病，如心血管系統(tǒng)疾病，炎癥，自身免疫，癌癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

背景技術(shù)：

他汀類藥物是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酸單酰coa(hmg-coa)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥。他汀類藥物可以減少細(xì)胞內(nèi)游離的膽固醇，減少血液內(nèi)低密度脂蛋白(ldl)和極低密度脂蛋白(vldl)的數(shù)量，從而顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平，達(dá)到降血脂的效果。

他汀類的主要作用是降低ldl-膽固醇的水平。己證明他汀類可將心血管系統(tǒng)疾病的危險降低約二分之一。2015年7月哈弗公共衛(wèi)生學(xué)院建議更大規(guī)模的應(yīng)用他汀。在美國的大規(guī)模研究指出，如果48-67％的40-75歲的美國人應(yīng)用他汀，將會總體降低國家醫(yī)療費用，同時每年在美國可避免16萬余心血管系統(tǒng)疾病。由此推論，在中國大規(guī)模應(yīng)用他汀類藥物和保健品也必將對中國人民的健康產(chǎn)生巨大的提升作用，同時極大的降低整體醫(yī)療費用。然而，他汀類藥對降低甘油三脂的效果并不顯著。降低甘油三酯最有效的藥品是omega-3脂肪酸。美國fda已經(jīng)批準(zhǔn)了3個omega-3脂肪酸新藥，專門針對遺傳性甘油三酯高，和因其他后天原因造成高甘油三酯的患者。omega-3脂肪酸對人體還有很廣泛的健康作用，包括對免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)解。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一個新型的復(fù)合劑型配方，此類組合物構(gòu)成了新的劑型，解決了他汀類藥物在治療血脂異常等疾病時對降低甘油三酯效果的不足，及對增強(qiáng)防治免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的協(xié)同增強(qiáng)作用。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物，有效成分包括他汀、omega-3脂肪酸和維生素。

按重量比，他汀:omega-3脂肪酸＝1-30:1000。

所述的維生素包括維生素d和/或維生素b和/或維生素e。

上所述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物，所述的他汀來源于含他汀的化學(xué)藥物或含他汀的天然產(chǎn)物。

上述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物，所述的含他汀的天然產(chǎn)物是紅曲米。

上述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物，所述的維生素d為維生素d3，所述的維生素b為維生素b3。

上述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物，所述的omega-3脂肪酸包含epa和/或dha。

上述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物，所述的omega-3脂肪酸是乙酯、甘油三脂、或自由酸形式的epa和/或dha；或所述的omega-3脂肪酸包括油脂形式和干粉形式的epa和/或dha；或所述的omega-3脂肪酸是epa和/或dha鹽，所述的鹽是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或任何形式的可食用的鹽類。

一種他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物制劑，是將上述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物制備成口服劑型。所述的口服劑型是將包括0.1毫克到2克的上述的組合物制備到一個膠囊殼中的口服劑型或壓片形式的口服劑型。更優(yōu)選的，所述的口服劑型是：將包括0.1毫克到2克的上述的組合物的不同成分制備到不同的膠囊殼中，同時或不同時服用的口服劑型。

上述的他汀與omega-3脂肪酸和維生素復(fù)配組合物在制備功能性保健食品及預(yù)防和/或治療心血管疾病、糖尿病、炎癥、癌癥、中心神經(jīng)系統(tǒng)疾病及自身免疫病的藥物中的應(yīng)用。

含他汀的物質(zhì)包括用純化的單一他汀所制備的他汀類化學(xué)藥物，其中包括天然他汀化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和人工合成的他汀化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin)等。此類藥物是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，廣泛應(yīng)用于高血脂和高血壓類病癥的治療。

含他汀的物質(zhì)亦包括天然產(chǎn)物如紅曲米。紅曲米(簡稱紅曲)含天然他汀類化合物作為其主要有效成分。紅曲最早發(fā)現(xiàn)于中國，已有一千多年的生產(chǎn)、應(yīng)用歷史，是中國及周邊國家特有的大米發(fā)酵傳統(tǒng)產(chǎn)品。紅曲古代稱丹曲，既是中藥，又是食品，是用紅曲霉屬真菌接種于大米上經(jīng)發(fā)酵制備而成的。作為傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、健脾消食等功效。

現(xiàn)代生物學(xué)家從眾多紅曲菌種中篩選出紅曲菌，在其代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了能降低血清膽固醇的天然他汀類物質(zhì)。經(jīng)過了大量的工作將野生菌種變異為生產(chǎn)菌種，使之能產(chǎn)生高含量、穩(wěn)定的、適合制藥的人體合成膽固醇關(guān)鍵酶coa(hmg-coa)還原酶特異性抑制劑-天然他汀類物質(zhì)，同時還能產(chǎn)生許多對人體有益的成分，如必需氨基酸、不飽合脂肪酸等等。這類特制紅曲現(xiàn)在已經(jīng)用于制藥。大量研究發(fā)現(xiàn)它具有非常強(qiáng)大的降低總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低動脈粥樣硬化指數(shù)、升高高密度脂蛋白膽固醇的顯著綜合療效且服用安全性高、副作用小，并能有效的治療冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病及與高血脂相關(guān)的疾病，如糖尿病、腎病綜合癥及脂肪肝。

維生素是人體所必須，但體內(nèi)不能合成，或合成量不足，需要食物供給的膳食補(bǔ)充劑。維生素是人體的新陳代謝、生長、發(fā)育、健康所必須。如果長期缺乏某種維生素，就會引起生理機(jī)能障礙而發(fā)生疾病。

現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的人體必須維生素有幾十種，包括維生素a，維生素b，維生素c，維生素d等。維生素一般由食物中攝取，但也普遍的可以從保健品得到。在飲食不平衡，和某些吸收障礙的情況下，額外補(bǔ)充純化的維生素成為維持健康的必須需求。在很多情況下，維生素b和維生素d缺乏在不知不覺中威脅著人們的健康。

維生素b是推動體內(nèi)代謝，把糖、脂肪、蛋白質(zhì)等轉(zhuǎn)化成熱量時不可缺少的物質(zhì)。另外，研究表明維生素b3(菸鹼酸，niacin)可降低膽固醇和甘油三酯，并有延緩老化的作用。所以補(bǔ)充維生素b3與本復(fù)合劑型中的omega-3和他汀對保持心血管健康有協(xié)同增強(qiáng)的作用。

最初發(fā)現(xiàn)的維生素d的生理功能是幫助人體吸收磷和鈣，是造骨的必需原料，因此缺少維生素d會得佝僂癥。但現(xiàn)代研究表明維生素d對人體有更廣泛的用途，包括調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，防止慢性炎癥所導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)疾病，癌癥，阿爾茨海默病等?，F(xiàn)代人因為飲食不平衡，和照射陽光太少等原因，大多有維生素d缺乏類“亞健康”癥狀。大數(shù)據(jù)調(diào)研顯示亞裔人種大約有60-80％維生素d的水平低于健康所需要，所以補(bǔ)充維生素d可以普遍提高人民的健康水平。所述劑型中的維生素d可與其他有效成分協(xié)同作用，增強(qiáng)人體健康，防治疾病。

omega-3脂肪酸對人類健康的主要有效成分是eicosapentaenoicacid(epa，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)和docosahexaenoicacid(dha，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)。epa和dha是人類正常健康生存所必需，但自身不能合成，所以被稱為人體必需脂肪酸。epa和dha的分子式如下：

epa(all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoicacid)

dha(all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoicacid)

自然界的omega-3脂肪酸(包括epa和dha)的食品來源為深海冷水高脂肪魚類，包括三文魚，金槍魚和鯖魚。omega-3脂肪酸也存在于某些植物油中，比如亞麻子油和海藻油。從這些天然食品中也可以提純出高度純化的omega-3脂肪酸。高度純化的omega-3(epa和dha)可以制備成不同形式的保健品。高度純化的omega-3脂肪酸亦可以制備成乙酯的化學(xué)形式，如epa-乙酯和dha-乙酯。純化的epa-乙酯和dha-乙酯已經(jīng)被制備成治療劑型，并被美國fda批準(zhǔn)用于治療高血脂病(如商品名lovaza的葛蘭素史克生產(chǎn)的處方藥)。

大規(guī)模的人群研究證實omega-3脂肪酸(epa和dha)能降低甘油三酯(血脂)，減低心跳過速，降低高血壓，和減緩動脈硬化。

omega-3脂肪酸(epa和dha)可作為配體直接與g-蛋白受體作用，促進(jìn)抗炎癥和胰島素敏化，所以可以用來治療炎癥導(dǎo)致的疾病和糖尿病。臨床實驗表明omega-3脂肪酸可以緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的痛苦。

omega-3脂肪酸(epa和dha)亦可用于緩解神經(jīng)類疾病如抑郁癥和阿爾茨海默癥(alzheimer’sdisease，即老年癡呆癥)。

omega-3脂肪酸(epa和dha)亦可用于延緩或防止某些心理疾病如精神分裂癥等。

omega-3脂肪酸(epa和dha)亦可用于降低如缺血性/血栓性中風(fēng)等血栓類疾病的風(fēng)險。

omega-3脂肪酸(epa和dha)亦有抗癌作用，特別是乳腺癌，結(jié)腸癌，和前列腺癌。有證據(jù)證明口服omega-3保健品可以對癌癥患者有利，包括改進(jìn)食欲，增加體重，及提高生活質(zhì)量。

omega-3脂肪酸雖然有如上所述的防治疾病作用，但現(xiàn)今市場的產(chǎn)品亦各有缺欠。如以純化的epa/dha在美國上市的降甘油三脂藥lovaza有增高“壞膽固醇”低密度脂蛋白(ldl-c)的作用，長期應(yīng)用可能對心血管健康產(chǎn)生不利的影響。美國fda最新批準(zhǔn)的由純epa所制備的劑型vascepa雖然在具有和lovaza相同降血脂功能的同時克服了增高ldl-c的弱點，但亦失去了dha對人體的廣泛的防治疾病的作用。

本發(fā)明的劑型是lovaza類omega-3脂肪酸，含他汀類物質(zhì)包括紅曲，和維生素的組合。omega-3和他汀類藥的組合既保留和增強(qiáng)了lovaza的降低血脂的功能和克服了lovaza增高ldl-c的副作用，亦同時保留和增強(qiáng)了omega-3中dha的長期應(yīng)用對防治癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括阿爾茨海默癥(alzheimer’sdisease，即老年癡呆癥)的防治作用?？朔弊饔玫脑戆◣讉€層面。第一是他汀類藥(包括紅曲)可克服omega-3epa/dha的增加ldl-c的副作用，并放大其降血脂的療效。第二是當(dāng)應(yīng)用復(fù)合劑型時，達(dá)到同樣臨床效果所需的單劑劑量減少。降低單一劑型劑量的結(jié)果是可以極大的降低甚或消除副作用。第三，所用復(fù)合劑型可達(dá)到與amarin公司的純epa藥vascepa同樣的療效(降低tg但不增加ldl-c)，但其優(yōu)勢是保持了lovaza中dha的所有醫(yī)療保健作用，包括對免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)類疾病的預(yù)防治療。omega-3中的dha對神經(jīng)系統(tǒng)的醫(yī)療作用已經(jīng)有很多臨床實驗證明，對嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)的生長所起的關(guān)鍵作用亦已達(dá)成共識。所以現(xiàn)在的孕婦保健產(chǎn)品，嬰兒奶粉，及幼兒復(fù)合維生素大都含有足夠量的dha(每粒含100-300毫克)。第四，他汀類藥對約1/5的高血脂患者無效或效果微弱，而本發(fā)明的復(fù)合劑型對這類患者提供一個新的治療選擇，并可治療其中很大一部分的患者。

本劑型還提供維生素組合物，包括一種或多種維生素。

本發(fā)明還提供對所發(fā)明的新的復(fù)合劑型的制備方法。這些制備方法均在本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的范圍之內(nèi)。

本發(fā)明結(jié)合了他汀類藥物，維生素和omega-3脂肪酸的對人體有益的作用，降低或消除了單一劑型的不足或副作用，把這些有效成分制備成復(fù)合劑型，以促進(jìn)人體健康?；蛘咧苽涑煞厢t(yī)藥劑型以治療不同的疾病，包括但不限于炎癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癌癥，特別是心臟血管系統(tǒng)及相關(guān)的疾病。

在一個實施例中，本發(fā)明提供功能性保健食品或藥品合成物以增加服用單一劑型對心血管系統(tǒng)的保健治療作用。含他汀的物質(zhì)，維生素和omega-3脂肪酸的復(fù)合劑型可以協(xié)同增強(qiáng)各自對心血管系統(tǒng)及相關(guān)疾病的保健治療作用。

進(jìn)一步在另一個實施例中，本發(fā)明提供功能性保健食品或藥品合成物包含不同比例的含他汀的物質(zhì)，維生素和omega-3脂肪酸，及其他增強(qiáng)心血管系統(tǒng)健康的有效成分如抗氧化劑。這些組合成分可以協(xié)同增強(qiáng)各自對健康的促進(jìn)和對疾病的治療。

在一個相關(guān)的實施例中，omega-3脂肪酸包含約5-95％重量的epa脂肪酸或其衍生物，例如epa-乙酯。在另一個相關(guān)的實施例中，omega-3脂肪酸包含約5-95％重量的dha脂肪酸或其衍生物，例如dha-乙酯。進(jìn)一步在另一個相關(guān)的實施例中，omega-3脂肪酸包含約5-95％重量的epa脂肪酸和dha脂肪酸的混合體或其衍生物，例如epa-乙酯和dha-乙酯。

進(jìn)一步在另一個實施例中，本發(fā)明提供一個用功能性保健食品增強(qiáng)健康的一個方法。此方法包括給與需求對象一個本發(fā)明提供的組合物或合成劑型。

進(jìn)一步在另一個實施例中，本發(fā)明提供一個治療心血管系統(tǒng)及相關(guān)疾病的方法。此方法包括給與需求對象一個本發(fā)明提供的組合物或合成劑型。在一個實施例中，此心血管系統(tǒng)疾病是動脈硬化。

進(jìn)一步在另一個實施例中，本發(fā)明提供一個治療炎癥，自身免疫，癌癥，和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的方法。此方法包括給與需求患者一個本發(fā)明提供的組合物或合成劑型。

需要指出的是，本文中所用術(shù)語“或者”及“和”的意思是“和/或者”。所用術(shù)語“包括”，“具有”，“包含”，及“含有”應(yīng)解釋為開放式的術(shù)語(即是“包括，但不限于”)。

在本文的描述中，當(dāng)用“大約”或“約”描述一個范圍，此術(shù)語同時應(yīng)用于值域的低限和高限。例如，“約x到y(tǒng)”的意思是“從約x到約y”。引用的“大約”或“約”一個值或所指參數(shù)包括(所描述的)實施方案中的值或參數(shù)。例如，在描述中所指“大約x”或“約x”包括對“x”的描述。

在本文的描述中，“epa”是all-cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoicacid，“dha”是all-cis-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoicacid。術(shù)語epa和dha用于同時表明自由酸，及甘油三酯和酯化形式的此種脂肪酸，除非甘油三酯或酯化的形式清楚的在文本中標(biāo)明。特別需要說明的是酯化的形式包括epa-乙酯(ethyl-epa)和dha-乙酯(ethyl-dha)。epa和dha亦包括藥品中可接受的脂肪酸鹽。

在本文的描述中，omega-3脂肪酸包括所有物理形態(tài)的omega-3脂肪酸，例如油脂形態(tài)，干粉形態(tài)，和介于其中的任何包含epa和dha的形態(tài)。

在本文的描述中，omega-3脂肪酸包括所有形式的“活性”omega-3脂肪酸，例如epa和dha或其衍生物，例如epa-乙酯和dha-乙酯。omega-3脂肪酸亦包括未純化的或自然的形式，例如自然存在于深海魚油和其他油類中的，及純化的形式，例如純化的epa和dha及其混合物。

在本文的描述中，維生素包括所有已知的維生素，特別是維生素b和維生素d。

在本文的描述中，一個“劑型”或一個“劑量”是指給與患者一個單位劑量的活性藥劑?；钚运巹┌ú煌M合的omega-3脂肪酸，含他汀的物質(zhì)包括紅曲，維生素等活性成分。劑型的例證包括藥片，硬膠囊，軟膠囊包括凝膠和液體膠囊，懸浮液，液體，糖果和咀嚼片劑型，乳狀，冰激凌狀，軟膏狀，及栓劑等?！澳z膠囊”是任何形式的充液軟膠囊。所充液體包括液態(tài)，懸浮液，溶液，凝膠，和乳膠等。

在本文的描述中，所發(fā)明的組合物是指所述劑型中包括的主要活性成分是omega-3脂肪酸，含他汀的物質(zhì)包括紅曲，及維生素。

在本文的描述中，劑型中的omega-3脂肪酸，含他汀的物質(zhì)包括紅曲，維生素和維生素-e等皆可單獨的或復(fù)合的被稱為活性成分。

在本文的描述中，一個“患者”或“個體”或“病人”是一個哺乳動物，最可能是一個人。哺乳動物包括，但不限于，侍養(yǎng)的動物，體育動物，寵物(如貓，狗，馬等)，靈長動物，小鼠和大鼠等。

在本文的描述中，術(shù)語“心血管系統(tǒng)相關(guān)的疾病”在這里指的是任何心臟和血管(例如動脈和靜脈血管)系統(tǒng)的任何疾病和失調(diào)或任何癥狀。非限制性的心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病包括高甘油三酯血癥，高膽固醇血癥，混合性血脂異常，冠心病，血管病，中風(fēng)，動脈硬化，心律不齊，高血壓，心肌梗塞，和任何其他心血管系統(tǒng)癥狀。

在本文的描述中，術(shù)語關(guān)于對某種疾病或失調(diào)的“預(yù)防”是：如果疾病還沒有出現(xiàn)防止其發(fā)生，對易罹患某種疾病或失調(diào)但還沒有診斷的患者防止疾病或失調(diào)發(fā)生，或者對已經(jīng)發(fā)病的患者防止其惡化。術(shù)語“治療”定義為針對某種疾病或失調(diào)的處理措施，包括但不限于抑制此種疾病或失調(diào)，例如阻止此種疾病或失調(diào)的發(fā)展；使此種疾病或失調(diào)愈合，例如使患者復(fù)原或恢復(fù)；或者從此種疾病或失調(diào)所造成的病態(tài)狀況中恢復(fù)，如阻止，防止或治療此種疾病或失調(diào)的癥狀。

在本文的描述中，含他汀的物質(zhì)包括所有用純化的單一他汀所制備的含他汀類藥物，其中包括天然他汀化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和人工合成的他汀化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、pitavastatin)等，及他汀的組合藥物；紅曲包括所有形式的紅曲米，包括干粉狀的，藥片及膠囊形式的等。紅曲可以用中國傳統(tǒng)方式制備，亦可以用現(xiàn)代分離出的紅曲菌種制備。

在本文的描述中，維生素包括所有形式的維生素，包括水溶的和脂溶的形式等。

本發(fā)明亦提供所發(fā)明的新的復(fù)合劑型的劑量，含有不同組合的約50-1000毫克的dha和50-1000毫克的epa，約1-30毫克他汀，及約0.0001-100毫克的維生素。這些組合皆可制備成單位劑量形式。

本發(fā)明亦提供所發(fā)明的新的復(fù)合劑型的劑量，含有不同組合的約50-1000毫克的dha和50-1000毫克的epa，約10-1000毫克的紅曲，及約0.0001-100毫克的維生素。這些組合皆可制備成單位劑量形式。

本發(fā)明雖然在不同的實施例中描述，這些不同實施例的描述需要理解為只是本發(fā)明的例證，而不是將發(fā)明限制于所描述的實施例中。

在一個實施例中，本發(fā)明提供包含含他汀的物質(zhì)，維生素和omega-3脂肪酸的膳食保健品或藥物劑型。這些劑型中的活性成分可以由任何比例混合。

在不同的實施例中，單位劑量的口服劑型包括一定量的含他汀的物質(zhì)，維生素和omega-3脂肪酸，和其他輔助成分。單位劑量所包含的每一種活性成分及其劑量皆可以按需求調(diào)節(jié)。

在不同的實施例中，劑型中所包含的活性成分之一為omega-3脂肪酸。在另一個實施例中，omega-3脂肪酸包含epa或dha或可在藥物中應(yīng)用的酯，衍生物，共軛物和鹽等，或以上成分的任何混合物。

在不同的實施例中，口服單位劑量中omega-3脂肪酸的含量一般是可變的，調(diào)節(jié)范圍可以是從約50毫克到約2000毫克，從約75毫克到約1500毫克，從約100毫克到約1200毫克，從約200毫克到約1000毫克，從約300毫克到約800毫克，從約300毫克到約500毫克，約100毫克，約200毫克，約300毫克，約400毫克，約500毫克，約600毫克，約700毫克，約800毫克，約1000毫克。

在不同的實施例中，活性成分之一包含含他汀的物質(zhì)。

在不同的實施例中，口服單位劑量中他汀的含量一般是可變的，調(diào)節(jié)范圍可以是從約0.1毫克到約100毫克，從約1毫克到約100毫克，從約1毫克到約10毫克，從約5毫克到約75毫克，從約10毫克到約50毫克，從約15毫克到約40毫克，約3毫克，約5毫克，約6毫克，約9毫克，約10毫克，約15毫克，約20毫克，約25毫克，約30毫克，約35毫克，約40毫克。

在不同的實施例中，活性成分之一包含紅曲米。

在不同的實施例中，口服單位劑量中紅曲米的含量一般是可變的，調(diào)節(jié)范圍可以是從約50毫克到約1000毫克，從約75毫克到約750毫克，從約125毫克到約500毫克，從約200毫克到約400毫克，約100毫克，約200毫克，約300毫克，約400毫克，約500毫克，約600毫克，約700毫克，約800毫克。

在不同的實施例中，活性成分之一包含維生素。

在不同的實施例中，口服單位劑量中維生素的含量一般是可變的，調(diào)節(jié)范圍可以是從約0.0001毫克到約100毫克，從約0.001毫克到約10毫克，從約0.01毫克到約5毫克，從約0.05毫克到約1毫克，約0.01毫克，約0.1毫克，約0.001毫克，約0.01毫克，約0.1毫克，約0.5毫克，約1毫克，約5毫克，約10毫克，約20毫克，約50毫克，約100毫克。

本專利提供的組合物可以以任何藥品可接受的口服劑量形式提供給患者。優(yōu)選的，組合物是制備成藥丸，藥片，或膠囊等形式的口服劑型。組合物亦可制備成飲料、糖果等方便的口服形式。但是只要活性成分能被充分的吸收和利用，任何其他給藥形式都可以應(yīng)用，比如靜脈和皮下注射。本專利亦提供藥物組合物，包括單位劑量形式的藥物劑型。在此種劑量形式中，劑型可以下分為適當(dāng)大小的單位劑量。此劑量含有足夠達(dá)到治療目標(biāo)的適當(dāng)量的組合物活性成分。

本發(fā)明據(jù)此提供膠囊(軟膠囊和硬膠囊等)，藥片，液態(tài)，糖漿態(tài)，懸浮液態(tài)，舌下片，糖果型，及咀嚼片形式的組合物劑型。

本發(fā)明亦包括所發(fā)明組合物劑型的藥物組合物的制備方法。

藥物劑形可以包括藥物賦形劑。賦形劑必須是適合患者應(yīng)用的，常用的無毒，低毒和高純度的。

藥物賦形劑根據(jù)應(yīng)用形式選擇，例如口服片劑，膠囊，粉末型，糖漿型，懸浮型等。藥物賦形劑應(yīng)與傳統(tǒng)的藥物制備方法相符，并是本行業(yè)的技術(shù)領(lǐng)域所熟知。例如所發(fā)明組合物劑型的口服膠囊可以包括防腐劑，調(diào)味劑，和著色劑等。

本發(fā)明包括如藥片和膠囊的固體劑型。膠囊的制備方法是將如上所述的組合物在生產(chǎn)時植入膠囊殼內(nèi)。在某些實施例中，本發(fā)明組合物是填充在硬膠囊或軟膠囊中。膠囊殼可以用methylcellulose,hydroxypropylmethylcellulose,polyvinylalcohols,或denaturedgelatins明膠或淀粉或其他材料制備。硬殼膠囊一般是用高膠強(qiáng)度的骨頭和豬皮明膠的混合物制備。在某些實施例中單位劑量形式是一個凝膠膠囊。在某些實施例中膠囊殼是一個甘油膠囊殼。在另一些實施例中膠囊殼是一個牛明膠殼。其他適合做膠囊殼的原料包括polyethylene,polypropylene,poly(methylmethacrylate),polyvinylchloride,polystyrene,polyurethanes,polytetrafluoroethylene,nylons,polyformaldehydes,polyesters,elluloseacetate,和nitrocellulose。膠囊殼本身可以含有小量的顏料，不透明劑，增塑劑，和防腐劑。制備其他固體劑量形式的傳統(tǒng)方法如制備栓劑等也眾所周知。明膠膠囊殼亦可以用樹薯粉，草，蔬菜源及魚類源明膠制備。

在其他的實施例中，膠囊殼包含限速膜材料，包括涂料，里面充填本發(fā)明組合物活性成分。膠囊殼可以用多孔的或ph-敏感化的聚合體，以熱成形工藝的方法制備。在某些實施例中膠囊殼是一個非對稱膜，即是一個表面有薄皮的膜，但大部分膜的厚度是由高度可滲透的材料構(gòu)成。在某些實施例中所述組合物的活性成分是填充在腸溶涂料制備的軟膠囊中。腸溶膠囊可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員皆熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。

在某些實施例中，本發(fā)明組合物的活性成分是填充于緩慢釋放或/和長期釋放的膠囊中，以保證適時的和穩(wěn)定的活性成分的釋放。在本領(lǐng)域的技術(shù)人員中，各種不同的緩釋或/和長期釋放劑型的制備技術(shù)是眾所周知的。

作為腸溶膠囊一個有用的例證，一種“膨脹塞裝置”可以被應(yīng)用。所述組合物的活性成分可以充填于不可溶一半的膠囊中，然后膠囊的另一半用水凝膠塞封住。此水凝膠塞在水溶液環(huán)境內(nèi)膨脹，然后在膨脹到一個事先設(shè)計的時間后，從膠囊中脫出。結(jié)果是含有活性成分的一半的膠囊被打開，活性成分既可擴(kuò)散到水溶液的環(huán)境中。優(yōu)選的水凝膠塞膠囊是那種在離開胃前基本沒有活性物質(zhì)釋放，進(jìn)入腸道后15分鐘或更長些才釋放。優(yōu)選30分鐘或更長，這樣可以確保最小限度的組合物活性物質(zhì)在胃里釋放。

常規(guī)的片劑制備方法是本領(lǐng)域眾所周知的。此方法包括噴霧干燥法，直接壓縮和壓縮顆粒，或濕法或其他特殊的方法。

液體劑型包括制備成溶液，懸浮液和乳液。液體藥物劑型的例證包括丙烯乙二醇溶液和制備成含有甜味劑的口服液，懸浮液和乳液。

所述組合物可以包含一種增塑劑，特別是在膠囊殼中。合適的增塑劑包括如聚乙烯二醇(peg)類如peg300，peg400，peg600，peg1450，peg3350，和peg800，硬脂酸，聚乙烯二醇，油酸，三乙基纖維素，和三醋精。

所述組合物劑型可以涂層。所述涂層可以用腸溶涂料，即所用涂料主要在腸內(nèi)溶解，但在胃液中卻基本不可溶。腸溶涂料的例證包括polyvinylacetatephthalate(pvap)。另外，下列所述腸溶聚合體都可以應(yīng)用：colorcon.rtm.,hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate(hpmcas),celluloseacetatephthalate(cap),methacrylicacidcopolymer,hydroxypropylmethylcellulosesuccinate,celluloseacetatesuccinate,celluloseacetatehexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalate,hydroxypropylmethylcellulosephthalate(hpmcp),cellulosepropionatephthalate,celluloseacetatemaleate,celluloseacetatetrimellitate,celluloseacetatebutyrate,celluloseacetatepropionate,methacrylicacid/methacrylatepolymer,methacrylicacid-methylmethacrylatecopolymer,ethylmethacrylate-methylmethacrylate-chlorotrimethylammoniumethylmethacrylatecopolymer，和相似的，和如上所述一種或多種腸溶聚合體的結(jié)合。其他例證包括自然樹脂，如shellac,sandarac,copalcollophorium,和如上一種或多種所述聚合體的結(jié)合。進(jìn)一步其他腸溶聚合體的例證包括羥基合成樹脂。

所述組合物可以包括一種穩(wěn)定劑?！胺€(wěn)定劑”包括在一定時間能保持所期望的劑型屬性的化合物，此屬性包括但不限于可以在實驗室檢驗的對機(jī)械的，化學(xué)的，和溫度的損害的抗性。此屬性包括對濃度，所標(biāo)記的效力，保持指定的純度，及在穩(wěn)定劑存在的情況下在胃腸道的分散性且無明顯降解的均化的穩(wěn)定化作用。在某些實施例中所述穩(wěn)定劑是抗氧化劑，如維生素e。其他合適的抗氧化劑包括苯甲醇，丁酸鹽，苯醌，及抗壞血酸(維生素c)。

所述組合物可以包括一種防腐劑。防腐劑是抑制微生物生長的化合物，并通常加入到藥物劑型中防止微生物生長。典型的防腐劑的量可根據(jù)usp和eu方法試驗并確定。防腐劑包括但不限于山梨酸甲，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其鹽，其他的對羥苯甲酸脂如對羥基苯甲酸丁酯，酒精類如乙醇和苯醇，苯酚類化合物如酚，或四級化合物如氯化苯甲烴銨。

著色劑提供組合物或劑型顏色。這類賦形劑可以包括食品級顏料和食品級顏料吸收到一種合適的吸附劑如粘土或氧化鋁上。著色劑的用量可以調(diào)節(jié)，如從約0.1％到約5％重量的組合物或從約0.1％到約1％。

本發(fā)明提供包括應(yīng)用所述組合物作為功能性保健食品和/及防治疾病的方法。

本發(fā)明提供所發(fā)明組合物給需要的患者，進(jìn)行防治包括但不限于下列疾病：心血管系統(tǒng)相關(guān)的疾病，自身免疫疾病，炎癥相關(guān)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，和癌癥等。非人類患者包括家畜，如牛，羊，及馬和家庭寵物，如貓和狗。

此處所描述的用所述組合物劑型治療的方法包括對所需患者用所發(fā)明組合物劑型預(yù)防疾病如防止心切開術(shù)后并發(fā)癥，及治療此類后遺癥。此發(fā)明包括在第一次心肌梗死后提供給患者至少60天，180天，360天，或無限天的至少每天一次所描述的組合物劑型，以達(dá)到防止或降低二次心肌梗死的方法。

在一個實施例中，本發(fā)明提供一種對所需患者治療遺傳性高甘油三酯癥和/或遺傳性混合血脂異常的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

在一個實施例中，本發(fā)明提供一種對所需患者治療或防止原發(fā)性高膽固醇血癥和/或混合血脂異常的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對有疾病歷史的患者治療或防止非致命的心肌梗死復(fù)發(fā)危險的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對所需患者治療或防止，及減低疾病進(jìn)展速度或促進(jìn)恢復(fù)動脈粥樣硬化病的方法，此方法包括給與所需患者所公開的組合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對所需患者抑制脂蛋白氧化的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對所需患者清除自由基的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對需要的患者治療或防止超高血清甘油三酯(即類型iv和v高血脂)的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

在另一個實施例中，本發(fā)明提供一種對需要的患者治療或防止風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，此方法包括給與所需患者本文所公開的組合物。

需要理解的是一個患者所需的劑量水平是不同的。特殊劑量根據(jù)不同的情況而不同，包括所用化合物的活性，患者的年齡，體重，健康狀況，性別，用藥時間，用藥途徑，排除速度，合用藥物，及所治療疾病的嚴(yán)重程度等。

在一個實施例中，本文所描述的一個組合物可以每天一次或兩次或三次給藥。在另一個實施例中，可以每天給與患者1，2，3，4，5，6，7，8個膠囊，每一個膠囊都含有本發(fā)明的特殊組合的組合物劑型的活性組分。在另一個實施例中，可以每天早晨給與患者1或2或多個膠囊，如約早5點到約早11點，然后可以每天晚上再給與患者1或2或多個膠囊，如約晚5點到約晚11點，每一個膠囊都含有本發(fā)明所提供給的組合物劑型的活性組分。

在另一個實施例中，可以每天給與患者1，2，3，4，5，6，7，8個膠囊，每一個膠囊都分別含有本發(fā)明的特殊組合的組合物劑型中的單一活性組分。在另一個實施例中，所述單一活性成分膠囊可以同時或不同時服用。在另一個實施例中，可以每天早晨給與患者1或2或多個所述單一膠囊，如約早5點到約早11點，然后可以每天晚上再給與患者1或2或多個膠囊，如約晚5點到約晚11點，這些膠囊組合起來形成患者所需的所有活性成分。

在另一個實施例中，據(jù)此方法可用的組合物是口服給藥劑型。名詞“口服給藥”或“口服劑型”在此包括對任何形式的藥物成分或組合物的一種給藥形式，具體為將藥物成分或組合物放入患者的口腔中后或者吞咽或者不吞咽。所以“口服給藥”包括口腔的和舌下的及食道的給藥形式。在一個實施例中，此組合物是在一個膠囊中，例如凝膠軟膠囊。

可以將本發(fā)明的組合物按一種或多種單位劑量單位配方。此處的名詞“單位劑量”或“單位劑型”指的是醫(yī)藥組合物的一部分，此組合物含有一定量的適用于一次給藥的有療效的所發(fā)明的劑型。此單位劑量可以以每日一次或多次(即1到約10，1到約8，1到約6，1到約4，1到約2)，或任何可引起醫(yī)藥反應(yīng)及有療效的次數(shù)給藥。

具體實施方式

下列實施例提供例證但不限制本發(fā)明。

實施例1組合物制劑

表1列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的膠囊?；局苽浞椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表1：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-1

實施例2組合物制劑

表2列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的軟膠囊?；局苽浞椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表2：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-2

實施例3組合物制劑

表3列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的腸溶膠囊，基本制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表3：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-3

實施例4組合物制劑

表4列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的腸溶膠囊?；局苽浞椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表4：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-4

實施例5組合物制劑

表5列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的腸溶膠囊?；局苽浞椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表5：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-5

實施例6組合物制劑

表6列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的腸溶膠囊?；局苽浞椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表6：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-6

實施例7組合物制劑

表7列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的腸溶膠囊?；局苽浞椒ㄊ潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表7：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-7

實施例8組合物制劑

表8列出的劑型是一個包含omega-3脂肪酸，他汀和維生素的腸溶膠囊。基本制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所共知并已經(jīng)描述。

表8：omega-3脂肪酸，他汀和維生素組合劑型-8

實施例9：介入治療

甲女士是一個57歲的女子，甘油三酯超標(biāo)。服用實例1的劑型24天后，甘油三酯由偏高的2.32降到1.46mmol/l的正常水平(0.40-1.70mmol/l)。

實施例10：對照治療

根據(jù)臨床實驗設(shè)計，入選150名血脂異?；颊卟捎秒S機(jī)雙盲的方法分成三組，每組50人，入選者均為依據(jù)atpⅲ需要服用他汀類藥物者。一組服用omega-3脂肪酸1000mg/d；二組服用他汀6mg/d；三組服用本發(fā)明實施例1的組合物。服用3個月后的結(jié)果：一組甘油三酯有所降低，但膽固醇略有升高；二組膽固醇有所降低，但甘油三酯沒有降低；三組的甘油三酯和膽固醇均有明顯降低。

綜上所述，盡管為了清楚和易于理解的目的已通過實施例的方式對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，但是，對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，該發(fā)明可以進(jìn)行某些改變和修飾。因此，上述描述和實施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明范圍的限制。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書定義。