本申請是2014年4月4日提交的、題為“芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物用于制備治療腦出血藥物的應(yīng)用”的中國申請201410136059.3的分案申請。

本發(fā)明涉及一種芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物的新用途，尤其涉及一種芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物用于制備治療腦出血藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腦出血為臨床常見病，致殘率及致死率都很高，目前常規(guī)治療手段為手術(shù)療法及藥物支持療法。其中手術(shù)療法是一種本技術(shù)領(lǐng)域普遍認可的有效治療手段，然而由于其風(fēng)險較大、費用較高、對病人體質(zhì)要求較高等因素的限制，影響了使用范圍。而目前藥物支持療法的主要機理包括脫水降顱壓、降糖、降脂等，均屬于間接作用，其療效不確切。綜上所述，目前尚無被證實的確實有效的藥物治療手段。

芬戈莫德是一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要應(yīng)用于多發(fā)性硬化的治療，2010年已經(jīng)通過fda的批準(zhǔn)。它最初是由冬蟲夏草(子囊菌亞門赤僵菌)培養(yǎng)液中提取的抗生素成分myriocin(isp-i)經(jīng)化學(xué)修飾后合成的免疫抑制劑，是鞘氨醇的結(jié)構(gòu)類似物，在體內(nèi)磷酸化后與位于淋巴細胞上的s1p受體結(jié)合，從而抑制淋巴細胞由二級淋巴器官向中樞神經(jīng)遷移，進而達到免疫抑制調(diào)節(jié)效果。其作用機制表現(xiàn)在通過作用于s1p受體能夠阻斷淋巴細胞亞群進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；提高血腦屏障致密性；同時通過作用于星形膠質(zhì)細胞等提供神經(jīng)修復(fù)功能。

現(xiàn)有技術(shù)中，芬戈莫德僅用于治療多發(fā)性硬化，未見利用該藥物治療腦出血的應(yīng)用。此外，由于多發(fā)性硬化是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而腦出血是指原發(fā)性非外傷性腦實質(zhì)內(nèi)出血，二者之間具有完全不同的致病機理和病理特征，現(xiàn)有技術(shù)對二者的治療靶點、治療原理也不相同。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物用于制備治療腦出血藥物的應(yīng)用。在確認芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物能有效緩解腦出血患者腦組織淋巴細胞浸潤作用的基礎(chǔ)上，利用該性質(zhì)將其應(yīng)用于腦出血藥物的制備。

為實現(xiàn)以上技術(shù)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物用于制備治療腦出血藥物的應(yīng)用。

以上技術(shù)方案中，所述腦出血具體優(yōu)選為因腦出血所導(dǎo)致的淋巴細胞浸潤對中樞造成的病理損害。

結(jié)構(gòu)類似物優(yōu)選為鹽酸芬戈莫德。

所述藥物的劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑或顆粒劑。

所述藥物的每日有效劑量優(yōu)選為0.25～1.5mg，進而優(yōu)選為0.5mg。

本發(fā)明通過實驗證明，腦出血后的炎癥反應(yīng)引發(fā)了血腫周圍的水腫，加大了占位效應(yīng)，通過繼發(fā)缺血和炎癥產(chǎn)物反應(yīng)放大了細胞凋亡過程，因此腦出血后的炎癥反應(yīng)可以作為治療的一個新靶點。

同時證明了芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物能夠通過對因腦出血所引起的淋巴細胞浸潤實現(xiàn)緩解來起到治療炎癥的作用，進而對腦出血起到治療效果。

本發(fā)明通過實驗手段明確了芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物對因腦出血所引起的淋巴細胞浸潤具有緩解作用的性質(zhì)，同時明確了上述緩解作用能作為腦出血治療的一個新靶點，進而基于芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物的上述新性質(zhì)確定了其用于制備治療腦出血藥物的新用途。本發(fā)明擴大了芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物的臨床適應(yīng)癥，揭示了免疫細胞參與腦出血病理損害的事實，本發(fā)明制備的藥物對腦出血損傷療效顯著，具有突出的推廣前景。

更具體地，本申請涉及：

1、芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類似物用于制備治療腦出血藥物的應(yīng)用。

2、根據(jù)項1所述的應(yīng)用，其特征在于所述腦出血是因腦出血所導(dǎo)致的淋巴細胞浸潤對中樞造成的病理損害。

3、根據(jù)項1或2任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述結(jié)構(gòu)類似物是鹽酸芬戈莫德。

4、根據(jù)項3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物劑型為膠囊劑、片劑或顆粒劑。

5、根據(jù)項1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的每日有效劑量為0.25～1.5mg。

6、根據(jù)項1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的每日有效劑量為0.5mg。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實施例1的臨床試驗流程圖；

圖2是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中各受試患者服用芬戈莫德前后，其外周血cd4⁺t細胞含量變化圖；

圖3是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中各受試患者服用芬戈莫德前后，其外周血cd8⁺t細胞含量變化圖；

圖4是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中各受試患者服用芬戈莫德前后，其外周血cd19⁺b細胞含量變化圖；

圖5是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中受試患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血腫體積變化圖；

圖6是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中受試患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血腫周圍水腫體積變化圖；

圖7是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中受試患者服用芬戈莫德后，其病灶位置血腫周圍水腫體積與血腫體積的比例變化圖；

圖8是本發(fā)明實施例1的臨床試驗中服用芬戈莫德組典型病例與對照組典型病例病灶位置影像圖。

具體實施方式

實施例1

1、藥物的制備

取芬戈莫德50g、淀粉2450g，從中取950g淀粉與水混合調(diào)稀漿，再在攪拌狀態(tài)下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部攪拌均勻后制顆粒，再依次過篩、干燥、裝膠囊。

2、實驗對象選定

2013年3月至2013年12月間11例發(fā)病時間不超過72小時、血腫體積在5ml到30ml之間、格拉斯哥昏迷指數(shù)不低于6分的自發(fā)性天幕下腦實質(zhì)出血的患者，且無心律失常、黃斑水腫、患有腫瘤及免疫抑制劑應(yīng)用的患者作為實驗對象，同時匹配臨床及影像特點對照12人。

3、實驗方法

將患者分成芬戈莫德治療組和對照組，對照組進行標(biāo)準(zhǔn)腦出血治療；芬戈莫德治療組，標(biāo)準(zhǔn)腦出血治療+芬戈莫德(有效成分0.5mg/天，連續(xù)服用3天)。治療開始于基線ct掃描后1小時內(nèi)且不超過72小時。首次服藥時和首次服藥后1、3、7天利用流式細胞儀對外周循環(huán)淋巴細胞亞群檢測。臨床主要進行神經(jīng)功能殘障格拉斯哥昏迷指數(shù)、美國國立衛(wèi)生院卒中評分及生活自理能力的改良巴氏指數(shù)和殘疾程度的改良rankin評分，同時在7天及14天時復(fù)查患者的頭部mr對病灶及血管滲出進行評價。實驗流程如附圖1所示。

4、實驗結(jié)果

4.1服用芬戈莫德對腦出血患者外周血淋巴細胞亞群的影響

如附圖2～4所示芬戈莫德組患者在首次服藥后72小時cd4/cd8/cd19分別下降了75％/63％/83％，證明免疫細胞由二級免疫器官遷出進入外周循環(huán)的功能已經(jīng)受到抑制。

4.2服用芬戈莫德對腦出血患者病灶部位水腫的療效

如附圖6～8所示，7天以及14天的核磁掃描芬戈莫德組血腫周圍水腫體積明顯減少(rphe，2.5vs6.4，p<0.0001；2.6vs7.7，p＝0.003)。7天時的水腫體積也提示明顯降低(ev，47vs108，p＝0.04)。

4.3服用芬戈莫德對腦出血患者基本臨床指標(biāo)及影像學(xué)特點的影響

如表1所示，臨床神經(jīng)功能明顯改善，7天時對比對照組的格拉斯哥昏迷指數(shù)15比例(100％vs50％p＝0.01)及美國國立衛(wèi)生院卒中評分降低(7.5vs0.5，p<0.001)。90天時的改良巴氏指數(shù)95-100比例，芬戈莫德組明顯優(yōu)越于對照組(63％vs0％，p＝0.001)，完全康復(fù)(改良rankin評分0-1)的比例明顯高于對照組(63％vs0％，p＝0.001)。

表1患者基本臨床及影像學(xué)特點

如附圖8所示，與對照組相比，服用芬戈莫德組病人的損傷部位沒有出現(xiàn)明顯擴大，表明芬戈莫德對腦出血損傷具有較明顯的治療作用。

以上實驗結(jié)果充分證明，芬戈莫德對腦出血、尤其是因腦出血導(dǎo)致的水腫具有顯著的治療效果；同時證明，在急性期抑制免疫細胞入腦可降低神經(jīng)功能缺失和惡化，很可能是通過抑制了顱內(nèi)免疫細胞對炎癥環(huán)境的調(diào)控和維持的功能，從而抑制了炎癥，降低了炎癥的急性期的繼發(fā)病理損害而實現(xiàn)的。

實施例2

取芬戈莫德50g、淀粉2450g，從中取950g淀粉與水混合調(diào)稀漿，再在攪拌狀態(tài)下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部攪拌均勻后制顆粒，再依次過篩、干燥，形成顆粒劑。

實施例3

取芬戈莫德50g、淀粉2300g、硬脂酸鎂150g，從中取950g淀粉與水混合調(diào)稀漿，再在攪拌狀態(tài)下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德以及全部硬脂酸鎂，全部攪拌均勻后干燥并壓制成片，包薄膜衣，形成片劑。

實施例4

取芬戈莫德50g，淀粉2300g和纖維素適量過篩，并充分混勻，將適量聚乙烯吡咯烷酮溶液與上述的粉混合，過篩，制得濕顆粒與60℃干燥，將羥甲基淀粉鈉鹽，6％硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。

以上對本發(fā)明的實施例進行了詳細說明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明。凡在本發(fā)明的申請范圍內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。